QC分析员培训手册.docx
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QC分析员培训手册
QC技能考核培训手册
汇编人：
黄骏
审核人：
丁海宏
一、基础知识
1.宝众宝达产品的分类
宝众宝达药业生产的产品共分为三大类：
人用药（API）产品为一类，物料代码以1开头，如101代表“西咪替丁”，103代表“氢溴酸右美沙芬”，内部检品编号以B开头，如B131105001代表2013年11月05日接收的第一个人用药样品；咪唑类产品为第二类，物料代码以2开头，如201代表“苯硫咪唑”，202代表“奥芬达唑”，内部检品编号以C开头，如C131105001代表2013年11月05日接收的第一个咪唑类样品；精细化学品为第三类产品，物料代码以3开头，如301代表“唑草酮”，302代表“甲磺草胺”，内部检品编号以D开头。
另外，进厂物料的内部检品编号以A开头。
2.玻璃器皿的使用、清洁、干燥
1）.
日常管理
1.1
玻璃计量仪器一旦损坏应及时通知计量管理员，便于计量管理员在相应的台帐上作好记录；遇有编号残缺、掉落或字迹不清的，应通知计量管理员，进行重新计量检定或重新粘贴计量标签。
1.2
化验员在使用或清洗玻璃仪器的过程中有破损，或发现已损坏的，应及时在玻璃仪器破损情况登记表上作好记录。
1.3
化验员在实验完成后，由负责该实验的化验员及时清洗用过的玻璃仪器。
如当天来不及清洗或需要浸泡的，应将待清洗的玻璃仪器放置化验室待清洗区并挂待清洗标识，以防混淆。
洗净的玻璃仪器应分类存放。
玻璃仪器清洗干净后，应置于“晾干区”晾干或至于烘箱中烘干（注：
容量器具不宜干燥），待玻璃容器干燥后，再将其置于“干燥区”.
1.4
化验室指定专人负责化验室玻璃仪器的申购和领用，以满足日常检验的需要。
2）.
清洗
2.1
手工清洗
2.1.1
一般器皿
2.1.1.1
对于水溶性的物质，可先用自来水进行冲洗，再用毛刷刷洗，最后用纯化水冲洗2～3次，倒扣、晾干。
2.1.1.2
对于不易用水洗净的玻璃仪器，可先用洗涤剂洗涮。
先将仪器用水湿润，再用毛刷蘸取少许洗涤剂（一般为合成洗涤剂或洗衣粉），将仪器内外刷洗一遍，然后用自来水冲净，最后用纯化水冲洗2～3次，倒扣、晾干。
2.1.1.3
对于用上述方法仍难洗净或者不便用刷子刷洗时，可根据污物的性质，选用适宜的洗涤剂洗涤。
洗涤时，应先把仪器内的水沥掉，然后加入少量的洗液，再斜着缓慢转动，使仪器的内壁全部湿润，来回转动几次后，将洗液倒回原瓶回收再使用。
若先用洗液将仪器浸泡一段时间或用热的洗液进行洗涤，则去污效果更佳。
接着用自来水冲净，再用纯化水冲洗2～3次，倒扣、晾干。
2.1.2
玻璃砂芯滤器
2.1.2.1
玻璃砂芯滤器滤片上的孔隙很小，极易被灰尘、沉淀物堵塞，但不能用毛刷刷洗，需选用适宜的洗涤剂浸泡，然后用自来水冲洗，再用纯化水冲洗2～3次。
不能用浓氢氟酸、热浓磷酸和浓碱液做清洗剂。
2.1.2.2
新的玻璃砂芯滤器在使用前应用铬酸洗液先进行抽滤，并立即用纯化水洗净。
2.1.2.3
使用过的玻璃砂芯滤器的清洗方法：
对于1号和2号玻璃砂芯滤器可以将滤器倒置，连接在自来水龙头上，通过水流来进行冲洗。
对于3～5号玻璃砂芯滤器，用洗涤剂通过减压法抽洗。
2.1.3
移液管、吸管
2.1.3.1
移液管、吸管的口径较小，不便用毛刷刷洗，需选用适宜的洗涤剂浸泡洗涤，接着用自来水冲净，再用纯化水冲洗2～3次。
2.1.3.2
移液管、吸管使用后通常用铬酸洗液进行洗涤。
洗涤时先把仪器内的水沥掉，然后加入少量的铬酸洗液，再斜着缓慢转动，使仪器的内壁全部湿润，来回转动几次，将铬酸洗液倒回原瓶回收再使用。
若先用铬酸洗液浸泡一段时间再洗涤，则去污效果更佳。
然后用自来水冲净，再用纯化水冲洗2～3次，倒扣、晾干。
3）.
