降冰片降冰片烯活化碳氢键Suzuki偶讲解.docx
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降冰片降冰片烯活化碳氢键Suzuki偶讲解
SHANDONGＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
毕业论文
降冰片烯参与的C-H键活化Suzuki偶联
反应研究
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2016年06月
摘要
本文通过改变实验的反应条件，包括改变反应配合物、碱、溶剂、添加剂以及改变实验反应底物，研究对反应效率的影响。
该反应是由2-碘甲苯氧化Pd（0）生成芳基-Pd（Ⅱ）复合物启动，插入降冰片烯到复合物的C-Pd键，C-H活化构造环钯配合物。
通过氧化加成全氟碘代丁烷到环钯配合物生成Pd（Ⅳ）中间体，然后进行还原消除生成Pd（Ⅱ）复合物并伴随着C-C键的形成。
消除Pd（Ⅱ）复合物的β-碳，伴随着降冰片烯的排出，一个新的芳-Pd（Ⅱ）复合物被释放出来。
最后新的复合物与硼酸在一个经典的Suzuki反应下生成产品，并且再生Pd（0）催化剂。
通过对Suzuki偶联反应的理解以及他人在钯催化C-H键活化反应上所取得的成果，在理论和大胆假设的基础上，围绕实验条件的改变，包括改变反应配合物、溶剂、构造碱性环境的试剂和添加剂，做不同的对照实验，对实验结果进行统计计算，发现联苯的采用可以提高实验反应效率，碳酸铯和乙腈是最好的碱和溶剂，并且加入醋酸是有益的。
随后我们在优化反应条件的基础上，选用不同取代基的碘苯和硼酸进行研究，碘苯和苯硼酸是最好的反应物。
关键词：
钯催化；Suzuki反应；C-H键活化
Abstract
Thefunctionalizationofcarbonhydrogenbondsisaneffectivewaytoconstructcarboncarbonbondandcarbonheteroatombonddirectly.Itisalsooneofthehotspotsinorganicsynthesischemistryinrecentyears.
Inrecenttenyears,metalcatalyzedC-Hbondactivationhasbeeninsyntheticorganicchemistryisoneoftheresearchhotspots,becausestartingdirectlyfromtheC-Hbondswidelyexist.Throughthemetalcatalystontheselectivecuttingandachievethefunctionalizationisadirectandhighatomeconomyway,isakindofenvironmentalfriendly"greenchemistry"course,hasbecomeastrategyofconstructingC-Cbond,C-Xbondisthemostattractive.
C-Hbondactivationrequirestransitionmetalcomplexesascatalysts,amongwhichtheeffectofpalladiumisthemostsignificant.Atpresent,palladiumcatalyzedcrosscouplingreactionofC-Hbondactivationhasbeenwidelyusedinthefieldofglobalchemicalindustryandotherrelatedfields.
