糖原贮积病Ⅱ型诊断及治疗专家共识.pdf
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糖原贮积病型诊断及治疗专家共识中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华医学会儿科学分会神经学组中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组糖原贮积病型（glycogenstoragediseasetype11，GSD11，MIM232300）也称为酸性仅葡糖苷酶缺乏症（acid-Otglucosidasedeficiency）。
1932年荷兰病理学家Pompe首次报道本病，故常称为庞贝病（Pompe病）。
GSD11是一种罕见的常染色体隐性遗传的进展性溶酶体贮积病，是目前所知惟一属于溶酶体贮积病的糖原贮积病。
编码酸性仪一葡糖苷酶（acidalpha-glucosidase，GAA）的基因GAA基因（MIM606800）位于17q253，由于GAA基因突变，溶酶体内GAA活性缺乏或显著降低，糖原不能被降解而沉积在骨骼肌、心肌和平滑肌等细胞的溶酶体内，导致溶酶体肿胀、细胞破坏及脏器功能损害，并引起一系列临床表现。
根据发病年龄、受累器官和疾病进展速度，临床上将GSD11分为婴儿型和晚发型两大类o。
发病率约140000150000活婴，但存在种族及地区差异旧引。
2006年人重组酸性o【一葡糖苷酶（rhGAA）正式应用于GSDU治疗后，患者的预后明显改善”。
一、分型及其临床表现1婴儿型：
患者于1岁内起病，主要累及骨骼肌和心肌，GAA活性严重缺乏。
典型患者于新生儿期生后3个月内起病，四肢松软，运动发育迟缓，喂养及吞咽困难。
体格检查示肌张力低下、心脏扩大、肝脏肿大及舌体增大。
心脏超声显示心肌肥厚”J。
常伴有体重不增、反复吸人性肺炎、呼吸道感染、胃食管反流、胃排空延迟等，亦可见眼睑下垂或斜视。
6J。
病情进展迅速，常于1岁左右死于心力衰竭及呼吸衰竭071。
少数不典型婴儿型患者起病DOI：
103760cmmjissn0376-2491201318【）【）3通信作者：
蒲传强，100853，北京，解放军总医院神经内科，Email：
pucq30128yahoocomca；崔丽英，100730，中国医学科学院北京协和医院神经内科，Email：
pumchclyyahoocomCFI；秦炯，100034，北京大学第一医院儿科，Email：
qinjiong263net；罗小平，430030，武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，Email：
xpluotjhtjm，educn标准与规范稍晚，病情进展较慢，心脏受累较轻，又称非经典婴儿型8驯。
2晚发型：
患者于1岁后起病，可晚至60岁发病，根据起病年龄不同，又可分儿童型和成年型（20岁后起病）。
主要累及躯干肌、四肢近端肌群及呼吸肌0。
12j。
首发症状主要为疲劳、无力，少数以突发呼吸衰竭起病。
临床表现以缓慢进展的近端肢体肌无力为主要表现，下肢较上肢受累明显，跑步、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难，行走无力。
也可表现为选择性肌肉无力，如膈肌、肋间肌、腹肌可较早受累及，表现为咳嗽无力、呼吸困难、夜间睡眠呼吸障碍、晨起后头痛和思睡等。
躯干肌受累常导致腰背痛、脊柱弯曲、脊柱强直。
13I。
少数患者伴有基底动脉瘤和脑血管病等4。
5I，心脏一般不受累。
一般而言，患者起病越早，疾病进展越快，常死于呼吸衰竭。
二、辅助检查1血清肌酶测定：
肌酸激酶（CK）升高是GSD的敏感指标，常升高410倍，但无特异性。
婴儿型CK几乎均升高，可达2000UL，95的迟发型患者CK升高，常伴有天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶升高。
2心脏检查：
对于婴儿型患者，胸部x线平片及心电图可作为初步筛查，胸部x线检查提示心脏扩大，心电图提示PR间期缩短，QRS波群电压增高。
超声心动图提示心肌肥厚和左心室肥大，早期伴或不伴左心室流出道梗阻，晚期表现为扩张型心肌病。
迟发型患者心脏无明显受累。
3肺功能测定：
用力肺活量（FVC）低于预测值的80提示呼吸功能下降，同时检测坐位及仰卧位FVC有助评估膈肌功能。
与坐位FVC比较，仰卧位FVC下降10提示膈肌无力，下降30为严重膈肌无力。
最大吸气压、最大呼气压、呼吸末肺残留量及咳嗽峰流速等可反映腹肌力量。
血氧饱和度监测及动脉血气分析可反映肺通气功能，二氧化碳分压万方数据主堡匡堂銎查垫!