常用洗液及其使用
3.1
铬酸洗液
3.1.1
将20g重铬酸钾溶于20ml水中，再慢慢加入400ml浓硫酸，放冷。
或在35ml饱和重铬酸钠溶液中，慢慢加入1L的浓硫酸，放冷。
3.1.2
主要用于洗除被有机物质或油污污染的玻璃器皿。
具有强腐蚀性，防止烧伤皮肤和衣服。
3.1.3
使用时，要进行必要的防护，比如戴胶皮手套、防护眼镜、身穿白大褂。
3.1.4
用完回收，可反复使用。
若洗液变墨绿色则说明洗液失效，可加入浓硫酸，变成棕红色后，即可继续使用。
3.2
磷酸钠洗液
3.2.1
将57g磷酸钠及28g油酸钠溶于470ml水中。
3.2.2
用于清洗玻璃器皿上的碳的残留物。
使用时，可将仪器浸泡数分钟后用刷子刷洗，然后用自来水冲净，再用纯化水冲洗2～3次。
3.3
硝酸-过氧化氢洗液
3.3.1
将15～20%的硝酸加等体积的5%的过氧化氢。
3.3.2
用于清洗特殊难洗的化学污物。
3.3.3
使用时，将玻璃仪器浸泡一段时间，然后用自来水冲净，再用纯化水冲洗2～3次。
3.3.4
此液久存易分解，应存放于棕色瓶中。
4）.
常用清洗剂
4.1
低泡或无泡洗衣粉：
适用于一般玻璃仪器污垢的清洗。
4.2
四氯化碳等有机溶剂：
用于脂肪等脂类的清洗。
4.3
混有重铬酸钾的温热浓硫酸：
用于有机物质的清洗。
4.4
混有氯酸钾的热盐酸：
用于氯化亚铜、铁斑的清洗。
4.5
热浓硝酸：
用于汞渣的清洗。
4.6
盐酸：
用于水垢的清洗。
5）.
几种难洗物的清洗
5.1
结晶和沉淀的洗除
5.1.1
针对不同结晶或沉淀，采用不同的方法，使之溶解，然后用自来水冲净，再用纯化水冲洗2～3次。
5.1.2
如先用纯水浸泡数日，再用稀盐酸洗涤，使之生成能溶于水的物质，然后用自来水冲净，再用纯化水冲洗2～3次。
5.1.3
如果是有机物蒸发后残留的沉淀，则可用煮沸有机溶剂或氢氧化钠的方法来洗除，然后用自来水冲净，再用纯化水冲洗2～3次。
5.2
玻璃上污迹的洗除
5.2.1
针对玻璃器皿常期存液后留下的不同的污迹，可用盐酸、醋酸、草酸、10%的碳酸钠溶液、硝酸、稀硝酸等进行有目的清洗。
5.2.2
选用的洗涤剂要能溶解污斑，并能用水冲洗干净。
5.3
干性油、油类、油漆的洗除
5.3.1
干涸了的油或油类可用氨水或氯仿进行洗涤。
5.3.2
未变硬的油类可用有机溶剂洗除，然后再用其它洗涤剂清洗。
5.3.3
煤油类可用热肥皂水洗涤。
5.3.4
粘性油类可用热的氢氧化钠溶液浸泡24小时后洗除。
6）.