Keywords:
palladiumcatalyzed,Suzukireaction,C-Hactivation,
目录
摘要I
AbstractII
第一章引言1
1.1课题的背景、意义和现状1
1.2C-H键活化2
1.3钯催化剂3
1.4Suzuki反应4
1.5降冰片烯6
第二章实验过程与方法7
2.1实验试剂及主要仪器7
2.11实验试剂7
2.12实验仪器8
2.2实验过程9
第三章结果与讨论12
3.1实验讨论及优化12
结论15
参考文献16
致谢18
第一章引言
1.1课题的背景、意义和现状
众所周知，我们的衣食住行与化学工业息息相关。
迄今为止，世界上制造出的化合物大约在2万到3万之间。
这些数目庞大的化合物的制造，又仅仅只是由数目很少的起始原料制备。
并且这些起始原料中的碳基本是由化石物质得来，即石油，天然气和煤。
然而随着这些不可再生资源的不断枯竭和生态环境的日益恶化，大自然将终止对现代化学工业赖以生存的基本化学原料的供应。
因此，如何高效且经济的利用这些化石物质已经迫在眉睫。
一方面，这些化石物质的主要成分是含有C-H键的烷烃类化合物。
然而至今为止，对这些珍稀化石物质的利用，还局限于能源方面。
因此，对C-H键活化的研究，可以有效地提高这些化石物质的利用效率。
另一方面，目前大部分已实现的C-H键活化存在着反应条件苛刻，反应步骤复杂，转化率不高，易生成副产物等问题。
因此，实现温和条件下的C-H键活化，可以有效的使化学反应趋于绿色化。
1960年代，研究者们通过过渡金属实现了C-H键的活化，当时主要是利用当量的过渡金属进行研究[1]。
过渡金属催化C-H键活化的报道出现在1990年代初。
此后的20来年，出现了大量关于过渡金属催化C-H键活化反应的报道[2]。
至20世纪90年代初，研究低价金属配合物催化活化C-H键的热度逐渐减退，同时，关于烃的高价金属氧化物氧化、生物及仿生氧化领域的研究得到增强[3]。
大量实验研究表明，实现温和条件下惰性C-H的活化可以显著的减少能源的消耗和污染物的排放。
C-C键，C-O键，C-N键，C-S键，C-X（X=Cl,Br,I）键等常见的化学键可以通过C-H的活化有效生成，从而提高反应的效率。
作为自然界最普遍、最基础的惰性化学键和结构单元，C-H键广泛存在于各种有机化合物当中[4]。
近十年来，金属催化C-H键活化一直是有机化学合成中的热门研究之一。
C-H键的活化需要过渡金属的配合物作为催化剂，其中又以钯的催化效果最为显著。
目前，钯催化的C-H键活化的交叉偶联反应在全球的化学工业领域以及其他与化学相关的领域中被广泛应用。
近年来，密度泛函方法在描述过渡金属络合物催化反应机理，包括从反应体系的势能面、分子轨道相互作用、电子结构等分
子水平上解释实验结果已经取得了很大的进展[5]。
1.2C-H键活化
对C-H键采用某种方式进行处理，使已活化的C原子与反应试剂快速反应，得到稳定的产物，这就是所谓的C-H活化，这样C-H键就变为了C-X键（X通常指另一分子中的N、O、C等原子）。
过渡金属Pd催化剂可以与C-H键发生化学反应生成C-Pd键，这一步也可以称之为C-H的活化。
C-H活化反应既可以在单个分子内部发生，也可以在分子与分子之间发生。
发生在分子内部的C-H活化反应具有特定的区域选择性（图1）；发生在分子间的活化反应，C-H键与催化剂接触反应，自由度大，反应位点的不确定性强（图2）。
图1过渡金属络合物催化分子内C-H活化反应
图2过渡金属络合物催化分子间C-H活化反应
常用的C-H活化的处理方式有三种：
（1）利用强酸或碱、自由基引发剂等手段来移走氢原子或者C-H键上的一个或两个电子，从而使C-H键活化。
（2）利用固体金属材料与C-H键之间的相互作用使之得到活化。
