GMP检查指南新实施.docx

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GMP检查指南新实施

·通则·

一、机构与人员…………………………......………………1

二、厂房与设施………………………………………………3

三、设备………………..…………………..…………………10

四、物料………………………………………………………14

五、卫生………………………………………………………18

六、验证………………...………………..…………………...21

七、文件………………………..…………………………….24

八、生产管理……………………..…………………………..25

九、质量管理…………………………..……………………29

十、产品销售与收回…………………………………………32

十一、不良反应与用户投诉……………..……………….32

十二、自检…………………………………………………33

附录：

示例与参考………….…...………………….…..….….34

一．国内外洁净级别标准比较………………………………34

二．微生物室主要功能间的设置………………………….36

三．更衣、气锁及除尘………...............................................40

四．非最终灭菌无菌药品平面布置常见问题剖析…….......44

五．质量管理部门的质量职能………………………….......48

新的GMP检查条款最大的变化如下：

1、对人员的培训方面增加了技能的培训，在检查时可能会查看培训案卷，但最大的可能性是在检查时可能会对不明白的地方随时与员工交流，看员工的实际操作等。

一、机构与人员

【检查核心】

药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。

【检查条款及方法】

*0301企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

1.看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容并有负责培训的职能部门/人员。

2.查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理部门相关中层干部基本情况，内容包括：

姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从药年限、所在岗位等。

3.生产管理部门和质量管理部门负责人通常有一些共同的质量责任，如：

3.1制定书面规程和其他文件；

3.2对生产环境的监控；

3.3工厂卫生；

3.4工艺验证和分析仪器的校验；

3.5人员培训，包括质量保证系统及其实施；3.6供应商的审计；3.7被委托（加工或包装）方的批准和监督；

3.8物料和产品储存条件的确定和监控；3.9记录的归档；3.10对GMP实施情况加以监控等；

3.11因监控某些影响质量的因素而进行取样、试验或调查。

4.质量管理部门的主要职责不得委派给他人，例如，仓库负责人不得决定某批产品能否放行出厂，分管厂长不得跳过质量管理部门对怀疑有质量问题的产品做出合格与否的决定。

质量管理部门的职责应以文件形式规定，通常包括以下各项：

4.1建立原材料、中间体、包装材料、标签和成品的放行或拒收系统；

4.2批准工艺规程、取样方法、质量标准、检验方法和其他质量控制规程；

4.3审查、批准原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品；

4.4确保物料、中间体、成品都经过适当的检测并有测试报告；

4.5审核评价批记录，在决定放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录，确保各种重要偏差已进行过调查并已有纠正措施；

4.6确保对质量相关的投诉进行调查并予以适当处理；4.7批准和监督由被委托方承担的委托检验；4.8检查本部门、厂房和设备的维护情况；

4.9确保所需的验证（包括检验方法的验证）以及控制设备的校准都已进行；

4.10确保有稳定性数据支持中间体或成品的复验期/有效期及储存条件；

4.11对产品质量情况定期进行回顾及审核；

4.12确保本部门人员都已经过必要的GMP及岗位操作的基础培训和继续培训，并根据实际需要适当调整培训计划。

5.生产管理部门的职责应已文件的形式规定，通常包括以下各项；

5.1按书面程序起草、审核、批准和分发各种生产规程；5.2按照已批准的生产规程进行生产操作；5.3审核所有的批生产记录，确保记录完整并以签名；

5.4确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录；

5.5确保生产设施已清洁并在必要时消毒；5.6确保进行必要的校准并有校准记录；

5.7确保厂房和设备的维护保养并有相关记录；5.8确保验证方案、验证报告的审核和批准；5.9对产品、工艺或设备的变更作出评估；

5.10确保新的（或经改造的）生产设施和设备通过确认。

0302应配备与药品生产相适应的管理和技术人员，并具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责。

1.企业管理人员一览表。

基本内容包括：

姓名、职务、职称、学历、毕业学院、所学专业、从药年限、从药经历、所在岗位等。

2.企业技术和质量管理人员一览表，基本内容同上。

3.企业生产及质量管理相关中层干部的任命书（与GMP不直接相关的财务、行政、销售可不查）。

4、人员学历、职称、职业药师、各类外出培训证书等相关材料的复印件。

5、以上人员均应为全职人员，不能兼职或挂名。

*0401主管理生产和质量管理的企业负责人是否具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。

1.主管药品生产和质量的企业负责人应具有条款规定的教育和实践经验。

所接受的教育通常包括下列学科：

化学（分析化学或有机化学）或生物化学；化学工程；药学技术；药理学和毒理学；生理学或其他有关学科。

2.条款中要求的相应资历，从0302条要求的相关资料中确认。

3.主管生产和质量管理的企业负责人，一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。

*0501生产管理的质量管理部门负责人应具有医学或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。

。

1.负责药品生产和质量管理的部门负责人应具有条款规定的教育和实践经验。

所接受的教育同0401条。

2.条款中要求的相应资历，从0302条要求的相关资料中确认。

3.生产管理和质量管理的部门负责人，一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。

4.通过查投诉处理、返工、退货、偏差处理等资料，看关键人员是否具有足够的药品生产和质量实践经验，是否有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断的处理。

