质量源于设计QbD在药物制剂工艺改进中的应用 影响罗红霉素分散片分散均匀性的关键因素研究.docx
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质量源于设计QbD在药物制剂工艺改进中的应用影响罗红霉素分散片分散均匀性的关键因素研究
摘要
2010年版中国药典对片剂分散均匀性的检查方法与2005年版药典相比，发生了较大的变化，新的方法不仅增加了测定用片数，而且规定了测定用容器。
由于检验方法的改变，我公司生产的罗红霉素分散片出现分散均匀性不合格的现象。
采用新的测定方法，分散片崩解后，一些较大的颗粒无法在规定的时间内完全分散或溶解。
由于罗红霉素分散片在市场和临床应用中占有重要的地位，其分散均匀性的问题亟需立即解决。
本论文的目的在于从产品的生产工艺出发，找出生产环节中影响分散均匀性的因素，包括操作人员水平、工艺参数与设备维护、物料性质、操作方法，关键工艺步骤和参数控制、生产环境控制等。
由于该产品已批准上市，为了保证市场上产品供应的连续性，产品质量问题的解决不能改变其处方，同时产品的优化工作必需局限于已批准的生产工艺范围内。
面对挑战，本论文的研究根据质量源于设计（QualitybyDesign，QbD）的理念首先对上述各个因素用鱼骨图进行风险评估，对那些鉴定的潜在风险开展了科学、系统的实验研究，以确定影响产品分散均匀性的关键因素。
实验表明：
制粒与整粒筛网的孔径，压片主压力对产品分散均匀度都着有显著的影响。
压片主压力大，分散片硬度就高，导致了崩解时间延长，而制粒与整粒的筛网孔径大会产生较多的大颗粒，这些因素都使得产品的分散性变差。
进一步应用统计实验的方法（DesignofExperiment，DOE），对湿制粒单元操作中制粒与整粒筛网2个因素进行了优化并建立了设计空间。
通过这一系列的试验，我们充分理解了罗红霉素分散片可以通过控制制粒与整粒的筛网孔径和压片主压力来改变其分散性。
此外，对改进后的罗红霉素分散片进行稳定性研究，长期（1年）和加速（6个月）稳定性试验数据显示本产品各项质量指标也符合质量标准要求。
因此，改进的罗红霉素分散片分散性好，储存条件下长期稳定，产品质量符合中国药典2010版二部收载的质量标准的要求。
应用QbD理念来解决制药工艺相关的问题需要深入地理解生产工艺，制备方法，采用风险评估的手段。
同时，要能够找出关键控制步骤和对影响关键质量属性的因素加以控制，使产品符合质量标准。
在工艺改进中使用QbD是改变我们以往研究方式的有效工具。
如果使用得当，对产品工艺的改进起到事半功倍的作用。
关键词：
罗红霉素分散片；质量源于设计；分散均匀性；质量标准；鱼骨图；设计空间
ApplyingQbDDesignto
DispersibilityImprovdementofRoxithromycinDispersibleTabletsthroughProcessOptimization
TestingmethodoftabletdispersabilityinnewversionofChinaPharmacopea（2010）hasmodifiedfromthepreviousversion.Inthenewmethod,moretabletsareusedandthetestingdevicehasbeenspecified.Duetothechangeinthetestingmethod,Roxithromycindispersibletabletsmanufacturedbyourcompanyhavefailedtomeetthetabletdispersibility.Largerparticleswereobservedaftertabletsweredisintegrated,whichcouldnotbedispersedordissolvedwithinspecifiedperiodoftime.Becauseofclinicalandcommercialimportanceoftheproduct,thedispersibilityissuemustberesolvedimmediately.Thepurposeofthisthesisistoinvestigatemanufacturingandprocessingfactorsthatimpacttabletdispersibilityandtoproposeasolutiontosolvetheissue.Thefactorsinvestigatedincludeoperator’scompetency,processingparameters,equipmentmaintenance,materials,unitoperation,criticalprocessstepsandparameters,andenvironmentalconditions.Consideringcontinuouscommercialsupplyandregulatoryrequirements,qualityimprovementislimitedtooptimizationofprocessparameterswithinapprovedrange.Especially,formulaitoncompositionmustremainunchanged.