（3）使用源于可溶性的金属盐或其配合物中的金属原子插入到C-H键中，产生不稳定的C-M键和M-H键。
其中第三种方法也即过渡金属催化C-H键活化的方法。
第三种方法由于反应条件温和、产率高并且选择性好等优点而得到了广泛应用。
并且很多常规方式无法实现的反应，采用过渡金属催化以后就可以很容易的实现。
过渡金属催化C-H键的活化机理具有代表性的有四种：
（1）氧化加成机理，形成一过渡金属氢中间体而使C-H活化[6]；
（2）传统亲电芳环取代原理,通过C-H键上的氢以质子的形式转移来实现,包含转化金属和去质子过程[7];（3）金属化与质子化协同机理,原理与机理
（2）相同，不同的是整个过程一步完成[8-9]；（4）σ键转化机理，此机理可看做亲电加成反应的一种，存在于金属中心的配体，接受从C-H键上转移过来的质子，过渡态呈现一个四元环构型[10]。
1.3钯催化剂
实现C-H活化过程往往需要过渡金属铑、钌、钯等的配合物作为催化剂。
钌和铑化合物虽然在芳环C-H活化后与烯烃、炔烃、异腈、一氧化碳、酰化试剂等的反应中表现出很强的活性，但这些反应条件较为苛刻，多需要高温高压。
廉价金属铜也可以用于催化芳烃的C-H活化反应并表现出良好的区域或立体选择性，但其催化效率在很多反应中远远低于钯。
相对而言，钯具有优异的C-H活化催化活性，具有广泛的C-H键官能化反应类型和良好的底物适用范围。
由于无可替代的催化活性和选择性，贵金属催化剂在炼油、石油化工和有机合成中占有极其重要的地位，其中又以钯的催化性能最为显著。
钯催化剂价格昂贵且易中毒,因此提高催化剂的使用寿命是降低催化剂成本非常有效的方法。
自从上世纪70年代，钯催化随着Kumada，Heck，Suzuki，Negishi等偶联反应的发现[11]而迅速发展。
时至今日，作为形成C-C,C-X键最简洁有效的反应之一，钯催化的偶联反应已经得到了广泛应用[12]。
零价钯的最外层电子为d10，因而具有4个配体使之处于稳定状态，正是这种状态是钯可以作为亲核试剂，也正是因为这个原因，零价钯只能进行催化反应，不能进行氧化反应。
因为零价钯具有很强的亲核性，所以很容易被氧化成Pd（II）。
Pd（II）络合物由于本身具有很强的亲电性，成为钯催化的重要中间体。
Pd（IV）由Pd（II）进一步氧化得到，不是很常见，但是这种有机络合物也是有机反应的重要中间体之一。
迄今为止，钯催化剂的制备方法有浸渍法、金属离子蒸汽沉积法、溶剂化金属原子浸渍法[13]、溶胶-凝胶法、离子交换法等。
针对不同的反应，钯催化剂要分散在适宜的载体上使用。
活性炭、三氧化二铝、分子筛、沸石、陶瓷、硅胶等是目前研究最多的载体。
钯催化剂被广泛应用的原因有三点：
第一，高效，高选择性，低量；第二，反应条件温和；第三，可以循环利用，环境污染少。
此外钯催化剂还具有良好的底物官能团兼容性，优异的立体、区域选择性以及高效催化活性[14]。
钯催化的C-H官能团化反应是现代有机合成的重要反应之一。
钯催化C-H键的官能团反应基本可以分为三种反应类型（图3）：
（1）C-H键与芳基或烷基卤化物的交叉偶联反应；
（2）C-H键之间的交叉脱氢偶联反应；（3）C-H键与有
机试剂之间的交叉偶联反应。
图3钯催化C-H键官能团化反应模式
钯催化的C-H键与芳基卤代物交叉偶联的反应的历程如下：
首先由芳基卤代物对Pd（0）氧化加成得到芳基Pd（II）中间体，然后作为亲电试剂进攻C-H键，发生亲电取代反应，最后经过还原消除得到偶联产物并再生Pd（0）催化剂，完成循环（图4）[15]。
图4Pd催化的交叉偶联反应
1.4Suzuki反应
自从1979年等报道了通过钯催化的有机硼化合物和卤代烃可以在很温和的条件下发生偶联反应制备不对称联芳烃以后，为芳-芳键的形成展开了一个新领域。
