钙调磷酸酶抑制剂.docx
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钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂
（一）器官移植排斥反应
1、移植排斥反应
人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。
受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplantrejection）。
移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。
移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA（humanleucocyteantigen）不同。
因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。
除同卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择HLA配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键
2、发病机制
排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。
临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。
（1）细胞介导的排斥反应
细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。
移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原，是诱发排斥反应的主要致敏原。
在移植物植入受体后，随着移植物的血液循环重建，供者的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统，受者的免疫细胞识别外来抗原后，即可引发下述一系列免疫反应：
CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-Ⅰ类抗原结合后活化增殖为成熟的细胞毒性T细胞，对移植物产生攻击效应；CD4+T辅助细胞识别供体HLA-Ⅱ类抗原，促使抗原递呈细胞释放IL-I，后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2，IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号；除了IL-2之外，TH细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B细胞分化并产生抗移植物的抗体，参与移植排斥；此外与迟发变态反应相伴随的血管损害、组织缺血以及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物毁损的重要机制。
（2）抗体介导的排斥反应
体液免疫也在移植排斥反应过程中发挥着重要作用，尤其在超急性排斥反应和慢性排斥反应发生发展过程中起着主导作用。
在移植前循环中已有HLA抗体存在的受者，接受器官移植手术后，循环抗体与移植物血管内皮表达的HLA分子结合，诱发Ⅱ型变态反应，引起血管内皮受损，导致导致血管壁的炎症、血栓形成和组织坏死。
这种情况多见于多次妊娠、多次输血、人工透析或感染过某些与供者HLA有交叉反应的细菌或病毒的患者。
在原先并无致敏的个体中，随着T细胞介导的排斥反应的形成，可同时有抗HLA抗体形成，此抗体在移植后接受免疫抑制治疗的患者中对激发晚期急性排斥反应颇为重要。
另外，免疫抑制药虽能在一定程度上抑制T细胞反应，但抗体仍在继续形成，并能过补体介导的细胞毒性效应、抗体介导的细胞毒性效应和抗原抗体免疫复合物形成等方式，引起移植物损害。
此外抗原抗体复合物可以激活补体，而补体在序列活化过程中所释放出的一些递质及水解片段可直接破坏移植物，而这些有一定大小体积的可溶性抗原一抗体复合物沉积在移植肾的肾小球基底膜上，与补体结合可造成移植肾损伤，这些过程都有补体的生成与消耗参与。