*0502生产质量和质量管理部门负责人不得互相兼任。

看组织机构图。

0601企业应具有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度和培训档案。

1、查相应的管理制度，制度的执行情况及记录

2、查各级员的GMP培训卷宗，包括岗位操作知识，安全知识等方面的培训。

0601从事药品质量检验的人员是否经相应的专业技术培训上岗。

*0602（新增）企业负责人和各级管理人员应经过药品管理法律法规培训。

查企业负责人的培训卷宗

0603从事药品生产操作的人员应经相应的专业技术培训上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。

查操作人员的培训卷宗，应有理论知识和实践技能的培训内容

0604从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训

查培训卷宗，是否有原料药生产（化学合成）等方面的培训（包括技能培训）

*0606从事药品质量检验的人员应经相应的专业技术培训上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。

查培训卷宗，应有理论知识和实际操作技能的培训记录。

0608从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）应均根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

查培训卷宗

0701应按本规范对员工进行定期培训和考核。

1.企业培训管理规程：

规定本企业负责培训工作的职能部门，制订年度培训计划，落实培训内容（包括：

药品管理的法律法规、GMP教育、企业制订的相关文件、专业知识、技术、实际操作技能、职业道德等）、培训对象、教材、聘请教员、培训方式、考核、培训小结、建培训卡及对人员的再培训等。

2.年度培训计划、培训教材、培训内容、培训考核（考卷）。

3.培训小结。

4.人员培训卡（人员培训卡应是人员培训管理规程的附件，通常由各职能部门保存原件，以方便安排本部门人员的培训）。

5.上岗证的颁发（除电工、锅炉工等国家规定的特殊工种外，企业有权自己通过培训和考核，决定发放本企业员工的上岗证，应查是否适当的培训及考核材料）。

6.检查中应结合对有关人员的考核、询问，对企业培训效果做客观、实际的评价。

二、厂房与设施

【检查核心】

药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、避免差错，并便于清洁及日常维护。

【检查条款及方法】

0801企业药品生产环境应整洁，厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染，生产、行政、生活和辅助总体布局应合理，不得互相妨碍。

1.厂房周边环境及厂区、.生产、行政、生活和辅助区布局图。

2.相邻厂房的设置，如原料与制剂、中药前处理及脏器组织处理与制剂、有特殊要求的厂房等应符合规定。

3.危险品库、实验动物房的位置。

4.污染源如：

锅炉房的位置，煤堆、煤渣的位置、垃圾存放、明沟处理、闲置物资堆放等。

5、环境是否整洁。

检查地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施。

0901厂房应按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度级别合理布局。

1、厂房工艺布局图：

按生产剂型、品种、工艺、设备的要求，各生产工序衔接合理。

2、厂房空气洁净度级别、布局应符合药品GMP中相应条款的规定。

0902同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作不得互相妨碍。

1.厂区总体布局图。

2.工艺布局图。

3.生产工艺流程图。

4.同一厂房设备间距应便于生产操作和清洁操作，物料的存放和物料的传递应合理。

5.洁净室（区）与非洁净室（区）之间，是否设有相应的缓冲设施，物流走向是否合

理。

6.相邻厂房所处上、下风口的位置及进、排风口的设置。

1001厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

1.生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

2.有相应的书面规程、规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。

1101洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂痕、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。

1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚及便于清洁。

1.厂房施工、验收文件，每步验收均应有记录。

2.查厂房维护、保养记录、应有记录。

3.墙壁与地面的交界应为弧形，无菌操作区墙面间宜成弧形，便于清洁。

4.检查洁净室（区）的气密性，包括窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况。

1103洁净室（区）内是否使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，其存放地点是否易对产品造成污染。

不同洁净室（区）的洁净工具是否跨区使用。

1.不同洁净级别区应设相应的洁净间，洁净用具不得跨区使用。

2.10，000级无菌操作间不应设清洗间和带水池的洁具间，此区域的洁净用具在完成清洁后，应送出该区清洁、消毒或灭菌，然后存放于洁具间备用，以减少对无菌操作区的污染。

3.10，000级非无菌操作间（俗称万级辅助区）及其他低要求级别区，可根据实际需要设置地漏及水池，也可设清洗间，这些区域的地面可使用拖把、纱布及其他适当清洁用具清洁。

