靶向抗肿瘤纳米药物研究进展_精品文档.doc

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　　　　　　　靶向抗肿瘤纳米药物研究进展

论文摘要：

靶向抗肿瘤药物特有的性质解决了传统的抗肿瘤药物的缺陷，使得抗肿瘤药物的进展到了一个新的阶段

关键词：

靶向抗肿瘤纳米

　　肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，而目前在临床肿瘤治疗和诊断中广泛应用的药物还多数为非选择性药物，体内分布广泛，尤其在一些正常组织和器官中也常有较多分布，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。

靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称,属于第四代给药系统（drugdeliverysysterm,DDS）。

靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高。

减少药物对非靶向部位的毒副作用，降低药物治疗剂量并减少给药次数，从而提高药物疗效，这种治疗方法即被称为肿瘤靶向治疗。

现今在肿瘤靶向治疗领域，靶向抗肿瘤纳米药物研究正日益受到人们的普遍关注和重视，现就其近年来的研究进展综述如下。

1靶向纳米药物的定义

　　美国国家卫生研究院（NIH）定义：

在疾病治疗、诊断、监控以及生物系统控制等方面应用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后可具有靶向性，即成为靶向纳米药物。

2靶向纳米药物的特点

　　基于纳米药物所特有的性质，决定了其在药物和基因运输方面具有以下几个优点：

①可缓释药物，提高血药浓度，延长药物作用时间；②可减少药物降解，提高药物稳定性；③可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；④可提高核苷酸转染效率；⑤可建立新的给药途径。

而靶向纳米药物除这些固有优点以外，还具有：

①可达到靶向输送的目的；②可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。

生物靶向纳米药物和磁性靶向纳米药物是目前靶向纳米药物研究的两大热点，并且都已具备了良好的研究基础。

3靶向纳米药物的分类

3.1被动靶向制剂

　　微粒给药系统具有被动靶向的性能,微粒的大小在011～3μm。

一般利用脂质、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体,将药物包封或嵌入各类胶体系统,如乳剂、微球、纳米粒等,注射后能选择性地浓集于肝、脾、肺、淋巴组织以及肿瘤细胞并释放药物,从而发挥疗效。

3.1.1　脂质体

　　脂质体（1iposome）是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。

脂质体静脉给药进入体内即被巨噬细胞（主要是肝和脾中的网状内皮细胞）作为外界异物而吞噬,从而主要分布于肝脏和脾脏。

因脂质体是类似生物膜结构的泡囊,具有很好的细胞亲和性和组织。

它可长时间的吸附于靶细胞周围,使药物能充分向靶细胞渗透。

它也可以融合进入细胞内,经溶酶体消化释放药物,达到药物细胞内靶向的作用。

脂质体作为药物载体有其独特的优势,包括可保护药物免受降解、达到靶向部位和减少毒副作用。

Engelmann等用反相蒸发的方法制备更昔洛韦单室脂质体,与更昔洛韦比较,静脉注射更昔洛韦单室脂质体有更高的肝药浓度。

3.1.2　前体药物

　　2′,3′—二脱氧鸟苷（ddG）具有较强的抗乙肝病毒作用。

Korba等将其制成一系列磷脂酰化前体药物（DPP—ddG）,并以216mmol·kg-1·d-1的剂量比较了游离ddG及DPP—ddG在动物体内的药效。

感染鸭肝病毒（WHV）的实验鸭用药4周后,DDP—ddG对血清WHV—DNA可降低23～46倍,而游离ddG仅降低了212—1014倍,可见采用磷脂（酰）化前体药物可明显增强药物抗肝炎病毒的作用,说明磷脂（酰）化前体药物的良好肝靶向性。

3.1.3　纳米粒

　　纳米粒是一类以天然或合成高分子材料为载体的固体载药胶体微粒,一般粒径为10—1000nm。

通过对其表面进行修饰,改变药物对生物膜的透过性,从而达到主动靶向分布的目的,有利于药物透皮吸收和胞内靶向传输（主动）。

注射纳米粒不易阻塞血管,可靶向肝、脾、骨髓,纳米粒也可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位。

药物制成纳米粒后,可提高疗效和降低毒副作用。

Yu制备了肝靶向氟尿嘧啶类脂纳米粒,用氟尿嘧啶与硬脂酰氯进行反应,制备氟尿嘧啶前体药物N12硬脂酰2Fu,用物理凝聚法制备的类脂纳米粒（5-FUS—SLN）,平均粒径240119nm,载药量20153%,与氟尿嘧啶水针剂相比,5—FUS—SLN在肝脏中药物含量平均增加了1倍以上,表明纳米粒有明显的肝靶向性。