First,thethesisappliedQbDprinciplestoconductmanufacturingriskanalysisusingfishbonediagram.Then,basedonthepotentialrisksidentified,scientificstudiesaresystemicallyperformedtoexplorefactorsthatsignificantlyimpacttabletdispersibility.Itwasfoundthatwetanddrymillingscreeningranulationstepaswellasmaincompressionforceduringtablettingarecriticalfortabletdispersibility.Highermaincompressionforcecauseshighertablethardness,resultinginlongerdisintegratingtime.Ontheotherhand,largeropeningsofmillingscreenleadtolargergranules,resultinginpoordispersibility.Futher,usingdesignofexperiment（DOE）approach,wetanddrymillingscreensselectedwereoptimizedforacceptablegranulesizeandsizedistribution.Asaresult,adesignspaceforwetanddrymillingscreensizehasbeenestablished.Thesestudieshelpusbetterunderstandingofcriticalfactorsthatimpactontabletdispersibility.Theresultsindicatethatgoodtabletdispersibilitycanbeachievedbycontrollingmillingscreensandmaincompressionforce.Finally,Roxithromycindispersibletabletsweremanufacturedusingoptimizedprocessconditionsandevaluatedforproductstability.Thestabilityresultsindicatethatnonoticeablechangeinproductqualityattributeswasobservedduringtheperiodofthestudytheandtheprodutisstableunder40C/75%RHforatleast6monthsandunder25C/60%RHforatleastoneyear.TheproductisacceptableperspecificationunderChinaPharmacopeaversion2010.
ApplicationofQbDprinciplestoprocessoptimizationrequiresanunderstandingoftheprocess,unitoperations,aswellastoolsforconductingriskassessment.Todothis,onemustalsobeabletoidentifythecriticalcontrolstepsandcriticalprocessparametersthataidinensuringthefinishedproductwillmeetitscriticalqualityattributes.ApplyingQbDtopharmaceuticaldevelopmentisausefultooltoimproveproductqualityefficientlyandeffectivelyduringreaearchandinvestigation.
Keywords:
RoxithromycinDispersibleTablets,QualitybyDesign,Dispersibility,specification,Fishbonediagram,Designspace
目 录
第1章引言
广义的大环内酯类抗生素系指微生物产生的具有内酯键的大环状生物活性物质，其中包括一般大环内酯（狭义的大环内酯）、多烯大环内酯、安莎大环内酯与酯肽等。
大环内酯分为一内酯和多内酯。
常见的一内酯有：
十二元环大环内酯类抗生素（如酒霉素等）、十四元环大环内酯类抗生素（如红霉素等）和十六元环大环内酯类抗生素（如柱晶白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素等），至今最大者已达六十元环，如具有抗肿瘤作用的醌酯霉素A1，A2，B1。
多内酯中二内酯有：
抗细菌与真菌的抗霉素、稻瘟霉素、洋橄榄霉素、硼霉素等。
目前常用的大环内酯类有红霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。
大环内酯类新品种（新大环内酯类）有罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。
大环内酯类抗生素在国际市场上所占份额稳步上升，在美国和欧洲市场上三种二代红霉素制剂（阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素）已成为医院仅次于头孢菌素类抗生素的临床常用抗感染药物[1]。