注意事项
6.1
洗净度一般可按下法检查：
加水于器皿中，倾去水后器壁上均匀地附着一层水膜，既不聚成水滴，也不成股流下，即为洗净。
6.2
如采用去污粉（由碳酸钠、白土、细砂等混合而成）进行洗涤，不适宜洗涮内壁，以免使钙类物质粘附在器壁上不易冲洗或使内壁产生毛痕。
6.3
使用腐蚀性强、毒性大的洗涤剂时，要注意自我保护。
6.4
手工清洗后的玻璃仪器应倒置于专门的架子上晾干或置于电热鼓风干燥箱内加热烘干，对于比较精密的玻璃仪器（比如移液管、刻度吸管）不得加热烘干只能鼓风吹干。
6.5
对于精密玻璃器皿的清洗，如比色皿、检测池等，应用硝酸进行润洗后，用水和无水乙醇洗净，再用纯净水冲洗2～3次。
不得采用腐蚀性大的洗涤剂进行清洗。
3.滴定液的使用
1）.
配制和标定
1.1
按各滴定液数据记录页上的规定，配制和标定相应的滴定液。
1.2
滴定液标定时每人至少称3份基准物质，分别标定。
1.3
在标定完第一份基准物质后，计算出浓度值，检查是否在规定的有效浓度范围内，若是，继续滴定液的标定，否则需调整滴定液浓度后重新标定。
1.4
标定人根据其标定结果计算滴定液浓度、浓度平均值及相对平均偏差。
相对平均偏差应符合规定。
1.5
复标人根据其标定结果计算滴定液浓度、浓度平均值及相对平均偏差。
相对平均偏差应符合规定。
1.6
复标人根据两人的标定结果计算浓度的平均值及相对平均偏差，相对平均偏差应符合规定。
1.7
将两次标定的浓度平均值报告为该滴定液此次标定的浓度。
2）.
滴定液标签
2.1
滴定液应在其容器的醒目位置贴上标签，内容包括但不仅限于：
2.1.1
名称、配制日期、有效浓度范围。
2.1.2
标定人/日期。
2.1.3
复标人/日期。
2.1.4
浓度（mol/L）：
指实际标定的浓度。
2.1.5
到期日（以年月日的形式书写）：
指需重新标定的日期。
2.2
当滴定液的浓度受温度影响较大时，应在滴定液标签上注明标定的温度。
当有其他特殊要求时，也应在滴定液标签上加以注明。
2.3
当滴定液使用完毕或超过使用有效期后，其标签作为该滴定液最后一次标定的记录一起保存。
2.4
新配制的滴定液应使用新滴定液标签。
3）.
管理和发放
3.1
滴定液由专人管理，负责发放和记录。
3.2
管理员对分装分发的滴定液登记并与滴定液同等管理，包括在每一个分装瓶子上面贴上有效期，配制日期，标定日期，标定人，复核人等。
4）.
有效期
4.1
滴定液使用有效期为1年；各滴定液的标定有效期见附件。
标定有效期不得超过滴定液使用有效期。
4.2
化验室指定专人负责滴定液有效期的管理，对于即将到达标定有效期的，应在到期日的前一天挂上红色“暂停使用”标志牌；对于到达最终有效期的，应在到期日的前一天将滴定液废弃。
4.3
新配制的滴定液必须存放于洁净的容器中并贴好标签，不得与原溶液混合后使用。
5）.
注意事项
5.1
标定与复标应在同一天操作，不得隔天进行。
5.2
每一次标定完后，要在容器上的滴定液标签上作好相应的记录。
5.3
在滴定液的配制及标定过程中使用到的基准物质，同试剂效期管理，由试剂管理员负责。
5.4
干燥处理基准物质的过程必须在记录中详细记录，处理基准物质时用于存放的容器（如称量瓶）上应有适当的标识以防止差错。
5.5
处理过的基准物质应存放在专用的干燥器中。
4.对照品：
基准对照品：
以广泛分析表明具有可信的、高纯度的物质。
这类标准品可以：
1）来源于法定机构；2）独立合成；3）来自于高纯度的现有生产物料；4）用进一步精制现有生产物料的方法来制备。
第二对照品：
与基准对照品比较显示有规定的质量和纯度，并用作日常检验分析的参考标准品。
1）.
