格林巴利综合征的相关研究进展.pdf

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综述与讲座格林巴利综合征的相关研究进展尹尚鹤林1石坚2张朝跃2*（1.中南大学湘雅医学院,湖南长沙410013;2.中南大学湘雅三医院骨科,湖南长沙410013）关键词格林-巴利综合征/诊断;格林-巴利综合征/治疗;综述中图分类号R593.2文献标识码Cdoi:

10.3969/j.issn.1671-7171.2016.02.066文章编号1671-7171（2016）02-0395-05格林巴利综合征（Guillain-BarreSyndrome,GBS）是一种急性自身免疫性多发性神经疾病,表现为迅速发展的上行乏力、轻度感觉减退和反射变弱或消失。

急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（AcuteInflammatoryDemyelinativePolyradiculoneuropa-thy,AIDP）是最早确定也是欧洲最常见的GBS表型,伴随不同程度的继发性轴索损伤。

急性运动性轴索神经病（Acutemotoraxonalneuropathy,AMAN）和急性运动感觉轴索型神经病（AcuteMo-torandSensoryAxonalNeuropathy,AMSAN）为GBS亚型:

前者呈现原发性轴索障碍,仅累及运动神经,是亚洲、中美和南美洲最常见的GBS表型;后者更罕见,累及感觉和运动神经。

此外,MillerFisher综合征（MillerFisherSyndrome,MFS）也是GBS的轴索型变体,Bickerstaff脑炎（BickerstaffsBrain-stemEncephalitis,BBE）则为MFS的变体1。

GBS在西方国家年发病率为1.11.8/100,000人,中国为0.66/100,000人2。

其发病率随年龄线性增长且男性更易患病,但在婴幼儿、儿童的自然进程呈现更多良态:

约1%6%GBS患者罹患复发性GBS（RecurrentGuillainBarreSyndrome,RGBS）,极少见儿童患RGBS的情况3。

目前GBS仍属危重病:

25%的患者将因呼吸障碍或气道保护接受机械通气（MechanicalVentilation,MV）治疗,3%11%的患者死于GBS的并发症。

尽管大部分患者基本康复,仍有20%38%残疾4。

本文通过综述GBS相关的主要进展,涉及诊疗、预后和可能的机理等内容,旨在为临床综合治疗GBS提供一定参考。

1GBS的诊断1.1GBS的常规诊断2008年由vanDoorn等制定的标准5:

必需特征为四肢进行性无力,反射消失或腱反射减弱;确诊指标:

数天至一个月内恶化、症状相对对称、轻度感觉症状或体征、颅神经受累尤其双侧面部肌肉无力、自主神经失调、疼痛、脑脊液蛋白细胞分离和典型电生理诊断特征。

此外急性对称的肢体疼痛和腱反射消失相关的步态障碍是小儿GBS的重要表现6。

GBS患者通常首周CSF蛋白含量正常,超过90%的患者其含量在第二周末升高。

具体蛋白有结合珠蛋白、1-抗胰蛋白酶和神经丝。

血清学检查是目前最灵敏的技术,能识别约2/3空肠弯曲杆菌（CampylobacterJejuni,C.Jejuni）相关病例7。

1.2GBS诊断的亚型区分与AIDP相比,AMAN患者颅神经受累较少,多为单纯的运动神经病且有腱反射。

需注意AMAN患者可在患病峰期或早期恢复期出现过反射8。

AIDP前期感染多与柯萨奇B病毒（CoxsachieVirusB,CBV）或EB病毒（Ep-stein-BarrVirus,EBV）相关9。

AMSAN与AMAN相似但前者更严重或持续更久并使Walle-rian样变性扩散到感觉和运动神经轴突1。

MFS患者的典型症状有眼肌瘫痪、反射消失和共济失调10,BBE患者还表现嗜睡、足底伸肌反应或半侧肢体感觉缺失11。

电生理学检查是诊断GBS亚型的关键:

早期检查的多发性脱髓鞘对确诊AIDP有高灵敏性和准确性1。

常规电诊断标准:

神经传导减慢且两根及以上运动神经脱髓鞘可确诊AIDP;若复合肌肉动作电位未出现可能由脱髓鞘引起的传导减慢则为AMAN12。

轴索型GBS在急性期过后,动作和/或感觉动作电位下降且去神经电位降低13。

AMSAN的感觉电位振幅减小,经常消失14。

MFS的四肢运动神经传导通常正常或仅是复合肌肉动作电位幅度和传导速度略有降低;感觉神经动作电位的幅值常693医学临床研究2016年2月第33卷第2期JClinRes,Feb.2016,Vol33,2*通讯作者,E-mail:

中度至重度降低;瞬目反射R1延误或消失15。

此外,约75%的MFS和BBE患者H波反射消失1,16。

1.3GBS的新诊断体征运动根传导时间测量作为一种简单和非侵入性的GBS早期的验证方案在近端神经节可检测到局灶性脱髓鞘17。

拇指反射亦为GBS早期的新临床体征18。

某些抗体可作为稳定的血清标志物:

单神经节苷脂抗体多在轴索型GBS病例;糖脂复合物抗体多在脱髓鞘型病例19。

2GBS的治疗2.1静脉注射免疫球蛋白和血浆置换的比较随机对照试验已证实静脉注射免疫球蛋白（Intrave-nousImmunoglobulin,IVIG）和血浆置换（plasmaexchange,PE）的疗效且IVIG对血压和脉搏不稳定患者因其安全简便应用更多,可降低并发症的风险;但对患严重、急进性GBS的儿童,PE比IVIG在MV阶段用时更短2。

IVIG的直接费用超过PE的两倍20。

IVIG的总剂量是在25d使用2g/kg,时程最好超过5d以提高患者耐受性。

而症状轻微者或MFS患者是否适宜接受IVIG还不清楚5。

约10%的患者在IVIG治疗后罹患化学性脑膜炎3。

PE标准剂量是每次50mL/kg,隔日或510d一次,共计250mL/kg,超出标准量无额外疗效;轻度GBS患者将受益于两次PE21。

对无法独立站立的患者,4次PE相对2次更益于快速恢复行走能力和完全恢复肌肉力量;但病情严重需MV的患者,6次PE不优于4次PE。

研究指出加入类固醇治疗并无优势22,PE治疗后紧接IVIG也无更好疗效23。

2.2GBS患者的止痛及药物进展对具有明显根性背痛或神经性疼痛且扑热息痛和非甾体抗炎药无明显疗效的患者,立痛定或加巴喷丁应有效24,但立痛定对孕妇慎用25。

补体抑制剂如依库珠单抗在动物模型中已被证实有效26且对人安全27。

雷公腾多甙可能作为一种减少GBS持久性神经功能损害的药物28,灵芝孢子粉也可能用来治疗GBS29。

3GBS的预后高龄、初期症状严重、颅神经受伤、需MV治疗和在神经传导研究（nerveconductionstudies,NCS）中出现轴索损伤为不良预后因素。

WalgaardC等302010年的模型能预测一周内GBS患者呼吸功能不全的情况;2011年提出的“修正ErasmusGBS评分模型”能有效预测GBS发病后首6个月的病情31。

Rumbak等32对重症监护室（IntensiveCareUnit,ICU）需延长MV治疗的GBS患者的研究表明对该类患者施行早期气管切开可降低死亡率。

若气管切开较晚,术后患严重自身感染并发症的风险上升。

ICU中接受免疫疗法后仍患急性呼吸衰竭,足屈曲能力丧失的患者有延长的MV预后33。

中国东北部的调查发现神经节苷脂相关的GBS与非神经节苷脂相关的GBS相比,短期预后更差34。

GBS患者体内有GM1或GD1b抗体也许意味着良好的恢复34。

4GBS的致病因子75%的患者有极轻微的呼吸道或胃肠道病史,神经病变常始于触发感染后710d;另外患者病前多有外科手术和免疫接种经历13。

流行病学调查显示免疫接种触发GBS的风险极低35。

血清学研究表明C.jejuni、巨细胞病毒（Cytomegalovirus,CMV）和EBV是最频发的前期感染,但持续的CMV和EBV感染较罕见。

另有研究集中在探寻GBS与流感,支原体肺炎和水痘36等的关联上。

4.1C.jejuni与神经节苷脂抗体约50%GBS患者的周围神经分布的神经节苷脂抗体有LM1,GM1,GM1b,GM2,GD1a,GalNAc-GD1a,GD1b,GD2,GD3,GT1a,andGQ1b5。