4.洁净用具应定期清洗或消毒，并有相关的管理文件，防止清洁用具给生产带来污染。

5.现场检查并检查相关管理文件。

6.参见本指南《示例与参考》。

1201生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，应最大限度地减少差错和交叉污染。

查看厂房布置图，现场查看

1206原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。

1207贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。

1.现场检查中注意以下区域是否适当；

1.1进厂来料的验收区域；1.2物料、中间体、待验、放行或拒收的区域；

1.3物料、中间体的取样；1.4需退货、返工或销毁处理的不合格物料暂存区域；

1.5已放行物料的贮存；1.6生产车间暂存区域的大小及设置；1.7实验室及留样室；

2.检查企业是否采取防止差错和污染的措施，如：

仓库设货位标示；使用货架/垫；同一货架只存放同一品种同一批号或编号的物料；开包取样后贴已取样标签，包装再密封的措施；领发记录和建帐；中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等。

这些措施均应在物料及生产管理文件中明确规定。

3.进厂物料可设编号，但编号须体现质量的均一性、样品的代表性，编号在概念上应是“批”。

1208原料药易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存用厂房设施应符合国家有关规定。

参见《原料药GMP检查指南》。

1301洁净室（区）内各种管道、灯具、风口等公用设施应易于清洁。

1.查洁净室（区）内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，是否有难于清洁的部位2.验收、检查记录。

3.定期检查、维修记录。

1401洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。

主要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。

厂房应有应急照明设施。

1.有防爆要求的洁净车间，照明灯具和安装应符合国家有关安全的规定。

2.应有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等。

3.注意检查防爆灯具的设施、清洁和维护，防止对生产造成污染。

4.查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产检测部位（如灯检），看是否符合规定，是否有照度检测记录？

。

5.查应急照明设施。

*1501进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。

1.查厂房空气净化级区分布图，看布局的合理性。

2.厂房空气净化送、回风管及风口位置示意图。

3.根据所生产药品的要求、检查初、中、高效过滤器的设置。

4.无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。

1502洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。

洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定.

1.检查定期检测的管理的操作文件。

2.检查监控记录、过滤器完好性检查、差压检查及过滤器更换的记录。

3.监测数据超过限度（发生偏差时）的处理措施记录。

4.对定期监测结果进行分析、评估的资料。

1503（新增）无菌制剂应实时监测动态条件下的微生物数。

查制度及检测结果

1504洁净区的净化空气循环使用时，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

1.根据空调净化系统送、回、排风图进行现场检查。

如部分空气循环回到生产操作区，应有适当措施控制污染和交叉污染的风险，如设工艺除尘。

2.检查产尘操作间气流方向。

3.多品种、多粉尘作业区宜采用直排风方式，并设粉尘捕集装置。

*1505产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。

1.查空气净化送回、风管路图，是否利用了回风。

2.查粉尘量大的洁净室（区）、工序的捕尘设施及效果。

3.捕粉尘设施有无防止空气倒流的装置。

1506空调净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。

检查方法同1502、1503、1504条。

*1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。

1.洁净室/区不得设可开启式窗户。

2.检查现场，注意密封性。

3.检查方法同1101、1102条。

1602空气洁净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间（区域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置,并记录压差。

1.查相应的管理文件。

2.压差表的安装要根据实际需要，指示气流方向可有不同形式（如门顶风叶，原理同飘带），不需要在每个操作室及工艺走廊间都安装差压表。

3.压差计或压差传感器的位置通常设在不同洁净区间人、物流缓冲室。

4.压差计或压差传感器的位置，静压差检查标准：

4.1洁净室（区）与室外大气的静压差＞10Pa。

4.2空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差＞5Pa。

5、保持相对负压的压差记录

1603（新增）空气洁净度等级相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。

查工艺布局图，压差记录

1701洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。

无特殊要求时，温度应控制在18－26℃，相对湿度应控制在45－65％。

1.查洁净室（区）温、湿度控制的管理文件。

2.除有特殊要求（如口服固体制剂的干、湿度控制区、无菌药品分装时湿度的控制等）外，温度一般应控制在18～26℃，相对湿度45％～65％，应检查实际生产的温、湿度数据。

