t8;21急性髓系白血病的治疗进展.pdf

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578中国实验血液学杂志JournalofExperimentalHematology2015；23

（2）：

578582文章编号（ArticleID）：

10092137（2015）02057805t（8；21）急性髓系白血病的治疗进展李丹丹，窦立萍，李永辉，于力+解放军医学院，解放军总医院血液科，北京100853综述摘要t（8；21）（q22；q22）是急性髓系白血病（AML）中最常见的染色体易位，其易住产生AMLl一ETO融合蛋白。

t（8；21）AML是一类异质性很大的疾病，复发难治的原因尚不明确，近年来其临床研究和发病机制的探索有了很大的进展。

本文总结了目前临床试验研究和两项正在招募入组的t（8；21）AML临床研究；归纳了有关基础治疗的研究，如表观遗传学、JAKSTAT信号通路、糖皮质激素、中药和干扰素。

随着发病机制相关实验证据的积累，越来越多的治疗方法需向临床转化，为难治复发的t（8；21）AML患者提供更多的治疗选择。

关键词t（8；21）AML；急性髓系白血病；信号通路中图分类号R73371文献标识码Adoi：

107534jissn10092137201502055AdvancesintheTherapyoft（8；21）AcuteMyeloidLeukemia-ReviewLIDanDan，DOULiPing，L，Yong-胁lfyULf8ChinesePLAMedicalCollege，DepartmentofHematologyofChinesePLAGeneralHospital，Beijing100853，China+CorrespondingAathor：

YU-LiSeniorPhysician，Professor，TutorofDoctorialPostgraduateE-mail：

chunhuiliyuyahooCOrnAbstractThet（8；21）（q22；q22）translocationisthemostcommonchromosomalabnormalitiesinAML，andthechromosomaltranslocationformsAMLl一ETOThet（8；21）AMLisaheterogeneitydiseaseItisunclearforhowtotreattherelapsedorrefractoryAMLRecently，theclinicaltrialsandpathogenesishavemadegreatprogressThisarticlesummarizest11ecurrentclinicaltrialsandrecruitingt（8：

21）A，clinicaltrialsandresearchesthatrelatedtotreatmentareasfollowed：

epigenetics，JAKSTATsignaling，steroid，Chinesetraditionalmedicine，andinterferonWimtheprogressofpathogenesisresearches，moreandmoretreatmentswilltranslateintoclinicaltrials，whichCanprovidemoreoptionalchoiceforrelapsedorrefractoryt（8；21）AMLInthisarticletheAMLlETOstructureandt（8；21）AMLpathogenesis，theclinicalresearchesoft（8；21）AMLtreatmentandbasicresearchesoft（8；21）AMLtreatmentaresuminarizedKeywordst（8；21）AML；acutemyeloidleukemia；signalingpathwayJExpHematol2015：

（2）：

578582t（8；21）（q22；q22）是急性髓性白血病（AML）中最常见的染色体易位，在所有AML中其发生率为12一15。

t（8；21）易位产生AMLl一ETO融合蛋白。

（8；21）AML是一类异质性很大的疾病，虽然部分患者经过造血干细胞移植后能获得长期生存，但仍有40患者化疗或移植后复发，其难治复发的原因和机理尚不清楚，因此此类AML的治疗成为血液病领域的难点和热点。

本文针对t（8；21）AML治疗开展的临床试验和基础研究进行了综述。

AMLl-ETO结构和t（8；21）AML发病机制失了转录激活的能力。

同时保留了ETO结构，即4个NHR区。

A舰，ETOCBF可以通过AMLl的DNA结合域与基因增强子序列结合，但在ETO参与形成的核共抑制物作用下，使该增强子序列的组蛋白去乙酰化，导致染色质结构发生闭合性改变，与造血细胞增殖、分化密切相关的基因的转录被抑制，最终使造血细胞分化障碍、增殖异常而诱发白血病川。

然而既往动物体内研究证明，单独A舭JETO不会导致AML发生。

t（8；21）AML的发病机制可以用二次打击的学说解释。

A舭JETO是t（8；21）基金项目：

国家自然科学面上基金（81470010，81370635）AMLl一E加保留了A舭J与DNA有结合能力的Runt：

u通iliy信u作y者ah：

o于o力corn教授，主任医师，博士研究生导师E-mail：

c“un一区，而丢失了3个活化结构域和VwRPY结构域，丧20150117收稿；20150226接受万方数据t（8；21）急性髓系白血病的治疗进展AML致病的一次打击，二次打击的突变包括儿乃、cKT，NIbiS和K-RAS1。

AMLl-ETO募集一系列转录因子、表观遗传学调节的蛋白（如：

CEBPa，GATAl，Eproteins，HDACs，p300，PRMTl和SON）和复合物（如：

N-CoR和AETFC）o共同导致t（8；21）AML的发生和进展。

小鼠体内实验研究证实，A肌J-ETO剪切体A舰JET09a可以导致t（8；21）AML发生5I。

临床t（8；21）治疗新进展阿糖胞苷相关的临床研究许多研究都表明大剂量阿糖胞苷方案用于t（8；21）AML巩固治疗可获得较高的缓解率和较长无病生存期。

除了药物的剂量，巩固治疗的疗程数在治疗中也起到很重要的作用。

大剂量阿糖胞苷34个疗程巩固治疗比仅巩固1个疗程预后好。

Marcucci等o关于t（8；21）和inv（16）AML研究也证实了完全缓解后重复给予多个疗程阿糖胞苷治疗可以获得长时间生存。

t（8；21）AML分层治疗基于合并基因突变的分层治疗根据美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）2015AMLV1指南：

（8；21）AML不合并CKIT突变属于预后良好型，合并cKIT突变属于预后中危型。

其缓解后治疗见图1。

基于AMLl-ETO水平变化的分层治疗尽管前期基础实验已经证实，单独的A舰JETO不能导致AML的发生，但是有研究表明：

完全缓解期问，A舭JETO转录水平增加05log会增加复发风险（P=0002）。

AMLlETO转录水平阴性或持续低表达会增加患者无病生存率J。

主鸿鹄等旧1开展有关t（8；21）AML缓解后治疗579临床试验，利用实时定量PCR动态监测微小残留病变（minorresiduedisease，MRD）（A舭JETO定量），据此建立新的危险分层体系，目的是观察微小残留病监测指导下的危险分层治疗能否提高t（8；21）AML的疗效。

经过2个疗程巩固化疗后，MRD下降大于3个对数级并且维持半年者定义为低危组，其余患者为高危组。

低危组患者给予大剂量化疗，高危组患者给予异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

研究结果显示，5年总生存率达到827，5年复发率为15。

亚组分析，alloHSCT比大剂量化疗显著降低高危组患者的复发率并提高生存率；对低危组患者未能显著降低复发率，反而因移植相关死亡导致生存率下降。

多因素分析显示MRD和治疗选择是影响复发和生存的独立预后因素。

目前在研究的课题美国临床试验注册中心（http：

clinicaltrialsgov）检索t（8；21）AML，其中一大部分研究是针对所有类型的白血病。

我们重点关注了仅针对t（8；21）AML且尚未完成正在招募的2项I临床试验。

一项研究针对米吲妥林对t（8；21）AML合并cKT或FLT3ITD突变研究