3.1.4　微球

　　使药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中,形成骨架型微小球状实体,称微球,其粒径通常在1～250μm。

药物制成微球后主要特点之一就是靶向性。

微球可在体内特异性分布,小于7μm时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取。

白蛋白微球是以人血清白蛋白或牛血清白蛋白载体制成的球状制剂,其生物相容性好,可生物降解,并具有缓释作用和靶向性。

肝脏大量存在的网状内皮细胞能对血液循环中0.1～2μm的颗粒产生内吞和融合作用,粒径0.1～2μm的白蛋白微球,大部分浓集在肝脏,载带药物释放而起效。

Hao等用5-Fu与明胶交联而成的微球（5-Fu-MS）,经小鼠静脉注射后,与5-Fu比较它在肺中的浓度远远高于5-Fu的浓度,药物靶向效率（Te）大大高于5-Fu,药物分布是5-Fu的2倍,可见5-Fu-MS比5-Fu对肺有特异性靶向性。

3.1.5　药质体

　　药质体可定义为药物通过共价键与脂质结合后,在介质中由于溶解性质的改变而自动形成的腔体分散体系。

后者具有两亲性,在水中分子可自组装或与少量表面活性剂混合后形成泡囊等高度分散的聚集体,称为药质体（pharmacosomes）。

药质体中的药物本身就是药物载体,因此载药量大、稳定性好,克服了脂质体中药物包裹率低、易渗漏、不稳定等缺点。

同时药质体的高度分散特性可以使其具有靶向性,到达靶部位后,又由于前药分子的两亲性使其能较好的穿越细胞膜。

金义光等用阿昔洛韦脂质前药琥珀酰阿昔洛韦单硬脂酸甘油酯制备了阿昔洛韦药质体,药质体在家兔静脉注射后迅速分布到网状内皮系统中,0.15h时肝中SAGS占给药剂量50%以上。

0.15h时SAGS的组织浓度为肝436μg·g-1。

可见药质体在体内有网状内皮系统靶向性。

因此阿昔洛韦药质体可能会成为一种新型的靶向抗乙肝药。

3.2　主动靶向制剂

3.2.1　半乳糖受体介导的肝主动靶向

无唾液酸糖蛋白受体又称肝细胞半乳糖受体（H-Gal-R）仅存在于哺乳动物的肝细胞膜上,它能特异性地识别具有半乳糖残基的糖蛋白形成受体一配基复合物,内吞人肝细胞后经溶酶体降解为配基和H-G-R,且H-Gal-R不进一步被降解,重新转运到细胞浆膜上,参与下一轮循环。

将抗病毒药物与含半乳糖酸基载体偶联,即是药物进入体内后靶向作用的导向基团。

3.2.2　TNP（三硝基苯基）抗生物素蛋白链菌素介导的肝主动靶向

　体外抗病毒初步试验表明,NGA-ACV使HBeAg和HB2-Ag表达停止所需剂量较ACV低4和25倍。

抗生物素蛋白及抗生物素蛋白链菌素（avidinandstreptavidin）为生物素结合蛋白,对蛋白水解具有极强的抑制作用。

放射性碘化的TNP（三硝基苯基）修饰的抗生物素蛋白链菌素（streptavidin,St）经小鼠iv后,可大量而持续性的聚集于肝脏。

TNP的其他蛋白类替代品（BSA,卵清蛋白）可被肝脏快速短期吸收,St的酶抑制特性和其生物素连接部位使TNP修饰的St可作为较好的肝靶向载体,将氟尿嘧啶与高相对分子质量的羧甲基葡聚形成共扼物,将形成的共扼物接合2～4个生物素基团后,其体内分布仍具有明显的肝靶向性,而游离药物氟尿嘧啶很快在肝脏消除。

3.2.3　PSA介导的前列腺主动靶向

5-氟脱氧尿嘧啶（FUDR）治疗转移性前列腺癌,也可做为靶辐射敏化剂治疗局部前列腺癌。

PSA是一种丝氨酸蛋白酶,有类似于胰凝乳蛋白酶,是前列腺药物选择性作用的靶点。

His-Ser-Leu-glu-FUDR是PSA特异性底物,在体内酶的作用下,能将无活性的前药转化为活性FUDR,从而发挥治疗效果。

试验表明,在120h时,大约有75%的前药被水解。

说明前药His-Ser-Leu-glu-FUDR具有靶向性。

3.3.3　物理靶向制剂

　　磁性靶向制剂是指把药物和适当的磁活性成分（如Fe3O4等）配制在药物系统中,在足够强的外磁场作用下,渐渐地把载体定向于靶位,使其所含药物得以定位释放,使药物在病变部位发挥作用从而达到高效、速效、低毒的新型制剂。