1992-1993年研究发现95%的MFS患者体内有GQ1b;类似抗体也见于眼肌麻痹的GBS和BBE患者;1999年Ho发现神经节苷脂抗体与AMAN相关,但传统检测很少发现神经节苷脂抗体与AIDP的关联37。

有研究将GBS多变的临床特征与不同神经中分布的神经节苷脂相联系35。

患者体内C.jejuni的脂寡糖（Li-pooligosaccharide,LOS）与神经节苷脂的糖类相仿38,嗜血杆菌和CMV也有类似结构,GM2抗体常见于CMV感染的患者39。

C.jejuni合成此结构的一个基因簇已被辨识且该基因的变体对LOS合成很重要。

该类患者体内抗体常有交叉反应,可识别LOS,神经节苷脂和神经节苷脂复合物5,40。

2007年6、7月中国长春爆发36例GBS,直接原因是C.jejuniICDCCJ07001感染,且传染源非家禽41。

4.2其他致病因素除神经节苷脂抗体外,朗飞结处的神经束蛋白抗体在4%的AIDP患者血清中显阳性42。

一项跨国的自控案例系列研究未发现pdm09佐剂甲型流感（H1N1）疫苗与GBS相关;95%的确定性下pdm09佐剂甲型流感（H1N1）疫苗793医学临床研究2016年2月第33卷第2期JClinRes,Feb.2016,Vol33,2（主要是AS03佐剂型）在每百万接种疫苗的人群中增加2或3例GBS43。

GBS的发病极少呈家族化特征44,45且HLA类等位基因和GBS无关联46;其他免疫应答基因的单核苷酸多态性也与GBS敏感性无关47。

5GBS的致病机制5.1早期研究1949年Haymaker报告了周围神经水肿和稀疏炎症浸润。

1969年Asbury以经典动物模型公设了免疫学基础上涉及血管周淋巴球的脱髓鞘过程。

电镜下的神经活组织检查证实巨噬细胞关联脱髓鞘。

1996年Griffin发现轴索损坏下相对较轻的炎症浸润,此时巨噬细胞多在朗飞结。

以上表明巨噬细胞是神经损害的原因,其对髓鞘或轴索的不同选择性也许和抗体相关13。

5.2T细胞与神经节苷脂抗体的相关机制以实验性自身免疫性神经炎（ExperimentalAutoim-muneNeuritis,EAN）为探索GBS发病机制和免疫治疗的模型:

活化的T细胞也许打开血神经屏障（BloodNerveBarrier,BNB）使神经元抗体介导神经损伤;基质金属蛋白酶也与BNB的损害有关13,48。

此外,ApoE可通过对巨噬细胞、T细胞和BNB的改性,移动Th1/Th2平衡等来调节EAN的免疫应答49。

Th17、Th22等产生的IL-17和IL-22参与GBS的发病过程50且IVIG的疗效通过下调Th17和Th22及其分泌的细胞因子实现51。

鼠类GBS模型证实神经节苷脂抗体对周围神经有高度毒性;GM1抗体会影响兔周围神经朗飞结处的钠离子通道52。

以上作用似乎依赖补体的激活和形成膜攻击复合物。

C.jejuni唾液酸化的LOS和人神经节苷脂之间的分子模拟能触发产生诱发GBS的交叉反应性抗体,唾液酸粘附素在神经节苷脂模拟表达基础上介导的C.jejuni菌株的分化也许是产生神经节苷脂抗体和GBS进程的始发事件53。

5.3基因及信号通路研究一项GBS患者外周血白细胞的基因网络和路径分析的研究表明:

FOS,PTGS2,HMGB2,MMP9,LY96,TTRAP,ANXA3和CREB1等表达显著上调;促性腺激素释放激素,促肾上腺皮质激素释放激素和ERK/MAPK信号传导