3.温、湿度计及传感器的测试位置是否恰当，是否设置在影响产品质量的关键点、房间的最具代表性位置，如胶囊充填点（湿度）、回风口（温度）等。

4.温、湿度记录，现场读数。

5.从记录中看出现偏差时的处理措施。

*1801洁净室（区）的水池、地漏不应对药品产生污染，100级洁净室（区）内不得设置水池及地漏。

1.查相应的管理文件及水池、地漏设置、区域、安装情况。

2.地漏、水池下水有无液封装置，是否耐腐蚀。

3.企业地漏的常见缺陷：

水槽及盖杯过小、水封过浅甚至无法形成水封；下水管过细，排污水时溢至周围地面；设计加工为固定式，难以对地漏清洁、消毒等。

4.现场检查，评价它们对药品生产是否有不良影响，是否采取了纠编措施。

5.无菌操作的100级洁净室（区）不得设置地漏，无菌操作的10，000级区应避免设置水池和地漏。

6.参见本指南《示例与参考》。

1901不同洁净级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，应有防止交叉污染的措施。

查平面布置图，看设计的合理性。

*190210,000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越低级别区域。

1.穿越较低级别的传输设备系指传输操作相连，但在万级及其相邻低级别区不能分段

循环的传输设备。

如传送设备在各级洁净区各自循环，不作缺陷项论处。

2.应在现场检查中注意考察污染的实际风险。

3.参见《示例与参考》。

*1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，洁净室（区）人流`物流走向应合理。

1.查厂房工艺布局图，考证人物流走向。

2.对进入不同洁净能别的洁净室（区）的人员和物料，布局是否保证其合理。

3.进入不同洁净级别的洁净室（区）内的人员和物料的洁净措施应有相应的文件规定。

4.参见《示例与参考》。

*2001生产青霉素类等高致敏性药品应使用独立的厂房与设施、独立的空气净化系统，分装室应保持相对负压。

排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口。

生产青霉素类等高致敏性药品特殊要求：

1.厂房为独立的建筑物。

2.独立的设施、空气净化系统。

3.产品暴露操作间相对负压（压差计）。

4.排出室外的废气`废物和废水的净化处理、设施及验证。

5检查室外排风口与其它空气净化系统进风口的距离、位置、看污染风险。

*2002生产β－内酰胺结构类药品与其他类药品生产区域应严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。

1.与其他类药品生产区域是否严格分开。

如系多楼层的建筑，在同一生产层面与其他一般品种的生产线不得共用物料通道、人员通道、包装线等，防止产生交叉污染。

2.独立的空气净化系统和专用设备。

3.检查方法同2001条中的3、4、5项。

*2102生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。

1.检查方法同2002条。

2.与其他药品使用的设备、空气净化系统分开。

3.无法避免时，采取了什么防护措施。

4.查有关验证报告（增加防护、清洁方面的验证）。

2401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

*2501与药品直接接触的干燥空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。

1.查这些公用设施的系统图及相应的管理和操作文件。

2.凡影响产品质量的所有公有工程系统（如纯蒸汽、压缩空气、氮气等）都应通过验

证，并按日常监控计划进行监控。

3.检查记录，并对在超出限度时采取的措施进行评估。

2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施。

仓储区的温、湿度控制是否符合储存要求，并定期监测。

1.仓储区平面布局图。

2.温、湿度计的放置位置及温、湿度调控措施。

3.照明、通风设施、温、湿度控制管理文件。

4.“五防”设施及管理文件。

5.特殊储存条件及管理文件。

6.物料、成品储存管理文件。

7.现场考察储存条件，必须满足物料、成品的储存条件。

8.温、湿度定期监测及调控的记录。

2602（新增）如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。

如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。

检查取样室/设施位置、条件。

*2701根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。

。

1.查空气洁净度级别检测数据，看是否与生产一致。

2.有捕尘设施，设施的效果（检查方法同1504，1505条）。

3.捕尘设施有无防止空气倒流的设施。

2801质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。

1.质量检验布局图。

2.现场检查实验室、中药标本室、留样观察室是否与生产区分开。

3.留样观察的条件与留样药品贮存条件是否一致。

2802生物检定、微生物限度检查应分室进行。

1.无菌检查室应按无菌操作区管理，至少应在10，000级背景的局部100级超净工作台内进行，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一实验室。

2.无菌检查室应与非无菌操作间共享人流通道时，有无相应的管理措施，如避免在同一时间同时做不同性质的试验；对检品外表面进行取样，看消毒是否达到预期的效果等。

3.徽生物限度检查、生物负荷（Ambientload或Bioburden）检查可在同一室进行；孢子D值测定、污染菌

鉴别和阳生对照试验可在同室进行但应使用不同的LAF操作台；细菌内毒素检查不需要无菌操作条件。

这些试验均应有书面规程并有防止污染的措施。

4.微生物室主要功能间平面布置参见本指南《示例与参考》。

2901对有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内，有防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施。

1.按仪器、仪表技术数据的要求安放。

2.符合技术数据要求的设施。

3001实验动物房应与其他区域严格分开，实验动物应符合国家有关规定。

1.实验动物房布局图。

2.实验设施和实验动物符合国家有关规定的证明文件。

3.委托检验时被委托方的实验设施及实验动物符合国家有关规定的证明文件。

5.委托协议书、委托检验的监控管理文件。

6.检验和委托检验的原始记录和检验报告。

*3002用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室应与制品生产区分开。

参见《生物制品GMP检查指南》。

*3003生物制品所使