Suzuki反应是Suzuki等人在1981年发现（图5），是在钯配合物的催化下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联，广泛应用于联苯类化合物。
Suzuki反应具有反应条件温和、可容忍多种活性官能团、受空间位阻影响不大、产率高以及芳基硼酸经济易得且对潮气不敏感等优越性而成为普遍适用的C-C键偶
联方法，备受有机及高分子合成工作者的青睐。
图5Suzuki反应
Suzuki反应的催化循环过程为：
（1）卤代烃与Pd（0）氧化加成生成Pd（II）络合物；
（2）生成物与碱反应生成R[Pd]OH；（3）生成物与活化的硼酸发生金属转移，生成Pd（II）络合物；（4）最后进行还原消除生成产物和Pd（0）。
（图6）
图6Suzuki反应的循环催化过程
可简单的表示为（图7）：
图7Suzuki反应的催化循化过程简单表示
目前，Suzuki-Miyaura交叉偶联反应已逐渐成为现代有机合成中关于碳-碳键的生成的最为有效的方法之一。
Suzuki反应被大量用在实验室制备药物以及精细化工中合成大量的有用的有机中间体。
与其他钯催化的偶联反应相比，Suzuki反应具有以下几个优点：
首先，反应条件很温和，对水不敏感，所用的各种硼酸及其衍生物对环境很稳定，易保存和处理。
其次，副产物很少，反应的后续处理很容易，而且硼试剂很稳定。
该反应的缺点是氯代物及一些杂环硼反应难以进行。
目前，Suzuki偶联反应的研究主要集中在以下几个方面：
（1）合成并筛选能在温和条件下高效催化卤代芳烃的配体；
（2）多相催化体系的Suzuki偶联反应研究；（3）研究应用于Suzuki偶联反应的新合成方法。
1.5降冰片烯
环烯共聚物是一种无定形热塑性材料，具有密度低，吸湿性小，双折射率小，透明度高，强度高以及耐酸碱等特点，广泛应用于高密度光碟，化学镜头，阻隔薄膜和医疗器械生产[16]。
要使环烯共聚物具有优良的性能和较低的生产成本，就必须慎重选择共聚单体，目前国外各厂商都选用降冰片烯和四环十二碳烯类化合物作为共聚单体。
降冰片烯是合成环烯共聚物的原料，可用于生产光电子材料、特种合成橡胶、工程塑料和形状记忆材料等。
降冰片烯的分子式是C7H10是一种白色固体，有刺激性酸味。
分子带有一个双键引起显著的环张力和明显的反应。
降冰片烯可以由其许多衍生物合成，例如环戊二烯和乙烯的阿德耳反应。
降冰片烯分子结构如图8：
图8降冰片烯分子结构
第二章实验过程与方法
2.1实验试剂及主要仪器
2.11实验试剂
实验使用的主要试剂及其CAS号，分子式，分子量及用量如表1：
表1主要试剂及其CAS号，分子式，分子量及其用量
试剂
CAS号
分子式
分子量
M
（mg）
N
（nmol）
D
（g/ml）
V
（μl）
碘苯
591-50-4
C6H5I
204.0169
109
0.5
1.713
63.63
全氟碘代丁烷
423-39-2
C4F9I
345.93
864.75
2.5
2.01
430.22
苯硼酸
98-80-6
C6H7BO2
121.93
121.93
1.0
白色晶体
Pd（dba）2
52409-
22-0
C34H28O2Pd
575
28.75
0.05
粉末
联苯
92-52-4
C12H10
154.21
39.354
0.1
白色结晶
试剂
CAS号
分子式
分子量
M
（mg）
N
（nmol）
D
（g/ml）
V
（μl）
降冰片烯
498-66-8
C7H10
94,.1543
94.160
1.0
白色结晶
碳酸铯
534-17-8
CS2CO3
325.82
325.82
1.0
白色固体
醋酸
