17第四章药物分布.pdf
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概述概述影响药物分布的因素影响药物分布的因素淋巴系统转运淋巴系统转运脑内分布脑内分布微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素对新剂型设计的指导意义对新剂型设计的指导意义第一节第一节概概述述目的：
目的：
F保证有高度的保证有高度的有效性有效性（药物尽量少向其他不必要组织器官分布）（药物尽量少向其他不必要组织器官分布）F保证有高度的保证有高度的安全性安全性（使毒副作用限制在最低程度）（使毒副作用限制在最低程度）所以药物的体内分布不仅与疗效密切相关，还关系到药所以药物的体内分布不仅与疗效密切相关，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题。
物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题。
根据体内分布特点和影根据体内分布特点和影响因素，人为的对药物响因素，人为的对药物或制剂进行修饰和改进或制剂进行修饰和改进由于药物的理化性质及生理因素的差异，药物在体内由于药物的理化性质及生理因素的差异，药物在体内分布是不均匀的，不同的药物具有不同的分布特性。
分布是不均匀的，不同的药物具有不同的分布特性。
有些药物主要分布于有些药物主要分布于肝、肾肝、肾等消除器官；等消除器官；有些药物分布到有些药物分布到脑、皮肤和肌肉组织脑、皮肤和肌肉组织；有些药物能通过胎盘进入有些药物能通过胎盘进入胎儿体内胎儿体内；有些药物可通过乳腺分泌到有些药物可通过乳腺分泌到乳汁乳汁中；中；有些药物能与有些药物能与血浆或组织蛋白高度结合血浆或组织蛋白高度结合，脂溶，脂溶性药物可分布到脂肪组织再缓慢释放。
性药物可分布到脂肪组织再缓慢释放。
药物与药物与结合达到结合达到平衡平衡游离药物透游离药物透过毛细血管壁过毛细血管壁进入细胞间液，与进入细胞间液，与结合达到结合达到平衡平衡透过细胞膜进入细胞。
透过细胞膜进入细胞。
血浆蛋白血浆蛋白组织蛋白组织蛋白作用部位作用部位R+DRDDPDD代谢代谢非特异性结合非特异性结合贮存贮存血浆血浆D+PDPD分布分布分布分布排泄排泄吸收吸收一般组织一般组织D药理效应药理效应排泄物排泄物D+DD：
药物；：
药物；D：
代谢物；：
代谢物；P：
血浆蛋白；：
血浆蛋白；P：
组织蛋白；组织蛋白；R：
受体：
受体药物的体内分布过程药物的体内分布过程药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。
药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。
二、组织分布与化学结构二、组织分布与化学结构化学结构的差异化学结构的差异决定决定药物的理化性质药物的理化性质决定决定药物在血液循环系统中的命运药物在血液循环系统中的命运其离开血液循环的速度和程度其离开血液循环的速度和程度药物与生物膜及组织成分的亲和性药物与生物膜及组织成分的亲和性药物的分布特性药物的分布特性脂溶性、解离度、溶解性、油水分配系数脂溶性、解离度、溶解性、油水分配系数决定决定戊巴比妥钠的结构式：
戊巴比妥钠的结构式：
例如例如戊巴比妥和硫喷妥仅仅戊巴比妥和硫喷妥仅仅因为因为2-2-碳上的碳上的=C=OC=O与与=C=SC=S不同，出现了对脂肪组织不同，出现了对脂肪组织亲和力的明显不同、药物亲和力的明显不同、药物转运速度和作用时间长短转运速度和作用时间长短也显著不同。
也显著不同。
硫喷妥对脂肪组织亲和力硫喷妥对脂肪组织亲和力较大较大，易于透过血，易于透过血脑脊脑脊液屏障，故作用迅速，但液屏障，故作用迅速，但又很快转入脂肪组织中使又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低，故作用短脑内浓度降低，故作用短暂。
暂。
硫喷妥钠的结构式：
硫喷妥钠的结构式：
三、组织分布与蓄积三、组织分布与蓄积蓄积概念：
蓄积概念：
药物连续应用时，某组织中的药物药物连续应用时，某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势浓度有逐渐升高的趋势蓄积产生原因：
蓄积产生原因：