对照品接收
1.1
QC主管指定专人负责对照品的管理；对照品管理员负责对照品的接收、贮存以及发放等的管理。
1.2
接收对照品时，应检查对照品的包装是否完好、是否提供检验报告书、检验报告书是否与实物相符等等。
1.2.1
如对照品从法定机构购买（如，USP、EP等），还应在其网站上检查其批号是否在有效期内，检查要求见3.2再确认期和有效期的规定
1.3
将对照品的相关信息在对照品登记台帐上作好记录，每批对照品建立一份管理台帐。
1.4
接收后的对照品给定公司内批号。
1.4.1
对照品的批号由：
类别号＋年号＋流水号组成：
1.4.1.1
类别号：
1.4.1.1.1
基准对照品
RSP（ReferenceStandard,Primary）
1.4.1.1.2
第二对照品
RSS（ReferenceStandard,Secondary）
1.4.1.2
年号：
用2位数的年份表示
1.4.1.3
流水号：
用2位数字表示。
1.5
对照品接收后，在每批对照品的每个包装上贴签（附件1），标明名称、批号、数量、来源、瓶号/总瓶数（比如，共有10瓶，其中第2瓶为：
2/10）、接收人签名/日期等内容。
1.6
将对照品放入标有“待确认对照品”的干燥器中，存放于2～8℃冰箱中，或者存放于对照品所规定的贮存条件。
1.7
对照品应存放于棕色玻璃瓶中，对于不符合此要求的，在接收后，将对照品装入或分装于棕色玻璃瓶中。
2）.
对照品确认
2.1
对照品应从法定机构购买（如，USP、EP、CP等）；并且，只要是适用的，内部使用的对照品应根据这些从法定机构购买来的对照品进行确认。
如果法定对照品不能得到，则内部使用的对照品必须根据一个确认的标准品进行确认，或必须根据本SOP中下面的要求的进行全部的确认。
2.2
对照品的确认包括：
2.2.1
基准对照品的确认
2.2.2
第二对照品的确认
2.2.2.1
根据法定对照品（如，USP、EP、CP等）或其他已确认的标准品，对内部使用的对照品的确认。
2.2.2.2
当没有法定对照品（如，USP、EP、CP等），或其他已确认的对照品时，内部使用的对照品的确认。
2.3
基准对照品的确认
2.3.1
从法定机构购买的基准对照品，在根据“1.接收”的规程接收后，将与该批对照品有关的资料转至QA审核。
2.3.2
批号的有效性首次由QA检查，并在《基准对照品的网站定期检查记录上》上做好相应的记录。
2.3.2.1
EDQM的检查网址：
http:
//crs.edqm.eu/；输入要查询的对照品名称，点击“Search”，然后选择所查询的对照品名称，打印BVS，做为检查对照品有效期的附件。
2.3.2.2
USP的检查网址：
http:
//www.usp.org/referenceStandards/；输入要查询的对照品名称，点击“Search”，然后选择所查询的对照品名称，记录CurrentLot。
2.3.3
经QA审核后，发放检验报告书。
2.4
根据法定对照品（如，USP、EP、CP等）或其他已确认的标准，对内部使用的对照品的确认
2.4.1
起草一份对照品的确认方案，方案包括下面的信息：
2.4.1.1
物料的鉴别，包括来源（如，生产厂家）以及批号。
2.4.1.2
检验报告书：
检验报告书应包括所有法定对照品的检验结果，若适用。
如果没有，或如果生产厂家的检验报告书事先没有验证，则完整的法定对照品的检验是必需的，检验可以在公司内完成，也可以由批准的公司外的适当的实验室完成。
物料必须符合所有的检验要求。
如果没有法定对照品，则该建议的内部使用的对照品必须符合所有适用的质量标准。
2.4.1.3
用于对比的法定对照品或其他已确认的对照品的鉴别。
2.4.1.4
检验方法和结果：
内部使用的对照品的检验通常应包括其所使用时的方法。
在确认之前，建议的内部使用的对照品应采用法定对照品或其他已确认的对照品一致的方法进行干燥，若适用。
2.4.1.4.1
根据内部使用的对照品所要用于检验的，所适用的产品的方法中标准溶液的配制方法，对内部使用的对照品，以及法定或其他已确认的对照品进行检验。
2.4.1.4.2
线性：