在同种器官移植中，补体与缺血再灌注损伤以及急性体液性排斥反应之间的关系亦非常密切。
3、发病类型
同种异体移植中，排斥反应有两种基本类型：
宿主抗移植物反应（HVGR）和移植物抗宿主反应。
在实体器官移植中，主要为宿主抗移植物反应，移植物抗宿主病虽偶有报道，但总体发病率很低；在骨髓移植中，则以移植物抗宿主反应常见。
（1）宿主抗移植物反应
受者对供者组织器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应，根据移植物与宿主的组织相容程度，以及受者的免疫状态，移植排斥反应主要表现为三种不同的类型。
超急性排斥反应：
较为罕见，一般发生在移植后24小时内，出现坏死性血管炎表现，移植物功能丧失，受者常伴有全身症状。
超急性排斥反应发生的基本原因是受者循环内存在针对供者HLA的抗体，常见于下列情况：
ABO血型不符、由于多次妊娠或反复输血或既往曾做过某种同种移植等使受者体内存在抗HLA抗体、移植物保存或处理不当等其他原因。
超急性排斥反应多见于肾移植，在肝移植非常罕见。
在肾移植中，循环中的抗体可结合到移植肾的血管内皮细胞上，通过激活补体直接破坏靶细胞，或通过补体活化过程中产生的多种补体裂解片段，导致血小板聚集，中性粒细胞浸润并使凝血系统激活，最终导致严重的局部缺血及移植物坏死。
超急性排斥反应一旦发生，无有效方法治疗，终将导致移植失败。
因此，通过移植前ABO血型及HLA配型可筛除不合适的器官供体，以预防超急排斥的发生。
急性排斥反应：
临床最常见的移植排斥反应类型，多见于移植后一周到几个月内，但移植多年以后亦可发生急性排斥反应。
典型的急性排斥反应表现为发热、移植部位胀痛和移植器官功能减退等。
病理特点是移植物实质和小血管壁上有以单个核细胞为主的细胞浸润、间质水肿与血管损害，后期在大动脉壁上有急性纤维素样炎症。
急性排斥反应出现的早晚和反应的轻重与供受者HLA相容程度有直接关系，相容性高则反应发生晚、症状轻。
大多数急性排斥反应可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。
慢性排斥反应：
一般在器官移植后数月至数年发生，表现为进行性移植器官的功能减退直至丧失，主要病理特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使动脉腔狭窄，并逐渐纤维化。
慢性免疫性炎症是导致组织病理变化的主要原因。
目前对于慢性排斥反应仍是以预防为主，一旦发生则缺乏理想的治疗措施。
（2）移植物抗宿主反应
如果免疫攻击方向是由移植物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤称为移植物抗宿主反应。
移植物抗宿主反应主要见于骨髓移植术后，以及脾、胸腺移植时，以发热、皮疹、腹泻和肝损害为主要表现。
根据病程不同，移植物抗宿主反应分为分为急性与慢性两型。
急性型多见，多发生于移植后3个月以内，患者出现肝脾肿大、高热、皮疹和腹泻等症状。
虽是可逆性变化，但死亡率较高；慢性型由急性型转来，患者呈现严重的免疫失调，表现为全身消瘦，多个器官损害，以皮肤和粘膜变化最突出，病人往往因严重感染或恶液质而死亡。
实体器官移植术后的移植物抗宿主反应非常少见，文献报道的移植物抗宿主反应的发生条件包括：
宿主与移植物之间的组织相容性不合、移植物中必须含有足够数量的免疫细胞、宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态。
（二）分子式及化学结构
1、环孢素分子式：
C62H111N11O12
2、他克莫司分子式：
C44H69NO12
（三）种类
钙调磷酸酶抑制剂：
环孢素、他克莫司。
（四）药理作用
抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用
（五）作用机制
Cain是钙调神经磷酸酶（CaN）的多功能抑制剂，是1个为240000的蛋白质，其c一末端有一段由38个氨基酸组成的CaN结合区域，这-d,部分氨基酸序列称为PxlxlT（x代表任意氨基酸）。
