注射剂车间工艺验证方案.docx

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注射剂车间工艺验证方案

类别：

工艺验证方案编号：

YZ-PVP-014-00

部门：

注射剂车间方案页码：

共22页

工艺验证方案

品名：

维生素B1注射液

规格：

2ml:

0.1g

批量：

300L

版次：

新订替代：

方案起草人：

日期：

年月日

验证小组长：

日期：

年月日

方案批准人：

日期：

年月日

验

证

领

导

小

组

部门（岗位）

签名

日期

年月日

年月日

年月日

年月日

年月日

验

证

小

组

成

员

年月日

年月日

年月日

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年月日

年月日

年月日

1.概述

1.1背景介绍

产品说明：

本产品依据《中国药典》2010年版维生素B1注射液药品标准制定的，以维生素B1为原料生产的维生素B1注射液。

维生素B1注射液系公司常年计划生产产品。

因为新建小容量注射剂车间，此产品需在新的生产条件下连续生产三批，以验证此产品工艺的稳定性和重现性。

1.2验证条件

生产该产品涉及到的厂房、空调净化系统、制药用水系统、氮气、压缩空气、关键生产设备确认均完成；仪器仪表衡器计量检定、检验方法确认完成、物料供应商已经评估并批准、人员健康符合要求且培训考核合格；且该生产线已顺利通过培养基模拟灌装试验。

1.3验证程序

（1）验证结果确定：

验证连续三批。

如果一批出现严重偏差，应调查评估后决定是否增加一个批次验证；如果两批出现严重偏差，判定本次验证失败。

（2）根据验证过程及三批产品的验证结果，确认和调整工艺条件及参数。

（3）修改完善《维生素B1注射液（2ml:

0.1g）工艺规程》（300L）及维生素B1注射液相关生产操作规程。

（4）填写维生素B1注射液产品工艺验证报告及证书。

1.4工艺流程图

维生素B1注射液（2ml:

0.1g）工艺流程及环境区域图

1.5工艺过程概述

（1）每批300L，按处方量称取维生素B1原料15kg,针用活性炭60g。

（2）往配液罐（Ⅷ-SC-11-A）中加200L注射用水，控制温度在35℃以下,通入氮气。

（3）往浓配罐（Ⅷ-SC-11-A）内投入小量注射用水溶解后的维生素B1搅匀取样检测pH值，调节pH值至3.1～3.3，加入活性炭搅拌吸附15分钟。

（5）开启搅拌和循环冷却水搅拌冷却，开启浓配罐下部出料阀及浓配泵，浓配液经钛棒过滤器过滤回流至澄清；关闭搅拌及回流阀，将药液输入稀配罐中，浓配液过滤完后，再往浓配罐中打入100L注射用水冲洗浓配罐，经钛棒过滤器过滤输入稀配罐。

（6）往稀配罐中通入氮气，浓配液及冲洗液过滤完后，观察稀配罐液位计显示，将浓配罐内冷却注射用水经过滤后输送至稀配，最终定容至300L，快到配制量时，应缓慢补加，防止加入量过多。

最后经复核无误后，开启搅拌，打开小循环物料阀、回流阀，开启物料泵回流，15分钟后关闭回流。

（7）稀配液经回流取样口取样测定维生素B1含量和药液pH值合格，经一级除菌过滤，引入灌封，在灌封间经二级过滤器过滤后进行灌封。

灌封过程通入经除菌过滤后的氮气保护。

（8）无菌灌装、充氮、封口、灭菌、检漏、灯检、印字、包装，检验合格后入库。

2.目的

再通过确认的生产环境和工艺设备上，连续生产三批固定批量的维生素B1注射液（2ml：

0.1g），每批300L。

验证其生产工艺流程、操作步骤的合理性；关键工艺参数的可行性、重现性；设施、设备、仪器、仪表准确性、稳定性；生产过程控制方法可靠性；物料适用性和产品收率的稳定性；《维生素B1注射液（2ml：

0.1g）工艺规程》（300L）及其生产操作规程及批生产记录的适用性；产品质量达到规定的质量标准并符合预定用途。

3.范围

本验证方案适用于本公司注射剂车间维生素B1注射液（2ml:

0.1g）,批量为300L的生产工艺验证。

4.职责

4.1验证领导小组

（1）负责验证方案的审批、确定验证小组成员。

（2）负责验证的协调工作，以保证验证方案规定项目的顺利实施。

（3）负责验证数据、结果的审核及验证报告的审批。

（4）负责再验证周期的确定。

4.2注射剂车间

（1）负责验证方案、报告的起草与实施，并做好相应的记录。

（2）负责组织培训岗位操作人员；

（3）负责在验证过程中对验证相关SOP进行确认；

（1）负责提供验证所需相关文件或资料；

（2）负责各项验证、操作记录及数据的填写；

（3）分析、评价验证结果，整理验证报告。

4.3质量保证部

（1）负责组织进行验证；

（2）协助车间起草验证方案和验证报告；

（3）负责现场监督验证的实施，并收集各项验证、试验记录，报验证领导小组。

4.4质量控制部

（1）负责验证中的检验；

（2）负责对样品进行培养、观察；

（3）负责及时出具准确的检验数据。

5.依据

《药品生产质量管理规范》、《无菌药品附录》（2010版）

《药品GMP指南-无菌药品》（2010版）

《药品生产验证指南》（2032版）

《中国药典》（2010年版二部）

《维生素B1注射液（2ml:

0.1g）工艺规程》（300L）

注射剂各工序的《岗位操作规程》

6.验证前确认

6.1公用系统、关键设备的确认

附件1：

关键设备、公用系统确认一览表

6.2仪器、仪表、衡器校验完成确认

附件2：

仪器、仪表、衡器校正一览表

6.3相关检验条件完成确认

附件3：

检验条件确认一览表

6.4公用介质的确认

附件4：

公用介质确认表

6.5文件资料确认

附件5：

质量标准确认表

附件6：

生产相关操作规程确认表

附件7：

检验相关操作规程确认表

附件8：

物料检验结果确认

6.6人员

6.6.1培训

（1）评价方法

生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。

（2）标准

上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。

6.6.2健康检查

（1）评价方法

查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。

（2）标准

参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。

参加生产操作的人员验证期间应无伤风、感冒、咳嗽、体表无创伤、无皮肤病。

6.6.3人员行为评估

（1）评价方法

由QA人员在验证期间观察每个参加生产操作人员的个人行为及着装、无菌操作的规范性。

（2）标准

所有参加生产的操作人员的个人行为及着装、无菌操作均符合要求。

附件9：

人员培训及资质确认表

6.6.4无菌区域员工更衣确认检查

（1）评价方法

查阅人员无菌更衣验证，确认每位进入B级区域的员工、QA、管理人员、维修人员都能严格按SOP穿无菌服，已通过，并在有效期内。

（2）标准

每位参加培养基无菌灌封验证的员工都已通过无菌更衣确认，证明其穿衣过程带来的污染在可接受范围内。

附件10：

B级人员更衣确认记录

6.6.5环境监测

6.6.5.1操作间压差

（1）验证方法

生产操作前及生产操作过程中，定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级别的空气压差。

（2）标准

不同洁净级别之间的静压差应≥10Pa，洁净区与非洁净区之间的静压差应≥10Pa，相同洁净度级别不同功能区域（操作间）之间静压差应≥5Pa，静态或动态情况下，压差均应能始终维持设计规定的数值。

（3）测定频次

关键区域：

连续监测并报警；其他区域：

1次/2小时。

附件11：

洁净室压差监测记录

6.6.5.2操作间温湿度

（1）验证方法：

生产操作前及生产操作过程中，对关键操作间（灌封间、浓配间、稀配间、洗瓶间）进行温湿度监测。

（2）合格标准：

功能间

洁净级别

标准值

温度（℃）

湿度（%）

灌封间

B级

20～24

45%～60%

浓配间

C级

18～26

45%～65%

稀配间

C级

18～26

45%～65%

洗瓶间

C级

18～30

45%～75%

（3）测定频次：

每2小时检查一次

附件12：

温湿度监测记录

6.6.6操作间悬浮粒子监测

（1）评价方法

按《洁净室悬浮粒子检测标准操作规程》（SOP-ZL-089）检测关键操作间的悬浮粒子数。

（2）标准

洁净级别

A级

B级

C级

关键操作间

灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩

灌封间、B级物品传递间

洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间

动态

≥0.5μm

≤3520/m3

≤352000/m3

≤3520000/m3

≥5μm

≤20/m3

≤2900/m3

≤29000/m3

静态

≥0.5μm

≤3520/m3

≤3520/m3

≤352000/m3

≥5μm

≤20/m3

≤29/m3

≤2900/m3

（3）结果评价

对各级别悬浮粒子的监测数据进行统计分析，找出动态生产时由于产品本身产生粒子，导致灌封点≥5μm粒子不能符合标准的超标范围和频率。

并找出操作动作与悬浮粒子超标的相关性。

附件13：

洁净区悬浮粒子检测记录

6.6.6.1沉降菌动态监测

（1）方法：

生产操作过程中，按《洁净室沉降菌检测标准操作规程》（SOP-ZL-090）规定的取样方案及检验方法，对关键功能间（灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩、灌封间、B级物品传递间、洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间）动态检测空气中的沉降菌数。

（2）合格标准：

沉降菌监测的动态标准：

洁净度级别

动态沉降菌落数

A级

＜1cfu/整个过程

B级

≤5cfu/整个过程

C级

≤50cfu/4小时

附件14:

沉降菌动态监测记录

6.6.6.2操作间浮游菌检测

（1）方法：

生产操作结束，按《洁净室浮游菌检测标准操作规程》（SOP-ZL-092）规定的取样方案及检验方法，对关键功能间（灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩、灌封间、B级物品传递间、洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间）动态检测空气中的浮游菌数。

（2）合格标准：

洁净度级别

浮游菌落数（cfu/m3）

A级

平均＜1

B级

平均≤10

C级

平均≤100

附件15：

洁净区浮游菌检测记录

6.6.6.3人员设备表面微生物检测

（1）验证方法：

按《洁净室表面微生物检测标准操作规程》（SOP-ZL-091）取样，检查主要操作间、设备、操作人员表面的微生物数。

（2）合格标准：

洁净级别

A级

B级

C级

接触碟cfu/碟

＜1

≤5

≤25

5指套cfu/手套

＜1

≤5

---

附件16：

表面微生物检测记录

7.验证内容

7.1验证方法

按照《维生素B1注射液（2ml:

0.1g）工艺规程》（STP-SC-032）、注射液各生产岗位操作规程、批记录的要求生产三批，对生产过程影响产品质量较为重要的工序：

注射用水制备、配制、除菌过滤、安瓿洗烘、灌封、灭菌、灯检、印字包装各工序的重点工艺条件和参数进行监控、测定、分析、评估、确认，保证生产工艺过程的可行性及重现性。

7.2生产批量

300L

7.3批量物料清单

附件17：

批量物料清单

8.操作步骤

8.1领料、备料

8.1.1操作依据

《物料进出洁净区标准操作规程》（SOP-SC