4靶向纳米药物的肿瘤靶向治疗

4.1药物化疗

　　靶向纳米药物可以特异性地定位于肿瘤组织，从而大大减少了化疗药物的毒副作用。

与正常组织相比，肿瘤组织的血管丰富、结构特殊，表现为血管内皮间隙较大，大约为400~800nm，而且淋巴回流较少，所以纳米药物可以在肿瘤组织中选择性地聚集，药物浓度较高。

纳米药物在肿瘤组织中这种选择性滞留效应被称为EPR效应。

在EPR效应的基础上，靶向纳米药物通过其表面的特异性配体介导的胞吞作用，进一步提高了纳米药物对肿瘤的靶向性，减少了其在正常组织中的蓄积，从而增加患者对化疗药物的耐受剂量，提高患者的临床缓解率，并逆转肿瘤细胞的耐药性。

　　阿霉素是一种常见的蒽环类抗生素化疗药物，为广谱抗肿瘤药物，具有强烈的细胞毒作用，主要通过嵌入肿瘤细胞DNA分子中抑制其核酸合成。

阿霉素主要的毒副作用为抑制骨髓造血功能和心脏毒性，因此严重地阻碍了它的临床应用。

最近有研究报道，阿霉素纳米药物可以显著减少阿霉素的毒副作用，目前，包裹阿霉素的聚乙二醇脂质体（Doxil）已获得美国FDA批准用于临床肿瘤治疗。

HER2是肿瘤治疗过程中一个重要的靶点，其与乳腺癌的发病、预后均有密切关系，而赫塞汀（Herceptin）是针对HER2的重组人源化抗HER2单抗，已获得美国FDA批准用于治疗过度表达HER2的转移性乳腺癌。

将赫塞汀或其衍生物与Doxil连接即可形成一种新型靶向纳米药物–抗HER2免疫脂质体，体外实验和荷瘤小鼠的体内实验均证实这种抗HER2免疫脂质体不仅可靶向过度表达HER2的乳腺癌细胞，而且还在体内具有较长的药物半衰期和循环时间；此外，多种HER2阳性乳腺癌和肺癌动物模型的抗肿瘤实验还证实，与单纯的Doxil和阿霉素相比，抗HER2免疫脂质体显示出良好的抗肿瘤活性，能明显抑制肿瘤生长，甚至使肿瘤消退，并且能显著减少阿霉素的毒副作用，增加其耐受剂量，这提示抗HER2免疫脂质体可提高阿霉素的治疗指数，并有望为过度表达HER2的乳腺癌提供更为有效的治疗方法。

　　如今用于靶向肿瘤的特异性分子除了赫塞汀以外，还有抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体、抗前列腺特异性膜抗原（PSMA）核酸适体抗体、抗CD19抗体等等。

靶向纳米药物包裹的化疗药物也在不断增多，例如长春瑞滨、甲氨喋呤、紫杉醇等，均显示出良好的体内外抗肿瘤活性和较小的非特异性毒性。

4.2基因治疗

　　靶向纳米药物也可用于肿瘤的基因治疗，例如RNA治疗、DNA疫苗等。

基因治疗需要借助载体将基因导入靶细胞内，现在用于基因治疗的载体主要以病毒载体为主，但病毒载体可引起强烈的宿主免疫排斥反应，这也成为病毒载体用于基因治疗的最主要障碍。

利用纳米技术输送基因则可克服这一缺点，并且纳米药物具有很多其他载体无法比拟的优势，具有非常好的临床应用前景。

许多纳米材料均可作为基因治疗的载体，包括脂质体或可生物降解的纳米颗粒，纳米药物表面的正电荷能与核苷酸中带负电荷的磷酸根发生静电作用，进而形成纳米载体与核苷酸的复合物，并通过胞吞作用进入细胞。

进一步在复合物的表面连接靶向性分子，通过靶向性分子与靶细胞表面特异性受体的结合，即可达到更安全有效地靶向性基因转染。

　　2005年，Schmieder等以精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