NGAL与肾脏疾病研究进展.pdf

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156NGAL与肾脏疾病研究进展郭露露赵卫红中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白（NGAL）最初发现并主要表达于活化的中性粒细胞。

随后人们发现在有害刺激因素作用下，包括肾小管在内的多种细胞可分泌NGAL。

最值得关注的是NGAL水平与肾功能损害的严重程度密切相关，并被认为可能成为最有前景的早期肾损伤评估指标之一。

一、NGAL及其受体1NGAL：

NGAL属于脂质运载蛋白超家族成员（1ipocalins），是一种分泌性蛋白，在体内具有抑制细菌生长的作用，又称人脂质运载蛋白2（Ln2）、24p3、LCN2、噬铁蛋白（sideroca|in），于1993年由Borregaard等人”1发现。

人类NGAL染色体位点位于9q3411，由198个氨基酸残基的25kD多肽组成，包含N端的310一螺旋、c端的0【螺旋和B折叠桶结构。

Lipocalins家族的特点是含有8个B链构成的折叠桶状花萼结构，具有生物活性的花萼结构形成的疏水核为亲脂性配体提供结合位点，结合和运输低分子量蛋白质。

生理条件下少量合成于骨髓中性粒细胞的中幼及晚幼阶段，肾脏、肝脏、脾脏也有极少量表达。

随着年龄增加，NGAL在肾脏、肝脏、脾脏组织的表达逐渐下降。

炎症因素、肿瘤环境下，NGAL可在其他组织中大量生成（如子宫、前列腺、唾液腺、肺、肾、气道及消化道上皮等）。

健康人血浆NGAL仅少量存在，浓度为40109p，gL”1。

经肾脏代谢是NGAL最主要的清除途径，低分子量带正电荷的NGAL可经肾小球完全滤过，在近端小管部分NGAL经溶酶体降解为14kDa的小片段后被重吸收。

尿液中NGAL浓度与血清相似，主要与肾小管稳定的持续低水平分泌相关，经肾小管滤过但未被肾小管捕获的部分血清NGAL也可能构成尿NGAL来源之一”1。

动物实验发现，NGAL主要由受损的远端肾小管、集合管的分泌，并大部分在近端肾小管被重吸收，NGAI。

mRNA及蛋白的表达与。

肾小管的损伤程度相关一，。

铁载体是NGAL最重要的配体，其为小分子肽类铁型超氧化物，由细菌、植物、哺乳动物产生，NGAL通过与铁载体结合，参与细胞再生和分DOI：

103760cmaJissn1001。

7097201502016基金项目：

江苏省科技创新与成果转化（生命健康科技）项目：

（BL2012662012720157）；江苏高校优势学科建设工程资助项目作者单位：

210029南京医科大学第一附属医院老年肾科通信作者：

赵卫红，Email：

zhaoweihong_lmedmailconcn综述。

三不殓。

化。

NGAL的其他配体还包括肝细胞生长因子（HGF）、蛋白激酶及基质金属蛋白酶9（MMP一9）等。

2NGAL受体：

目前已明确的2种NGAL受体（NGALR），分别是24p3R（一种脑型有机阳离子转运蛋白）及巨蛋白复合物（一种非特异性蛋白黏合剂，主要分布于肾小管的刷状缘）。

这两类受体在细胞内吞、蛋白质转运及细胞凋亡中发挥重要作用。

与NGALR结合后NGAL以2种形式存在，即未结合配体的ApoNGAL及与铁铁载体复合物结合的HoloNGAL。

二者作用完全相反，HoloNGAL在胞内通过释放铁一铁载体复合物，活化铁依赖途径，并参与肾脏保护机制及细胞的生长、分化。

相反，ApoNGAL进入细胞后，捕获细胞内铁并释放至胞外，导致细胞内铁耗竭，在特定的条件，甚至可促进细胞凋亡纠。