药物对某些组织有特殊药物对某些组织有特殊亲和性亲和性，药物从组织解，药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度慢脱入血的速度比进入组织速度慢可逆：
可逆：
药物能与细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶等，产生非特药物能与细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶等，产生非特异性结合异性结合不可逆：
不可逆：
药物或代谢中间产物与组织蛋白以药物或代谢中间产物与组织蛋白以共价键共价键结合。
结合。
蓄积的意义：
蓄积的意义：
药物贮库药物贮库和和药物中毒药物中毒结合物不能透过细胞膜，故使药物蓄积在组织中，结合物不能透过细胞膜，故使药物蓄积在组织中，一旦药物一旦药物在脂肪组织中蓄积，其移出速度也非常慢，例如：
在脂肪组织中蓄积，其移出速度也非常慢，例如：
地高辛地高辛可与心脏组织的蛋白质结合（是血清药物水平的可与心脏组织的蛋白质结合（是血清药物水平的6060倍）。
倍）。
氯丙嗪氯丙嗪能够与皮肤和眼睛中的黑色素结合，服用后可出现视网膜能够与皮肤和眼睛中的黑色素结合，服用后可出现视网膜色素症。
色素症。
四环素四环素可与钙生成不溶性络合物，滞留在小儿新形成的牙齿和骨可与钙生成不溶性络合物，滞留在小儿新形成的牙齿和骨骼中，从而导致新生儿骨生长抑制以及牙齿变色和畸形。
骼中，从而导致新生儿骨生长抑制以及牙齿变色和畸形。
四、表观分布容积四、表观分布容积1.定义：
定义：
在假设药物充分分布的前提下，体内药物按在假设药物充分分布的前提下，体内药物按血中浓度分布时所需体液总容积血中浓度分布时所需体液总容积V=X/C（单位（单位:
L或或L/kg）60Kg成人体液分布和比例成人体液分布和比例表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义。
也没有生理学意义。
但表观分布容积与药物的蛋白质结合及药物在但表观分布容积与药物的蛋白质结合及药物在组织中的分布密切相关，能够反映出药物在体内组织中的分布密切相关，能够反映出药物在体内分布的某些特点和程度，分布的某些特点和程度，是药物分布的特性参数。
是药物分布的特性参数。
药物不与血浆或组织蛋白结合时，接近真实分药物不与血浆或组织蛋白结合时，接近真实分布容积布容积药物与血浆或组织蛋白结合的情况：
药物与血浆或组织蛋白结合的情况：
qC血血=C组组时：
时：
V=真实分布容积真实分布容积即具有在各组织内均匀分布特征的药物即具有在各组织内均匀分布特征的药物,可用于测定体液可用于测定体液容积容积,如安替比林。
如安替比林。
qC血血C组组时：
时：
V真实分布容积真实分布容积脂溶性药物脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取易被细胞或脂肪组织摄取,血浆浓度血浆浓度较低较低,VV值常超过体液总量值常超过体液总量,如地高辛的表观分布如地高辛的表观分布容为容为600600LL。
组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度,注意：
注意：
当一种药物具有较大的表观分布容积时当一种药物具有较大的表观分布容积时,此药物排出就慢此药物排出就慢,比那些不能分布到深部组织中去比那些不能分布到深部组织中去的药物药效要强，毒性要大。
的药物药效要强，毒性要大。
一些药物在正常人体内的表观分布容积（一些药物在正常人体内的表观分布容积（Vd）药物药物VVdd（L/kgL/kg）药物药物VVdd（L/kgL/kg）安替比林安替比林0.480.480.700.70萘啶酸萘啶酸0.260.260.450.45异戊巴比妥异戊巴比妥0.500.501.111.11去甲替林去甲替林22.522.556.9056.90地西泮地西泮0.180.181.301.30保泰松保泰松0.040.040.150.15生长激素生长激素0.0710.0710.0930.093普鲁卡因胺普鲁卡因胺1.741.742.222.22肝素肝素0.0550.0550.0590.059茶茶碱碱0.330.330.740.74胰岛素胰岛素0.0540.0540.1120.112华法林华法林0.090.090.240.24利多卡因利多卡因0.580.581.911.91甘露醇甘露醇（不能透血管壁）（不能透血管壁）0.06不同的药物，其表观分布容积的下限均为不同的药物，其表观分布容积的下限均为0.0410.041LLkg（kg（相当相当于血浆容积于血浆容积），而其上限可以超过，而其上限可以超过2020LLkgkg。