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（PCO：
）升高及血浆HC03-升高，提示CO：
慢性潴留和肺通气功能不足。
4针极肌电图检查：
多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电和肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低。
近端肌检查阳性率高。
有时肢体肌肉针极肌电图正常，但椎旁肌异常。
针极肌电图正常不能排除诊断。
神经传导检测正常。
5肌活检：
GSD患者病理特点是肌纤维空泡变性，空泡大小和形态各异，糖原染色阳性，溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性J。
婴儿型患者肌纤维结构破坏严重，迟发型患者个体差异较大，与发病年龄、病程、临床表现、肌肉活检部位等有一定关系，肌肉活检正常不能排除诊断。
晚发型患者常取有肌无力表现而萎缩不严重的肌肉进行活检，可选择三角肌、肱二头肌、股四头肌和腓肠肌等。
婴儿型患者因麻醉风险高，不建议肌肉活检。
6肌肉影像学检查：
晚发型患者可进行肌肉CT、MRI或超声检查，了解肌肉受累情况，但无特异性18-20。
7GAA活性测定：
明确外周血淋巴细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉组织GAA活性缺乏是诊断GSD的金标准。
干血滤纸片和外周血白细胞GAA活性测定具有方便、快速、无创等优点，是GSD常用的一线诊断方法212引，酶替代治疗前确诊建议行皮肤成纤维细胞或肌肉组织GAA活性检测，或结合GAA基因突变结果。
8GAA基因突变分析：
有助于明确诊断。
目前已发现近300种致病突变（wwwpompecenternl）。
GAA基因突变具有种族差异，某些基因型与表型有一定关系。
GAA基l因多态性位点C1726GA（PG576S）与C2065GA（PE689K）在亚洲人群中携带率约39，这两种多态性位点会降低GAA活性，但并不导致疾病发生，称为假性缺陷等位基因23I，在新生儿疾病筛查及产前诊断时应注意。
三、诊断思路对于临床怀疑GSDlI的患者，应根据发病年龄选择辅助检查，以便尽早明确诊断，评估病情，指导治疗。
GSD临床诊断思路见图1。
1婴儿型：
根据典型的临床表现，如婴儿出现肌无力、肌张力低下、心脏扩大、心肌肥厚、血清CK升高等，应高度怀疑GSDlI，宜尽早取外周血滤纸片或白细胞进行GAA活性测定，GAA活性缺乏即可明确诊断。
2晚发型：
晚发型患者起病隐匿，临床表现类似其他肌肉病。
若为缓慢进展的肌无力，近端重于远端，骨盆带肌重于肩胛带肌，躯干肌和呼吸肌较早受累，出现脊柱弯曲、肺功能下降或呼吸衰竭，肌肉活检发现空泡性肌肉病理改变，应考虑晚发型GSD，宜常规进行外周血滤纸片或白细胞GAA活性测定以明确诊断。
必要时可选择下列检查进一步确诊：
（1）GAA基因突变分析；
（2）培养的皮肤成纤维细胞或肌肉组织GAA活性测定。
四、鉴别诊断对于可疑婴儿型GSD11，应注意与心内膜弹力纤维增生症、Danon病、GSD及型、脊髓性肌萎缩I型、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症等鉴别。
晚发型患者应注意与肢带型肌营养不良、多发性肌炎、线粒体肌病、强直性肌营养不良、其他糖原贮积病（如GSDII、1V、V型）、脊髓性肌萎缩和肌原纤维肌病等鉴别。
五、治疗管理GSD11是一个多系统受累的疾病，需要多学科综合治疗。
随着rhGAA的应用，该病成为可治疗的罕见遗传病，早期诊断和早期治疗是改善预后的关键。
卜磊丙么弋、451TimHg（1ITlmHg=0133kPa），仰卧位FVC50预期值，吸气负压60cmH，O（1cmH，0=0098kPa），或睡眠时血氧饱和度88持续5rain，均应给予BiPAP通气治疗J。
如果上述治疗不能纠正低氧血症，可谨慎增加氧浓度，并密切监测动脉血PCO：
水平，预防氧诱导的高碳酸血症。
严重呼吸衰竭时给予机械通气治疗。
4消化系统及饮食治疗：
吞咽困难、胃食管反流等常导致营养摄人不足，可采用电视透视吞咽功能检查评估吞咽功能和胃食管反流，确定是否需要鼻胃管喂养。
建议高蛋白、低碳水化合物饮食心9。
30|，并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。
5运动及康复：
随着骨骼肌损害的逐渐加重、运动能力下降、姿势及体位改变，可导致关节活动受限、变形和骨质疏松等，应定期评估心肺功能、肌肉力量及活动能力，鼓励力所能及的运动和功能训练，加强吞咽、语言、肢体运动训练等，防止废用性萎缩。
应避免高强度、对抗性运动及过度劳累一。
6其他：
麻醉风险高，应尽量减少全身麻醉。
如果需要麻醉，推荐使用氯胺酮，因该药不影响心脏前、后负荷，可避免发生心脏缺血缺氧。
不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆碱。
另外，按时进行预防接种，注意手卫生，预防感染。
六、遗传咨询及产前诊断本病为常染色体隐性遗传病，先证者父母再次生育再发风险为25。
应对所有先证者及其家庭成员提供遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断，甚至可考虑胚胎植入前基因诊断。
由于假性缺陷等位基因的存在，产前诊断时应优先选择基因分析。
可于妊娠早期（妊娠II一13周）采集绒毛直接进行GAA基因突变分析及GAA活性测定。
如果不能进行基因突变分析或未发现明确突变位点，可选择绒毛或经培养的羊水细胞进行GAA活性测定。
由于假性缺陷等位基因可致酶活性明显降低，单纯采用GAA活性测定进行产前诊断需谨慎口1|。
七、新生儿筛查早期诊断，尤其是症状前诊断，早期酶替代治疗可显著改善婴儿型GSD11的预后，我国台湾地区及部分欧美国家已经开展GSDII的新生儿筛查，作为扩大的新生儿筛查的一部分，多采用串联质谱仪法或荧光法检测干血滤纸片GAA活性旧2I。
对于筛查阳性者，建议采集外周血白细胞或淋巴细胞进行GAA测定，如果GAA活性降低，则应同时进行遗传咨询、多学科临床评估、GAA基因突变分析以明确诊断。
确诊为婴儿型GSDII者，立即开始酶替代治疗并长期随访；诊断为晚发型者，每612个月随访1次，评估临床表现，当出现肌无力和（或）呼吸功能减退或CK升高即开始酶替代治疗3I。
我国大陆地区尚未开展GSD1I的新生儿筛查。
执笔专家：
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