PxIxIT已在作为CaN底物的活化T细胞核因子蛋白质家族的不同成员中发现，该序列的去磷酸化是NFAT蛋白质和CaN之间进行反应的关键。
已经有人应用竞争抑制实验研究证实，由于Cain结构中存在PxlxlT序列，使其可以竞争性的与CaN结合，从而抑制CaN与NFAT蛋白质的结合，阻断T细胞受体信号转导通路。
另外，Sun等在哺乳动物双杂交系统中发现，Cain和CaN之间的反应依赖于Ca2+和PKC的信号传导作用。
Cain只与由Ca2+活化了的CaN反应。
PKC可通过激活其他激酶而导致Cain的过磷酸化，从而提高Cain与CaN的亲和性，导致CaN无法与其它底物结合，阻断其正常发挥脱磷酸化的能力。
个外源性抑制剂的作用机理非常相近，都是先与细胞内各自相应的免疫亲和蛋白质结合，使得BBH向免疫亲和蛋白质一方有所偏移，从而提高了免疫亲和蛋白质一抑制剂复合物结合CaN的能力，以抑制CaN的酶活力。
免疫亲和蛋白质与CaN的结合在整体上并没有改变CaN的蛋白质构象。
CsA、FK506和匹美莫司各自的免疫亲和蛋白质分别是亲环素（cyclophilins，CyPA）、FK506结合蛋白（FKBPs）_5和巨菲蛋白一12（macrophilin-12）。
例如，FKS06一FKBP12复合物结合到CaN的BBH—CnB表面距CaN的活性部位很近，由此产生的空间位阻使得CaN的蛋白质底物无法接近CaN的磷酸酶活性区域，从而阻止了CaN对底物的脱磷酸化作用。
然而，CaN在与小分子底物对硝基苯酚磷酸酯反应时，其磷酸酶活性增长了2～3倍，说明免疫亲和蛋白质一抑制剂复合物对CaN活性的调节机制决不仅仅是空间位阻这么简单。
CaN—CyPA—CsA的结构表明CaN上的催化残基Arg122和CyPA上的Arg148之间只有一个氢键的距离，因此CyPA很有可能限制着Arg122的构象，说明CyPA—CsA可以直接调节CaN的活性。
此外，“CaN一免疫亲和蛋白质一抑制剂”复合物结构展示出了CaN的自身抑制区可以与CyPA和FKBP12进行反应，表明免疫亲和蛋白质一抑制剂复合物可能影响CaN自身抑制区的构象。
（六）体内过程
口服给药的体内过程：
口腔→咽→食道→胃（→小肠）→毛细小静脉→胃肠静脉→肝门静脉→肝脏→下腔静脉→右心房→右心室→肺动脉→肺部毛细血管网→肺静脉→左心房→左心室→主动脉→全身动脉→肾动脉→叶间动脉→入球小动脉→肾小囊→肾小管→集合管→膀胱→尿道
（七）临床应用
1、适应症
【环孢素】
适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应；预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。
【他克莫司】
肝脏.心脏.肾脏及骨髓移植患者的首选免疫抑制药物，移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。
2、用法用量
【环孢素】
口服：
剂量依病人情况而定，一般器官移植前的首次量为每日每千克体重14～17．5mg，于术前4～12小时1次口服，按此剂量维持到术后1～2周，然后根据肌酐和山地明血药浓度，每周减少5%，直到维持量为每日每千克体重5～10mg止。
同时给激素辅助治疗。
口服液在服用前一定要用所附的吸管，以牛奶、巧克力或桔子汁等稀释，温度最好为25℃。
打开保护盖后，用吸管从容器内吸出所需山地明量（一定要准确），然后放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑胶杯）。
药液稀释搅拌后，立即饮用，并再用牛奶等清洗玻璃杯后饮用，确保剂量准确。
用过的吸管放回原处前，一定要用清洁干毛巾擦干，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明药液混浊。
静注法仅用于不能口服的病人，首次静脉注射量应在移植前4～12小时，每日每千克体重5～6mg（相当于口服量的1/3），按此剂量可持续到手术后，直到可以口服山地明为止。
使用前应以5%葡萄糖或等渗盐水稀释成1:
20至1:
100浓度，缓慢地于2～6小时内滴完。
【他克莫司】
口服给药每日剂量分两次投予。
最好是在空腹或至少进食前1hr或进食后2-3hr服用胶囊，以达到最大吸收量。