第二节第二节影响分布的因素影响分布的因素药物在向体内各脏器组织分布时，影响分布速度及分布量药物在向体内各脏器组织分布时，影响分布速度及分布量的因素很多的因素很多,具体表现在以下五个方面：
具体表现在以下五个方面：
体内循环与血管透过性的影响体内循环与血管透过性的影响药物与血浆蛋白结合的能力药物与血浆蛋白结合的能力药物的理化性质与透过生物膜的能力药物的理化性质与透过生物膜的能力药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力药物相互作用药物相互作用组组织织重量重量（占体重的占体重的%）%）心脏每搏心脏每搏输出量的输出量的%血流量血流量（ml/100g（ml/100g组织组织min）min）循环快的脏器循环快的脏器脑脑肝肝肾肾循环中等程度的组织循环中等程度的组织肌肉肌肉皮肤皮肤循环慢的组织循环慢的组织脂肪组织脂肪组织结缔组织结缔组织22220.40.44040771515771515454524241515552211555516516545045033551111v血管透过性的影响血管透过性的影响其一是其一是微孔途径：
微孔途径：
小分子小分子（分子量分子量200-800200-800）的水溶的水溶性药物分子可以从毛细血管的膜空中透出。
随性药物分子可以从毛细血管的膜空中透出。
随着药物分子量增大，膜孔透过性变小，当分子着药物分子量增大，膜孔透过性变小，当分子半径增大至半径增大至3nm3nm时，其透过速度变得极慢。
时，其透过速度变得极慢。
其二是其二是类脂途径：
类脂途径：
脂溶性药物可扩散通过血管的脂溶性药物可扩散通过血管的内皮细胞内皮细胞大多数药物通过大多数药物通过被动扩散被动扩散透过毛细血管壁，透过毛细血管壁，有两种途径有两种途径:
毛细血管的透过性因毛细血管的透过性因脏器不同脏器不同而存在差异。
而存在差异。
如如肝中的肝窦肝中的肝窦分布着不连续性毛细血管，管壁上有许多缺分布着不连续性毛细血管，管壁上有许多缺口，即使分子量较大的药物也比较容易通过。
口，即使分子量较大的药物也比较容易通过。
而而脑和脊髓脑和脊髓的毛细血管内壁结构致密，细胞间隙极少，水的毛细血管内壁结构致密，细胞间隙极少，水溶性药物及极性药物很难透人脑和脊髓。
溶性药物及极性药物很难透人脑和脊髓。
肠道和肾部位肠道和肾部位的毛细血管壁允许低分子量的水溶性物质透的毛细血管壁允许低分子量的水溶性物质透过细胞内毛细动脉与毛细静脉之间存在流体静压差，水溶过细胞内毛细动脉与毛细静脉之间存在流体静压差，水溶性药物可以顺压差进入血管内皮细胞间隙和淋巴液。
性药物可以顺压差进入血管内皮细胞间隙和淋巴液。
药物药物-蛋白结合：
蛋白结合：
药物在机体内最大的结合就是蛋药物在机体内最大的结合就是蛋白结合，药物的蛋白结合不仅影响药物的体内分白结合，药物的蛋白结合不仅影响药物的体内分布，同时也影响药物的代谢和排泄。
布，同时也影响药物的代谢和排泄。
q大多数药物与蛋白质的结合是可逆过程，药物与大多数药物与蛋白质的结合是可逆过程，药物与蛋白分子主要以蛋白分子主要以氢键和范德华力氢键和范德华力相结合。
相结合。
二、药物与血浆蛋白结合的能力血浆蛋白F转运速度取决于血液中游离型药物浓度转运速度取决于血液中游离型药物浓度,也与该药也与该药物和组织结合的程度有关。
物和组织结合的程度有关。
F蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性F蛋白结合可作为药物贮库蛋白结合可作为药物贮库F置换现象置换现象血浆蛋白结合的特点血浆蛋白结合的特点f药物与血浆蛋白可逆性结合，是药物在血浆中的一种贮药物与血浆蛋白可逆性结合，是药物在血浆中的一种贮存形式，存形式，能降低药物的分布与消除速度能降低药物的分布与消除速度，使血浆中游离型，使血浆中游离型药物保持一定的浓度和维持一定的时间。
药物保持一定的浓度和维持一定的
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