罗红霉素的化学名称为9—［O—［（2－甲氧基乙氧基）－甲基］肟］红霉素。
其化学结构式见图1-1：
图1-1罗红霉素化学结构式
其分子式：
C41H76N2O15；分子量：
837.03。
罗红霉素为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦；略有引湿性。
其在乙醇或丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在乙腈中略溶，在水中几乎不溶。
罗红霉素是红霉素C9位结构改造的衍生物，是新一代14元大环内酯类抗生素，由法国罗素优克福（Roussel-Uclaf）公司于八十年代初开发成功，1987年上市。
2009年罗红霉素在整个大环内酯类抗生素市场的7～8%。
2005年～2009年，罗红霉素国内产量年均增长率达到11.4%。
现已进入国家医保目录[1]。
罗红霉素与红霉素抗菌谱相近且有所拓展，对链球菌、金葡菌、李斯特菌、棒状杆菌、卡他球菌等高度敏感或较敏感，对口腔拟杆菌、消化球菌、产黑拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等厌氧菌也有较好的抗菌作用。
动物模型及细胞感染试验结果显示，罗红霉素抗军团菌的作用比红霉素强的多[2]。
罗红霉素主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。
其体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强1～4倍。
本品400mg口服后，吸收较好，峰浓度较高，达峰时间1.19土0.49小时，峰浓度8.06士2.06mg/L，其分布较广，肺、扁桃体等组织内浓度较高，消除较慢，消除半衰期为12.29士2.36小时[2]。
本品主要以原形药物从粪便中排出。
罗红霉素的血药峰浓度是大环内酯类中最高的品种。
单剂顿服150mg或300mg后约2h血药峰浓度分别为6.6～7.9mg/L和9.1～10.8mg/L。
进食对生物利用度影响小。
每日2次，每次150mg，或每日1次300mg，服药连续11日，药物在体内无积蓄。
体内分布好，在扁桃体、副鼻窦、中耳、肺、前列腺及生殖泌尿系组织中的药浓度均可达有效水平。
1次顿服150mg的本品或1g的红霉素，其血药峰浓度分别为5.6mg/L和4.2mg/L[2]。
罗红霉素在细胞内的浓度较高，约为细胞外的数倍至10余倍。
蛋白结合率约96%。
消除半减期长（8.4～15.5h）。
本品以原形和代谢产物经粪与尿排泄。
婴幼儿、儿童及老人一般不需调整剂量。
肾功能不全者也无需调整剂量；但严重肝硬化时，每次服用量不超过150mg。
常见的罗红霉素产品种类有普通片剂，分散片和口服混悬液，其中罗红霉素分散片是最常用的制剂形式。
分散片与普通片剂或胶囊剂不同，一般具备以下特点：
速崩、速效。
分散片在19～21℃水中一般在3min内完全崩解与分散，这可以大大提高一些水难溶性药物的吸收程度和速度，使药物的达峰峰度增加，达峰时间缩短，从而带来临床疗效上的优势，受到医生和患者的欢迎。
《中华人民共和国药典》于2010年由2005年版换版为2010年版后，罗红霉素分散片的有关物质标准发生了变化。
有关物质的标准2005年版药典仅要求非特定单一杂质限度，而2010年版药典则要求非特定单一杂质限度加总杂限度要求。
此外，虽然分散均匀性的接受标准没有变，但其测定方法有了变化。
2005年版分散性的测定方法为：
取供试品2片，置20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。
而新版的方法为：
取供试品6片，置250ml烧杯中，加15℃～25℃的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。
因此，分散均匀性检查方法的变化主要体现在两个方面，一是试验量由2片变为6片，导致分散体系的浓度变大，二是振摇容器明确为烧杯，锥形瓶等其他容器不再符合规定。
罗红霉素分散片是我公司的重要支柱产品，药典质量标准的升级改变可能对我们产品的生产，检测与放行产生一定程度的影响。
本论文针对2010年版药典的新要求，对我公司罗红霉素分散片质量进行了评估，同时对发现的该产品分散均匀性问题进行了详细的调查，分析，与研究。
论文采用质量源于设计（QbD）的理念，系统地探讨了生产工艺各个环节对产品分散均匀性的影响因素，进而通过科学合理地控制这些关键影响因素，使产品始终如一的符合其应有的质量属性。
第2章新版药典对罗红霉素分散片检测方法改变对上市产品的影响
罗红霉素分散片产品规格及片型列于表2-1：
表2-1罗红霉素分散片规格及片型
规格
片型
片径
片重
批准文号
150mg
浅凹圆片
Φ10mm
0.30g/片
国药准字H20054313
罗红霉素分散片的生产批处方列于表2-2：
表2-2罗红霉素分散片批处方（1000片）
物料名称
处方量，g
罗红霉素
1500
微晶纤维素
945
羟丙基纤维素
375
微粉硅胶（内加）
60
纯化水*
-
微粉硅胶（外加）
60
硬脂酸镁（外加）
60
*生产过程中除去。
《中华人民共和国药典》由2005版升级到2010版后，罗红霉素分散片质量标准发生了变化。
药典换版后罗红霉素分散片质量标准对比列表见表2-3：
表2-3中国药典换版前后罗红霉素分散片质量标准对比
项目
中国药典2010年版二部标准
中国药典2005年版二部标准
性状
本品为白色或类白色片
鉴别
（1）应呈正反应。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