根据建议的对照品所要用于的方法，配制三个溶液。
根据方法中所规定的范围限度，配制高、中、低三个浓度的溶液。
如果范围没有规定，则在目前水平的15%配制。
用同样的方法配制法定对照品或其他已确认的对照品。
检测仪器对所有溶液的三个读数的响应，按面积归一化法计算。
相关系数（r2）应0.995。
2.4.1.4.3
含量：
根据所要用于的方法，配制五份待确认对照品的溶液（双人）。
用同样的方法配制法定对照品或其他已确认的对照品溶液。
结果必须符合法定对照品的质量标准，或其他适用的质量标准，且标准偏差必须2.0%。
2.4.1.4.4
有关物质：
按药典方法或内部方法进行检验。
2.4.1.4.5
水分：
在标准品确认时检验。
2.4.1.4.6
残留溶剂：
按药典方法或内部方法进行检验。
2.5
当没有法定对照品（如，USP、EP、CP等），或其他已确认的对照品时，内部使用的对照品的确认。
2.5.1
起草一份对照品的确认方案，方案包括下面的信息：
2.5.1.1
物料的鉴别，包括来源（如，生产厂家）以及批号。
2.5.1.2
检验报告书：
结构确证数据，如元素分析、NMR、MS、LC-MS、和IR；纯度不低于98.0%；水分；残留溶剂；有关物质。
如果这些没有，则有关的检验是必需的，检验可以在公司内完成，也可以在批准的适当的公司外实验室完成。
如果物料的含量低于98.0%，通过适当的检验，以及QC和QA的批准，仍可以批准为内部使用的对照品（如，杂质对照品的含量可低于98.0%）。
如果物料为现有的原料，则必须符合所有适用的原料的质量标准。
2.5.1.3
检验方法和结果：
内部使用的对照品的检验通常必须包括其所使用时的方法。
2.5.1.3.1
根据内部使用的对照品所要用于检验的，所适用的产品的方法中标准溶液的配制方法，对内部使用的对照品进行检验。
2.5.1.3.2
线性：
根据建议的对照品所要用于的方法，配制三个溶液。
根据方法中所规定的范围限度，配制高、中、低三个浓度的溶液。
如果范围没有规定，则在目前水平的15%配制。
检测仪器对所有溶液的三个读数的响应，按面积归一化法计算。
相关系数（r2）应0.995。
2.5.1.3.3
含量：
根据所要用于的方法，配制五份待确认对照品的溶液（双人）。
检测仪器对溶液的响应。
结果必须符合质量标准，且标准偏差2.0%。
2.5.1.3.4
有关物质：
按生产厂家或内部方法进行检验。
2.5.1.3.5
水分：
在标准品确认时检验。
2.5.1.3.6
残留溶剂：
按生产厂家或内部方法进行检验。
2.6
对于由研发转来的对照品
2.6.1
研发部门应提供相应的检验报告书、图谱，以及任何有关的文件，并提供该对照品的制备方法（若为自己合成）。
2.6.2
化验室接收后，根据上面的确认要求，起草相应的确认方案进行对照品的确认。
2.7
对于杂质对照品，根据杂质对照品的性质（如，定性的或定量的），根据上面的要求，制订适当的确认方案。
3）.
评价、放行
3.1
确认结束后，化验员将相关资料送QC主管审核，转至QA进行最终的评价、放行。
3.1.1
基准对照品
3.1.1.1
一般纯度应大于99.0%。
3.1.1.2
纯度大于99.0%的，视其含量为100.0%，直接参与计算。
3.1.1.3
已知杂质、溶剂、水合物和无机盐可能会使基准对照品的纯度小于99.0%，此时，基准对照品的纯度值应按实际标示，在样品测定中应加以折算。
3.1.2
第二对照品
3.1.2.1
经测得含量大于99.0%的，纯度为100.0%。
3.1.2.2
经测定含量小于99.0%的，按实际纯度值进行折算。
3.2
再确认期和有效期
3.2.1
法定对照品（如，USP、EP、CP等）的再确认期为一个月，同时每次使用时应在其网站上核对批号的有效性。
3.2.2
第二对照品再确认期：
3.2.2.1
用于定量的第二对照品，若其确认时是根据基准对照品来标定的，则需每月检查其标定基准对照品的有效性，检查方法同2.3基准对照品的确认，同时每次使用前检查其标定对照品的有效性。
（若发现在使用时或在每月确认时，原标定基准对照品已失效的，应在30天内对第二对照品进行重新确认，允许上次确认的工作对照品再使用30天）