口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用。
次免疫抑制剂量-成人肝脏移植者为0.1-0.2mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。
应该在肝脏移植手术后约6hr以及肾脏移植手术24hr内开始给药。
3、禁忌症
（1）对本品过敏者禁用。
（2）严重肝、肾损害者忌用或慎用
（3）孕妇及哺乳期妇女慎用
【禁忌症诠释】
（1）对本品过敏者禁用。
在药物使用过程中，如预防、诊断或治疗中，通过各种途径进入人体后诱发的生理生化过程紊乱、结构变化等异常反应或疾病，是药物不良反应的后果。
药源性疾病可分为两大类，第一类是由于药物副作用、剂量过大导致的药理作用或由于药物相互作用引发的疾病。
这一类疾病是可以预防的，其危险性较低。
第二类为过敏反应或变态反应或特异反应。
这类疾病较难预防，其发生率较低但危害性很大，常可导致病人死亡。
影响药源性疾病的因素一方面与病人本身状况有关，如年龄、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况等。
另一方面与医药人员在用药过程中不当有关，如过量长期用药、不恰当使用药品、多种药品的混用等。
一般不包括药物极量所引起的急性中毒。
它的发展与化学药物品种的日益增多密切相关。
药物引起的损害，也和其他病因引起的损害一样，有其流行病学特点。
有潜伏期、发病机制、组织学改变、临床表现及不同预后。
由药物引起的各种疾病、如心律失常、弥漫性肺炎、肺纤维化，暴发型肝炎、慢性活动性肝炎，肾病综合征或肾功能衰竭、皮炎、再生障碍性贫血、溶血性贫血、精神错乱、消化道出血和癌肿等，均为明确的病症。
（2）严重肝、肾损害者忌用或慎用
症状性肝损害常有厌食、乏力、腹胀、恶心、呕吐、尿色黄、黄疽等,肝功能持续明显异常,常进行性加重图。
肝功能检查,ALT有不同程度的升高,多在正常的3-20倍,少数患者出现急性肝功能衰竭。
出现症状性肝损害,需停用CaN抑制剂,如及时停药并给予保肝及对症处理,多数患者预后较好,肝损害可在6个月内恢复。
本组患者ALT均有升高,最高达465u·L-1。
经停用CaN抑制剂,并给予保肝及对症处理,6个月内全部恢复正常。
但文献报道极少数服用CaN抑制剂治疗的患者发生了重症甚至是致死性肝坏死。
该类患者慎用。
大部分服用CsA的患者都存在一定的肾功能异常，表现为肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮、高血钾、高尿酸血症，以及高血钾性、高氯酸血性肾小管酸中毒，但对尿量和钠重吸收影响较小。
在CsA治疗头几个月，肾小球滤过率的改变最大。
仅检测血清肌酐，不能正确反应肾功能的逐渐降低，反而会掩盖渐时的肾损伤，而蛋白尿可能是一个较好的指标。
采用较低的CsA剂量可减缓病情的进展，尤其合用于霉酚酸。
CsA诱发肾功能异常，可降低血红蛋白的产生，是移植患者常见慢性贫血的原因之一。
（3）孕妇及哺乳期妇女慎用
胎盘屏障是胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障，胎盘是由母体和胎儿双方的组织构成的，由绒毛膜、绒毛间隙和基蜕膜构成。
绒毛膜内含有脐血管分支，从绒毛膜发出很多大小不同的绒毛，这些绒毛分散在母体血之中，并吸收母血中的氧和营养成分，排泄代谢产物。
胎盘中有子体与母体各自独立的两个循环系统（即使发展到血窦内皮型，例如兔胚晚期，仍有一层内皮细胞把两方分隔开来）。
绒毛可视作半透膜，全部绒毛与母体血液接触的面积达7～14平方米；当母血在绒毛间隙以及子血在绒毛内流动的同时，即能进行物质交换。
CaN抑制剂能通过胎盘屏障，直接作用于胎儿，导致胎儿发育不正常甚至出现畸胎，因此怀孕期妇女应禁止使用CaN抑制剂药物。
乳母用药后药物进入乳汁，但其中的含量很少超过母亲摄入量的1%～2%，故一般不至于给乳儿带来危害，然而CaN抑制剂药物在乳汁中的排泄量较大，乳母服用量应考虑对乳儿的危害，避免滥用。
一般分子量小于200的药物和在脂肪与水中都有一定溶解度的物质较易通过细胞膜。