有关物质（%）
除与罗红霉素峰相对保留时间为0.30之前的峰外，单个杂质≤1.5，各杂质和≤4.5
单个杂质≤2.5
溶出度（%）
≥标示量的80
≥标示量的80
重量差异（%）
≥0.3g
±5
±5
分散均匀性
振摇3分钟应全部崩解并
通过2号筛
振摇3分钟应全部崩解并
通过2号筛
脆碎度
减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
含量
（%）
含罗红霉素（C41H76N2O15）应为标示量的90.0～110.0
含罗红霉素（C41H76N2O15）应为标示量的90.0～110.0
微生物限度
（cfu/g）
细菌数≤1000
霉菌和酵母菌数≤100
大肠埃希菌不得检出
细菌数≤1000
霉菌和酵母菌数≤100
大肠埃希菌不得检出
规格
150mg
贮藏
密封，在干燥处保存。
有效期
24个月
从上面表格可见，《中华人民共和国药典》由2005年版换版为2010年版后，罗红霉素分散片的有关物质标准和分散均匀性的检测方法发生了变化。
为了评估新版药典的有关物质接受标准的改变和分散均匀性测定方法对产品质量检定的影响，我们对2010版药典执行前的产品测定结果进行回顾以及对留样产品按新版方法进行了检测，结果见表2-5、表2-6、表2-7。
从表2-5可见，所有10个批号的罗红霉素分散片的有关物质和分散均匀性均符合2005年版中国药典项下的规定。
表2-5罗红霉素分散片有关物质和产品分散性检测结果回顾[3]
批号
有关物质，%
振摇时间，min
分散性
执行标准
07025001
1.3
2.0
合格
CP2005
07025002
1.2
2.5
合格
CP2005
07045001
1.2
2.0
合格
CP2005
07045002
1.3
2.0
合格
CP2005
07055001
1.2
2.0
合格
CP2005
07065001
1.3
2.0
合格
CP2005
07095001
1.2
2.5
合格
CP2005
07095002
1.3
2.0
合格
CP2005
07095003
1.2
1.8
合格
CP2005
07115001
1.2
2.0
合格
CP2005
表2-6例举了罗红霉素分散片长期稳定性样品（30个月）按2010年版中国药典检测其有关物质和分散均匀性的检测结果。
可以看出，9批产品的有关物质均符合2010年版该项下的接受标准。
但是，所有批产品的分散均匀性都没有达到新版药典的要求，也就是振摇3分钟，片子崩解并通过2号筛。
当振摇时间增加到4分钟以上，分散的颗粒方能通过2号筛。
这意味着按2005年版中国药典检验合格的产品将不符合新版药典关于分散均匀性的规定。
表2-6罗红霉素分散片按2010版中国药典检测其有关物质和产品分散性
（长期稳定性样品）
批号
考察时间
有关物质，%
振摇时间，min
分散性
执行标准
07025001
30个月
2.0
2.0
合格
CP2005
30个月
单杂1.0
总杂3.0
3.0
有大颗粒
CP2010
30个月
4.0
合格
CP2010
07045001
24个月
2.0
2.2
合格
CP2005
24个月
单杂0.5
总杂3.0
3.0
有大颗粒
CP2010
24个月
4.5
合格
CP2010
07095001
18个月
1.5
2.5
合格
CP2005
18个月
单杂0.5
总杂3.0
3.0
有大颗粒
CP2010
18个月
4.75
合格
CP2010
07115001
18个月
1.5
2.25
合格
CP2005
18个月
单杂0.5
总杂2.8
3.0
有大颗粒
CP2010
18个月
4.5
合格
CP2010
08045001
12个月
1.3
2.25
合格
CP2005
12个月
单杂0.4
总杂2.5
3.0
有大颗粒
CP2010
12个月
5.0
合格
CP2010
08075001
12个月
1.5
2.5
合格
CP2005
12个月
单杂0.3
总杂2.5
3.0
有大颗粒
CP2010
12个月
5.0
合格
CP2010
08115001
8个月
1.2
2.0
合格
CP2005
8个月
单杂0.5
总杂2.5
3.0
有大颗粒
CP2010
8个月
4.5
合格
CP2010
09015001
6个月
1.3
2.0
合格
CP2005
6个月
单杂0.3
总杂2.5
3.0
有大颗粒
CP2010
6个月
4.75
合格
CP2010
09045001
3个月
1.2
2.5
合格
CP2005
3个月
单杂0.5
总杂2.5
3.0
有大颗粒
CP2010
3个月
4.75
合格
CP2010
我们进一步按新版中国药典考察了4个批号的产品加速储存条件下的样品其有关物质和分散均匀性。
结果总结在表2-7。
从表中可见，其结果与表2-6中长期储存条件的样品类似，该产品分散均匀性不符合新版药典的规定。
表2-7加速留样按照2010版药典标准进行产品分散性检查的结果
批号
考察时间
有关物质，%
振摇时间，min
分散性
执行标准
09015001
6个月
单杂0.8
总杂3.0
2.5
合格
CP2005
6个月
3.0
有大颗粒
CP2010
6个月
4.5
合格
CP2010
09045001
3个月
单杂0.5
总杂3.0
2.5
合格
CP2005
3个月
3.0
有大颗粒
CP2010
3个月
5.0
有大颗粒
09065001
2个月
单杂0.5
总杂2.5
2.8
合格
CP2005
2个月
3.0
有大颗粒
CP2010
2个月
5.0
有大颗粒
CP2010
09075001
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