恩替卡韦分散片说明书.doc
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恩替卡韦分散片说明书
恩替卡韦分散片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
警告
核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。
当慢性乙肝患者停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有乙肝严重急性加剧的报道。
对那些停止抗乙肝治疗的患者的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监测，并且至少随访数月。
如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。
（见【警告】1.停止治疗后的肝炎加剧）
有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于治疗慢性乙肝病毒（HBV）合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染且未经抗HIV治疗的患者，有可能出现对于HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药。
在HBV合并HIV感染并且没有接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者中，不推荐使用恩替卡韦。
（见【警告】3.合并感染HIV）
【药品名称】
通用名称：
恩替卡韦分散片
英文名称：
EntecavirDispersibleTablets
汉语拼音：
EntikaweiFensanPian
【成份】
本品主要成份为：
恩替卡韦
化学名称：
2-氨基-9-[（1S,3R,4S）-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物
化学结构式：
分子式：
C12H15N5O3·H2O
分子量：
295.3
【性状】
本品为白色或类白色片。
【适应症】
本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
【规格】
0.5毫克，1毫克。
【用法用量】
患者应在有经验的医生指导下服用本品。
推荐剂量：
成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。
拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg（0.5mg两片）。
本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。
肾功能不全
在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学，特殊人群）。
肌酐清除率<50mL/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。
见表1。
表1：
肾功能不全患者恩替卡韦推荐用药间隔调整
肌酐清除率（mL/min）
通常剂量（0.5mg）
拉米夫定治疗失效（1mg）
³50
每日一次，每次0.5mg
每日一次，每次1mg
30到<50
每48小时一次，每次0.5mg
每48小时一次，每次1mg
10到<30
每72小时一次，每次0.5mg
每72小时一次，每次1mg
<10或血液透析*或CAPD
每5-7日一次，每次0.5mg
每5-7日一次，每次1mg
*接受血液透析的患者，请在血液透析后用药。
肝功能不全
肝功能不全患者无需调整用药剂量。
治疗期
关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。
【不良反应】
对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：
AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。
在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。
在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。
在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：
头痛、疲劳、眩晕、恶心。
拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：
头痛、疲劳、眩晕。
在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。
国外临床不良事件
表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。
其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。
表2：
四项为期两年的恩替卡韦临床研究中，中到重度（2至4级）的临床不良事件a
身体系统/
不良事件
核苷初治患者b
拉米夫定治疗失效患者c
恩替卡韦
拉米夫定
恩替卡韦
拉米夫定
0.5mg
100mg
1mg
100mg
n=679
n=668
n=183
n=190
任意2-4级
不良事件a
15%
18%
22%
23%
肠胃
腹泻
＜１％
０
１％
０
消化不良
＜１％
＜１％
１％
０
恶心
＜１％
＜１％
＜１％
２％
呕吐
＜１％
＜１％
＜１％
０
全身
疲劳
１％
1%
3%
3%
神经系统
头痛
2%
2%
4%
1%
头晕
＜１％
＜１％
0
1%
嗜睡
＜１％
＜１％
0
0
精神病学
失眠
＜１％
＜１％
0
＜１％
a包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。
bAI463022和AI463027研究。
c包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1,0.5和1.0mg）,或继续每日一次服用100mg拉米夫定,持续52周。
国外实验室检测指标异常
表3列出四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。
表3：
四项恩替卡韦临床试验中,2年治疗期间危急实验室检查异常a
检测
核苷初治患者b
拉米夫定治疗失效患者c
恩替卡韦
拉米夫定
恩替卡韦
拉米夫定
0.5mg
100mg
1.0mg
100mg
n=679
n=668
n=183
n=190
任意3-4级的实验室检查异常d
35%
36%
37%
45%
ALT>10xULN且>2x基线值
2%
4%
2%
11%
ALT>5.0xULN
11%
16%
12%
24%
AST>5.0xULN
5%
8%
5%
17%
白蛋白<2.5g/dl
<1%
<1%
0
2%
总胆红素>2.5XULN
2%
2%
3%
2%
淀粉酶³2.1xULN
2%
2%
3%
3%
脂酶³2.1xULN
7%
6%
7%
7%
肌酐>3.0xULN
0
0
0
0
确认肌酐增高≥0.5mg/dl
1%
1%
2%
1%
高血糖症,空腹血糖>250mg/dl
2%
1%
3%
1%
糖尿e
4%
3%
4%
6%
血尿f
9%
10%
9%
6%
血小板<50,000/mm3
<1%
<1%
<1%
<1%
a治疗期间,除白蛋白（<2.5g/dl），肌酐增高≥0.5mg/dl,ALT>10XULN和>2倍基线水平以外所有指标较基线值变差达3级或4级，
bAI463022和AI463027研究。
C包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1,0.5和1.0mg）,或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。
d包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规
e3级=3+大量、³500mg/dL；4级=4+，显著、严重
f3级=3+大量；4级=³4+，显著、严重、多量
在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。
故在用药期间，需定期检测肝功能。
停止治疗后的肝炎加剧（见【警告】）
肝炎急性加剧或ALT复燃的定义为：
ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。
所有停止治疗（无论何种原因）的患者中，出现了ALT复燃的患者例数均记录在表4中。
这些研究中，如果在第52周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者停药。
如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦，则停药后发生ALT复燃的概率可能更高。
表4：
在AI463022、AI463027和AI463026研究中，核苷类药物初治患者在停药后随访期发生的肝炎恶化
ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍参考值a的患者
恩替卡韦
拉米夫定
核苷类药物初治
HBeAg阳性
4/174（2%）
13/147（9%）
HBeAg阴性
24/302（8%）
30/270（11%）
拉米夫定失效
6/52（12%）
0/16
a参考值是指基线或停药时最后一次检测值中的最小值。
停药后恶化的中位时间对于恩替卡韦治疗的患者为23周，而对于拉米夫定治疗的患者为10周。
AI463038双盲研究中观察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韦1mg（N=51）或安慰剂（N=17）治疗24周，两组的安全性相似，并且与未合并感染HIV患者中观察到的安全性相似（见【警告】3：
合并感染HIV）
在中国进行的临床试验中，最常见的不良事件有：
ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。
这些不良事件多为轻到中度。
在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。
【禁忌】对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。
【警告】
1．停止治疗后的肝炎加剧
当慢性乙肝患者停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，有报道出现乙肝严重急性加剧。
对那些停止抗乙肝治疗的患者的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察并且至少随访数月。
如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。
2.核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。
3．合并感染HIV
尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦。
有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙肝合并HIV感染且未经抗HIV治疗的患者，有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药。
（见【药理毒理】微生物学抗病毒活性，抗HIV病毒活性）。
因此，不建议HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者使用恩替卡韦。
开始恩替卡韦治疗前，应该检测所有患者的HIV抗体。
尚未进行恩替卡韦治疗HIV感染的研究，因此不推荐该用途。
【注意事项】
肾功能不全的患者
肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见【用法用量】）。
肝移植受体患者
恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。
如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制，如:
环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能。
（见【药代动力学】）
患者须知
患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。
应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。
患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗体的检测。
应告知患
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