3.2.2.2
对于没有法定基准对照品或用于定性的第二对照品，如果历史数据显示其是稳定的，在确认后，给定两年的再确认期。
再确认时，采用与对照品最初批准时相同的方法、标准，对含量、有关物质和水分进行检验。
注：
如果对照品在再确认时，不符合规定，则根据SOP3-0002进行调查。
3.2.3
有效期：
根据历史数据，不稳定的对照品应给定有效期，超过有效期即不能再使用。
3.3
检验报告书
3.3.1
对照品批准后，QA出具检验报告书，经QA经理签字批准后，予以放行使用。
3.3.2
对照品的检验报告书应包括如下内容，包括但不仅限于：
3.3.2.1
对照品的名称、公司内批号、类别。
3.3.2.2
供应商的名称、批号。
3.3.2.3
检验项目、标准规定、检验结果。
3.3.2.4
贮藏条件、使用说明。
3.3.2.5
其他需说明的事项。
3.3.3
对照品检验报告书号由：
RS＋2位数年的年、月、日＋2位数的流水号组成。
如“RS070908-01”表示为2007年9月8日签发的第一份对照品检验报告书。
3.4
贮存
3.4.1
对照品经评价、放行后，对照品管理员凭检验报告书将该批对照品从“待确认对照品”干燥器内取出，转移至标注有“已确认对照品”的干燥器中，并在对照品包装的标签上注明再确认日期/有效期、检验报告号并签名/日期。
3.4.2
对照品管理员每月检查一次对照品的库存量，与主管和/或有关检验人员讨论确定，是否需要申购法定对照品和确认新的对照品。
3.4.3
对照品管理员应至少每周检查一次干燥剂的使用情况，并根据需要及时更换干燥剂。
4）.
分发
4.1
对照品需要使用前，由对照品管理员将合格的对照品分装、贴签标明对照品的名称、批号、数量、到期日、分装人签名/日期等内容后，将该对照品转移至标注有“分发使用对照品”的干燥器中，并在对照品登记台帐上作好记录，建立相应的对照品使用记录。
4.2
在分发的对照品使用结束或到再确认日期/有效期后，对照品管理员分发另一瓶合格的对照品，并将空瓶、到期的对照品从“分发使用对照品”的干燥器中撤出。
4.3
分发的对照品的亚批号，为在原对照品批号后加“-阿拉伯数字”，表示从同一批对照品中第几次分发的对照品。
4.3.1
如，辛伐他汀某批对照品的批号为RSS0702-1，则表示为批号为“RSS0702”的辛伐他汀第二对照品第1次分发的对照品。
注：
对于一次分发多瓶对照品的，应在其相应的亚批号后分别注明瓶号。
如RSS0702-1（1/2），RSS0702-1（2/2）。
5）.
使用
5.1
化验员在使用对照品时，应检查瓶标签，确保其是在效期内的，且每次使用都必须填写对照品使用记录。
5.2
化验员只有在称量对照品或对照品管理员分发对照品时，才可将对照品从冰箱中取出。
5.3
从冰箱中取出的对照品应先放入干燥器内冷却至室温后方可使用，以免对照品直接接触空气而吸湿。
称取完毕后，应随即放回冰箱内对照品存放容器中。
5.4
对于使用前需干燥的对照品，在使用前对于对照品所作的处理过程必须在检验记录上详细描述。
6）.
再确认
6.1
基准对照品
（如，USP、EP、CP等）的再确认日期定在每月每个月底，主要检查CurrentLot的有效性，如遇长假或停产等因素，确认频率可更长，但每次使用之前必须对批号的有效性进行再确认，如有需要，可打印例如像EDQM的BVS=BATCHVALIDITYSTATEMENT的附件。
每种基准对照品准备一份《基准对照品的网站定期检查记录》，如批号失效，应立即通知QA，收回未使用的对照品，并对该批对照品的批档案进行汇总，归档。
6.2
第二对照品
6.2.1
用于定量的第二对照品
6.2.1.1
用于定量的第二对照品，若其确认时是根据基准对照品来标定的，则需每月检查其标定基准对照品的有效性，检查方法同2.3基准对照品的确认，同时每次使用前检查其标定对照品的有效性。
（若发现在使用时或在每月确认时，原标定基准对照品已失效的，应在30天内对
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