64-19-7
CH3COOH
60.05
30
0.5
1.05
28.57
乙腈
75-05-8
C2H3N
41.05
0.79
3000
2.12实验仪器
实验所用主要仪器如表2：
表2实验所用主要仪器
仪器名称
型号
产地
旋转蒸发器
RE-3000（A）
江苏省金坛市中大仪器厂
循环水真空泵
SHZ-DⅢ
山东省龙口市电炉制造厂
玻璃仪器气流烘干器
SX2-12-16
山东省龙口市电炉制造厂
旋片真空泵
QM-3SP2
南京大学仪器厂
仪器名称
型号
产地
电子天平
AR2130
奥豪斯有限公司
集热式恒温加热磁力搅拌器
DF-101S
郑州杜甫仪器厂
低温冷却液循环泵
DLSB-5120
南京大学仪器厂
不锈钢管
标准
江苏省金坛市中大仪器厂
氮气钢瓶
标准
江苏省金坛市中大仪器厂
量筒
标准
上海恒一科技有限公司
试管
标准
南京大学仪器厂
分析天平
标准
江苏省金坛市中大仪器厂
硅胶板
标准
河南通利机器制造有限公司
核磁共振
标准
郑州予华仪器制造有限公司
毛细管
标准
江苏省金坛市中大仪器厂
氮气钢瓶
标准
江苏省金坛市中大仪器厂
电热恒温鼓风干燥箱
DHG-9140A型
郑州予华仪器制造有限公司
暗箱式紫外分析仪
ZF-20D
FEI
2.2实验过程
通过对钯催化及C-H活化的文献查阅及计算，吸取其他人在此方面取得的优良成果，我对此做了进一步的研究和改善。
研究目的在于，通过钯催化作用的选择性好，催化效率高，官能团耐受性好以及对底物的兼容性好等优点，通过改变反应条件和底物，来提高钯催化C-H键活化的效率，反应方程式如图9。
图9反应方程式
通过改变反应条件，我们研究并记录了不同实验条件对该反应的影响，如表3：
表3实验条件对反应的影响
序号
配体
碱
溶剂
添加剂
产物产率
（%）
副产物
产率（%）
1
X-Phos
Cs2CO3
CH3CN
无
27
54
2
Xantphos
Cs2CO3
CH3CN
无
6
32
3
Davephos
Cs2CO3
CH3CN
无
50
40
4
DBTphos
Cs2CO3
CH3CN
无
40
30
5
无
Cs2CO3
CH3CN
无
很少
很少
6
Davephos
K2CO3
CH3CN
无
5
5
7
Davephos
Na2CO3
CH3CN
无
4
4
8
Davephos
Cs2CO3
CH3CN
无
26
27
9
Davephos
Cs2CO3
甲苯
无
14
37
10
Davephos
Cs2CO3
DMF
无
38
23
11
Davephos
Cs2CO3
DMF
无
20
24
序号
配体
碱
溶剂
添加剂
产物产率
（%）
副产物
产率（%）
12[b]
Davephos
Cs2CO3
CH3CN
无
59
26
13[b]
Davephos
Cs2CO3
CH3CN
NaOAc
65
30
14[b]
Davephos
Cs2CO3
CH3CN
HOAc
69
29
15[b,c]
Davephos
Cs2CO3
CH3CN
HOAc
76
20
16[b,c,d]
Davephos
Cs2CO3
CH3CN
HOAc
0
0
表中所有的实验均在装有0.2mmol乙腈（1ml）的密封管中进行，并且产量用19F核磁共振光谱测定的N,N-二甲基三氟乙酰胺作为内标。
并且，表中[b]降冰片烯3当量，碳酸铯4当量；表中[c]全氟碘代丁烷7当量加入DMI（50ml）中；表中[d]邻溴甲苯代替反应物。
通过上表，考虑到缓慢的氧化加成，一些富电子配体的筛选，我们可以发现膦配体的x-phos的效果很差，并且Xantphos几乎无效（条目1和2），然而Davephos的采用，提高了产物的产率（条目3）。