动物实验发现NGALR在骨髓BCRABL+细胞、大肠癌、乳腺癌等实体肿瘤细胞，及中枢神经系统活化的中性粒细胞、巨噬细胞中异常高表达。

而其在远端肾小管细胞、集合管细胞的表达可能参与了肾脏疾病的发生发展。

肾脏缺血再灌注损伤中，NGALR表达增加，参与抑制细胞凋亡、保护。

肾小管上皮细胞m1。

蛋白尿患者。

肾小管间质损伤和慢性肾脏疾病进展密切相关。

高浓度蛋白环境下，。

肾脏集合管细胞表现出一系列的炎症和纤维化反应，而在此过程中NGAL24p3R介导的白蛋白细胞内吞发挥了重要作用。

二、NGAL与急性肾损伤大量临床研究发现，NGAL可以作为早期诊断急性肾损伤（AKI）的敏感且特异性指标，并明显优于血肌酐（Scr）、尿N一乙酰葡萄糖苷酶（NAG）等传统肾损伤标志物。

一项回顾性临床研究发现，严重烧伤病人血浆和尿液中NGAL水平始终保持较高水平，并且与AKI的发展和入院48h内死亡率独立相关9j。

肾移植术后急性排斥反应u“、弥散性血管内凝血后AKIt“1的临床研究中发现，血NGAL对疾病早期诊断及预后判断有重要价值。

Koyner等人”21同时检测心脏术后AKI患者血、尿NGAL，发现不同于血NGAL，尿NGAL对AKI早期诊断无意义。

而谢圆圆等人”研究梗阻性肾病所致急性肾损伤后NGAL变化，发现尿NGAL具有早期诊断价值，但对于肾脏预后的意义则不明确。

陆严华等人”41发现NGAL在AKI诊断、肾脏预后及患者死亡率方面均明显优于血清胱抑素C（CysC）、尿NAG、IL一18等指标。

而尿NGAL、KIM一1、IL18和血清万方数据CysC联合检测对于重症患者AKI的早期诊断准价值更优于单项指标”“。

肾脏缺血损伤后短时间内可在子1J,管细胞内发现大量高表达的NGAL基因与NGAL蛋白。

在缺血再灌注损伤前1h内单次腹腔或皮下注射NGAL，将明显提高组织应对缺血损伤的能力，表现为明显抑制组织病理损伤、降低Scr水平及减少凋亡细胞的数量，同时促进肾小管上皮细胞增殖及修复”“。

然而，也有学者研究发现NGAL基因敲除小鼠并没有增加缺血损伤后急性肾小管坏死的风险”。

关于NGAL在AKI的发病机制中究竟扮演何种角色，有学者认为。

哥J,管在缺血损伤后通过激活特定的铁依赖途径，促进NGAL表达和释放，是急性损伤后肾脏的自我保护；也有观点认为，NGAL通过上调保护肾脏的血红素加氧酶发挥抗氧化作用，可有效保护缺血肾脏、抑制。

肾小管细胞凋亡Il”。

而近期一项研究发现，铅暴露大鼠肾脏急性损伤组织病理改变与肾小管细胞的铁沉积和氧化应激密切相关，而肾小管细胞对异常红细胞的反应性内吞作用促进了这一病理过程n9I。

心血管造影、冠状动脉介入术（PCI）等造影剂的应用，使造影剂肾病成为医院获得性肾功能衰竭的最主要疾病之一。

造影剂影响肾脏血流动力学改变，促进肾脏缺血、缺氧、损伤。

肾小管。

造影剂对肾小管的直接毒性作用促进肾小管上皮细胞凋亡，从而导致急性。

肾脏损伤的发生。

有大量研究发现，PCI术后患者的肾小管细胞、尿液及血浆中可检测出大量NGAL，这可能与造影剂对肾小管的毒性反应及缺血损伤机制相关。

2007年一项研究发现造影剂。

肾病患者术后2h即可在血液中检出高水平的NGAL，于术后4h尿NGAL增高”。

同年另外一项关于儿童造影剂肾病的研究，学者同样认为NGAL具有重要的早期诊断价值211。

Liu等人1221发现造影剂肾病患者血浆NGAL、CysC分别在PCI术后4h、24h达高峰，将血NGAL及CysC二者结合判断，对诊断造影剂肾病具有很好的灵敏性和准确性。