在药物与母体血浆蛋白结合能力方面，只有在母体血浆中处于游离状态的药物才能进入乳汁，而与母体血浆蛋白结合牢固的药物如抗凝血的华法林不会在乳汁中出现。
另外，要考虑药物的解离度，解离度越低，乳汁中药物浓度也越低。
CaN抑制剂易于在乳汁中排泄。
哺乳期妇女应当禁止使用CaN抑制剂。
（八）不良反应
1、不良反应类型
（1）引起高血压、高血脂
（2）引起感染
（3）潜在恶性肿瘤危险
（4）中枢神经系统紊乱
（5）齿龈增生和多毛症
（6）肝毒性
（7）骨髓抑制
（8）肾脏毒性
2、不良反应机制
（1）高血压、高血脂
心脏移植后常有系统性高血压，通常与采用激素合并钙调神经磷酸酶抑制剂（CaN抑制剂）治疗有关。
引发机制尚不完全清楚，可能与内皮素升高，一氧化氮合成系统受损，神经内分泌系统激活，血量过多及血管反应性的改变等有关。
CaN抑制剂通过抑制26-羟化酶的酶活性，降低胆固醇的代谢。
同时CaN抑制剂还与LDL的受体结合，造成血清LDL、胆固醇水平升高。
此外，CaN抑制剂可提高肝脂肪酶活性，降低脂蛋白脂肪酶活性，极大地影响到VLDL和LDL在血中的清除。
CaN抑制剂以上这些作用，都促使了高血脂的发生，并使心血管病变发生的危险性显著增加。
（2）感染
CaN抑制剂的应用有可能导致免疫过度抑制，感染机会增多。
尽管CaN抑制剂本身具有有限的抗生素活性，但在机体应用中并未见明显体现。
由于CaN抑制剂是以影响T细胞免疫为主，对抗体产生影响较弱，因此，机体对细菌和真菌的抗感染能力尚有一定保留；但对机体与T细胞免疫相关的抗病毒、抗肿瘤的免疫反应具有一定的影响。
由于CaN抑制剂无法降低疱疹感染的发生率和严重度，治疗过程中易于发生肺孢子虫感染，尤其在心脏移植的aI要采取预防措施。
巨细胞病毒感染是移植患者难以预测的并发症，因移植患者在给予免疫抑制治疗的同时，合并应用预防性抗病毒化疗药物，这样可使巨细胞病毒特异性T细胞免疫受损，使患者在治疗后期易发生感染。
但与巯唑嘌呤、泼尼松，或霉酚酸相比。
CaN抑制剂的应用后引起巨细胞病毒感染的发生率还是较低。
（3）恶性肿瘤
免疫系统负责清除癌性细胞，由于CaN抑制剂的长期应用会引发机体免疫监控失常。
故引起恶性肿瘤发生率升高。
然而，新近的研究认为CaN抑制剂可能还有另外的促癌作用机制。
体外实验表明。
CaN抑制剂可引发腺癌细胞形态的改变，包括细胞膜起皱，大量伪足突起，表现为侵入性生长。
这些变化可被TGF-O的单克隆抗体阻断。
体内研究发现，CaN抑制剂可促进肿瘤在免疫缺陷小鼠体内的生长；而TOF-单克隆抗体具有抑制CaN抑制剂提高肿瘤转移数量的作用。
这些发现均提示，CaN抑制剂可直接作用于细胞，促进肿瘤生长。
该作用与CaN抑制剂对宿主免疫细胞的抑制作用没有相关性，而与CaN抑制剂引发的TGF-B产生增多相关。
CaN抑制剂还抑制DNA修复，诱导活化T细胞凋亡，早期移植治疗中，CaN抑制剂诱发的免疫过度抑制，常导致某一特定类型恶性肿瘤的高发，尤其是与病毒相关性肿瘤如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤。
许多患者在降低CaN抑制剂剂量或停药后淋巴瘤消退，说明CaN抑制剂选择性抑制T细胞，可能损害了机体对EB病毒诱发的B淋巴细胞增殖的抵抗力。
淋巴瘤的发生率在移植后aI明显高于其后几年，而此时免疫抑制的水平通常也较高。
在普通人群所患肿瘤中，淋巴瘤的发生率为5％，而在移植患者中的发生率为22％。
皮肤癌也较常见。
尤其是鳞状细胞癌。
其他风险包括移植导致以前治愈的肿瘤复发。
因此有过恶性肿瘤病史的患者基本上不能进行移植手术。
（4）中枢神经系统
神经系统的不良反应可能与CaN抑制剂的高脂溶性有关。
常见的不良反应为非自主震颤，通常发生于移植后，并伴发高血压，剂量降低可减轻病症。
而摄取功能紊乱、皮肤感觉异常、外周神经病变等较少见。
由于许多抗惊厥药物可影响CaN抑制剂的代谢，故采用抗惊厥药物治疗时，需要对CaN抑制剂的使用进行监控和剂量调整。
（5）齿龈增生和多毛症
CaN抑制剂引发的齿龈增生，与患者自身潜在性的慢性齿龈炎有关。
而引发的多毛症主要是原有的毛发过度生长，基本上不需要干预。
（6）肝毒性
一些移植患者服用CaN抑制剂可引发肝毒性，主要表现为胆红素和转氨酶升高。