在这些反应中，获得了大量的副产物，这是由一个环钯化合物还原消除生成。
此外，只有微量的膦配体在对产品和副产品的跟踪检测中被发现（条目5）。
该反应的反应条件进一步优化表明，碳酸铯是最好的碱，乙腈是最好的溶剂（条目6-11），并且增加降冰片烯和碳酸铯的量是有帮助的，此外，额外加入醋酸也是有益的（条目12）。
最后，我们发现增加全氟碘代丁烷到7当量可以提高反应物产率（条目15）。
然而，邻溴甲苯代替反应物不是本反应的合适的反应物（条目16）。
第三章结果与讨论
3.1反应底物的探究
研究完反应的优化反应条件后，下一步进行的是底物研究,如图10方程式：
图10底物研究
我对各种取代芳基碘化物与硼酸的反应进行了研究，如表4，通过实验我发现烷基取代基在邻位的碘苯与苯硼酸很容易发生C-H键活化，并且甲氧基取代基在邻位也给了反应一个适中的产率。
另外，我们通过实验发现，烷基双取代的碘苯和卤化物官能团取代的碘苯的反应也可以顺利进行，并且得到一个很好的产率。
此外，我还发现1-碘萘也是一个很好的底物。
另外在对其他硼酸的实验中，甲基硼酸对全氟烷基化反应具有稍高的反应性，然而，在间位甲基或硝基，没有发生反应。
表4反应物类型、反应产物及产率
产物
产率（%）
70
50
产物
产率（%）
60
56
55
40
我通过实验还发现氧化加成全氟碘代丁烷到钯配合物比正烷基碘化物较慢，我们认为由于全氟碘代丁烷的空间位阻的性质。
实验结果表明，空间位阻效应，在C-H键活化中起着重要的作用。
就我所做的实验来说，副产品的形成在目前的反应条件下是很难被抑制的，并且这种化合物是由C-Pd化合物的直接还原消除产生。
同时实验结果表明邻位取代基在产物的形成中起着重要的作用。
基于以上分析，一个合理的催化循环被提出。
该反应是由2-碘甲苯氧化Pd（0）启动，生成芳基–Pd（II）复合物A。
然后，插入降冰片烯到A的C-Pd的键形成烷基–Pd（II）复合物B，C-H活化构造环钯配合物C。
然后氧化加成全氟碘代丁烷到强亲核复合物C生成Pd（IV）中间体D，进行还原消除生成Pd（II）复合物E伴随着C-C键的形成。
在E的β-碳消除之后，一个新的芳-Pd（II）复合物F伴随着降冰片烯的排出被释放。
最后，复合物F与硼酸在一个经典的Suzuki反应
下反应生成产品和再生反应所用的Pd（0）催化剂。
如图11：
图11催化循化过程产物
结论
我对实验条件进行优化，包括改变反应所需配合物、碱、溶剂及添加剂，找到一个更合适的方案。
先进行了反应所需配合物的优化，用Pd（dba）2做催化剂，用碳酸铯做碱性物质，乙腈做溶剂，在110℃下，分别用x-phos，Xantphos，Davephos进行实验，发现联苯是最好的配合物。
对碱性物质进行优化，用Pd（dba）2做催化剂，用联苯做配合物，乙腈做溶剂，在110℃下，分别用碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯进行反应，很显然碳酸铯做碱性物质产率最高。
对溶剂进行优化并且我们已经开发了一个用市售的全氟碘代丁烷来做钯催化C-H键活化的反应，提供了一个简单直接且实用的方法来进行实验。
初步反应机理研究表明该反应可能涉及到通过缓慢的氧化加成C-H键到钯化合物形成的高价钯中间体；这一步可能被C-H键的体积大和可能的吸电子性所影响。
C-H键活化反应是一种脱氢偶联反应，通常活化过程中会生成较稳定的钯配合物中间体，在反应中具有决定性的作用。
寻求反应条件温和、原料无毒易操作、催化剂廉价易得、催化效率高、副产物少、催化过程绿色环保、产物选择性好的高效有效合成方法仍是当前乃至今后研究的重点。
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