Alharazy等人”在对CKD患者造影剂肾病的研究中也赞同这一观点，并强调PCI后第24h同时观察血NGAL及CysC具有更高价值。

近期一项研究。

认为PCI术后第24h尿NGAL的变化水平可以用于预测造影剂肾病的发生m-。

近期有国内学者分别检测PCI术前及术后12、24、48、72h尿NGAL水平，采用尿cr矫正，发现尿NGAL尿cr于术后12h达高峰，水化治疗可明显降低尿NGAL尿cr，并认为尿NGAL尿cr可以作为造影剂早期肾损伤的评估指标”。

目前NGAL已成为造影剂肾病的早期标志物之一，在肾脏的早期损伤阶段即增高，明显早于传统的肾损伤指标如Scr、CysC等。

三、NGAL与慢性肾脏疾病最近的证据也表明，NGAL在不同程度上参与了多种慢性肾脏疾病的病理生理过程，如狼疮性肾炎、IgA肾病、。

肾小球肾炎、多囊肾、肾移植后迟发型排斥反应、糖尿病肾病等。

新生儿狼疮肾炎患儿狼疮活动期尿NGAL水平157明显高于非活动期，并且与狼疮活动评分相关；而其高水平的尿NGAL主要来源于。

肾小管细胞”。

Suzuki等人m71的研究也有类似发现，同时认为血NGAL对于评价系统性红斑狼疮活动性无意义。

Hinze等人128的研究得出了不同的结论，其肯定了血NGAL在评估系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎活动度的重要价值。

有研究发现IgA肾病Lee11级患者尿液中可检测到增高的NGAL，在级则进一步增高，故认为尿NGAL可作为早期诊断IgA肾病肾小管间质损害的标志物”。

Bolignano等人的两项临床研究分别发现：

原发性肾小球肾炎患者尿NGAL的增高水平与肾小球滤过率、Ser相关，并可预测1年后慢性肾脏病恶化的发生率”“。

多囊肾患者血、尿NGAL水平异常增高并与GFR、Scr相关，尤其在长度大于16em、囊肿超过10个的多囊。

肾患者中这一现象尤其突出”。

i。

生理条件下，血清NGAL通过。

肾小球滤过并在近端肾小管刷状缘由其受体巨蛋白转运，并完全重吸收。

发生蛋白尿时，其他异常增多的血浆蛋白将与NGAL竞争结合巨蛋白，导致巨蛋白的迅速饱和、过载，降低了对NGAL的重吸收。

尿蛋白持续增加，可激活肾小管上皮细胞及刷状缘内的补体级联反应，进一步加重巨蛋白的过载，导致其与NGAL结合能力的降低。

NGAL在受损的小管细胞内代偿性分泌增加，以应对细胞内的氧化应激及抑制细胞凋亡。

不同于传统肾功能标志物如Scr、尿NAG的被动性增高，NGAL水平增高是应对损伤的主动分泌过程n”。

慢性肾脏病（CKD）已经成为全球范围内的公共健康卫生问题，患病率日益增高，心脑血管等并发症及死亡等更是逐年飙升。

一项关于动脉粥样硬化高风险人群发生CKD的研究，人组CKD35期患者共286人，随访4年，与对照组相比，该研究人群的尿NGAL异常增高。

研究者提出尿NGAL可作为CKD肾功能变化的评估指标m1。

但同年动脉粥样硬化并发CKD的多种族研究发现尿NGAL水平与CKD发生及病情进展无相关”。

一项平均长达16年的锂治疗研究发现，并发慢性。

肾脏损害的患者尿NGAL异常增高，但与。

肾功能损害程度无明显相关”。

另一项同时纳入CKD24期及。

肾移植术后患者的研究发现，CKD组及肾移植术后组患者血清NGAL与Scr、血红蛋白、红细胞、白细胞计数及eG