CaN抑制剂由肝摄取，在肝脏的浓度高于其他器官，并且主要在肝中代谢，故在代谢过程中产生过量的自由基，或抑制组织和细胞对生理或非生理性自由基的处理，从而造成抗氧化机制的受损，损伤肝细胞造成CaN抑制剂代谢紊乱，引发肝毒性。
细胞膜脂质过氧化是细胞死亡的共同机制，CaN抑制剂对此也有促进作用。
采用合并用药，治疗药物监控，可使同种异体排斥反应减少，减少CaN抑制剂的用药量，肝功能异常的发生率明显下降。
（7）骨髓抑制
与霉酚酸、西罗莫司等不同，CaN抑制剂引起骨髓抑制现象不常见，仅占患者的1％。
血管病性溶血性贫血和血小板减少症是严重的并发症，但极少见，主要是由于小血管病理改变。
造成红细胞机械损伤，引发血管内溶血，产生溶血性血尿症。
（8）肾脏毒性
大部分服用CaN抑制剂的患者都存在一定的肾功能异常，表现为肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮、高血钾、高尿酸血症，以及高血钾性、高氯酸血性肾小管酸中毒，但对尿量和钠重吸收影响较小。
在CaN抑制剂治疗头几个月，肾小球滤过率的改变最大。
仅检测血清肌酐，不能正确反应肾功能的逐渐降低，反而会掩盖渐时的肾损伤，而蛋白尿可能是一个较好的指标。
采用较低的CaN抑制剂剂量可减缓病情的进展，尤其合用于霉酚酸。
CaN抑制剂诱发肾功能异常，可降低血红蛋白的产生，是移植患者常见慢性贫血的原因之一。
CaN抑制剂的肾毒性可分为急性和慢性毒性。
急性肾毒性是功能性改变，在开始阶段，CaN抑制剂引起肾血管痉挛，可能引起可逆性肾功能异常。
肾血管痉挛导致肾血流减少，肾小球滤过率降低，肾血管阻力增高。
急性毒性的形成与内皮素活性增高，血管紧张素增多，血管内皮合成和分泌一氧化氮减少有关。
慢性肾毒性在组织学上具有典型的不可逆性改变：
肾小球硬化、肾间质纤维化、血管玻璃化。
CaN抑制剂可能促进肾脏细胞产生一些细胞因子，参与以上慢性肾组织学改变的形成。
体外实验证实，CaN抑制剂刺激肾纤维母细胞产生类胰岛素生长因子-1。
促进纤维细胞生长因子、TGF-O和血小板衍生生长因子的产生，最终可导致肾功能的完全丧失。
CaN抑制剂的肾毒性还可参与引发其他一些不良反应：
糖尿病、高血压、溶血性血尿、高氯酸血症。
这些不良反应并非CaN抑制剂独有，其他的CN抑制剂一类药物也存在。
目前进行的研究包括CaN与霉酚酸、西罗莫司合用，以降低CaN抑制剂剂量；通过密切监控CaN抑制剂血药浓度来调节剂量；以霉酚酸或西罗莫司为主体替代CaN抑制剂的治疗方案，以改善肾功能，减少移植物丢失，从而减少心血管疾病的发生率和死亡率。
（九）药物相互作用
1、该品与雌激素、雄激素、西咪替丁、地尔硫卓、红霉素、酮康唑等合用，可增加该品的血浆浓度。
因而可能使该品的肝、肾毒性增加。
故与上述各药合用时须慎重，应监测患者的肝、肾功能及该品的血药浓度。
2、与吲哚美辛等非甾体消炎镇痛药合用时，可使发生肾功能衰竭的危险性增加。
3、用该品时如输注贮存超过10日的库存血或该品与保钾利尿剂、含高钾的药物等合用，可使血钾增高。
4、与肝酶诱导剂合用：
由于会诱导肝微粒体的酶而增加该品的代谢。
故须调节该品的剂量。
5、与肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等免疫抑制剂合用。
可能会增加引起感染和淋巴增生性疾病的危险性，故应谨慎。
6、与洛伐他汀（降血脂药）合用于心脏移植患者，有可能增加横纹肌溶解和急性肾功能衰竭的危险性。
7、与能引起肾毒性的药合用，可增加对肾脏的毒性。
如发生肾功能不全，应减低药品的剂量或停药。
8、与非洛地平联用时，可以使非洛地平的Cmax和AUC升高，但是非洛地平对环孢素的药代动力学影响有限
参考文献
[1]65例肾移植术后环孢素A的血药浓度及不良反应
[2]72例环孢素A致不良反应文献分析_程凯
[3]钙调磷酸酶及其抑制剂的研究进展
[4]钙调神经磷酸酶抑制剂的研究进展
[5]环孢素不良反应发生机制和对策
[6]环孢素的不良反应
[7]器官移植术后应用他克莫司致不良反应文献分析
[8]他克莫司的不良反应
[9]他克莫司的药物不良反应
[10]他克莫司临床不良反应与防治
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