恶性肿瘤骨转移的临床诊疗.docx

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恶性肿瘤骨转移的临床诊疗

恶性肿瘤骨转移的临床诊疗

恶性肿瘤骨转移的临床诊疗

2010年12月02日

自1980年代以来，姑息疗法已经成为一个独立的教育项目。

中国姑息治疗的发展开始于1990年代早期。

在过去的18年中，我们目睹了姑息治疗越来越多的资源分配，姑息疗法学术地位的建立，以及越来越多地关注并意识到姑息治疗在社会上的普遍需要。

因此中国的医生提出了关于恶性肿瘤骨转移及骨相关并发症临床诊断与治疗的一些原则。

为了与全世界分享我们的经验，经过了两年的准备，姑息治疗领域最高水平的专家联合撰写了这份关于恶性肿瘤骨转移及骨相关并发症临床诊断与治疗的共识。

该综述不仅包括了世界上的进展，还提供了第一手的临床资料，特别是关于TCM与西医学结合的经验。

我们希望这篇共识的发表能为姑息疗法在这一领域的发展做出贡献，从而使广大患者受益。

（孙燕）

恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识

恶性肿瘤骨转移的临床诊疗

概况

在晚期恶性肿瘤中骨组织是转移的常见部位。

不断改善的恶性肿瘤治疗方法能有效延长生存时间，同时也增加了骨组织转移及骨骼系统并发症的发生率。

在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、甲状腺癌、子宫颈癌、骨和软组织癌等癌症患者中均常出现恶性骨转移。

进行性恶性肿瘤骨转移的发生率为：

乳腺癌65%-75%前列腺癌65%-75%鼻咽癌67%-75%肺癌30%-40%甲状腺癌60%黑色素瘤14%-45%肝癌13%-41%肾癌20%-25%结肠和直肠癌1%-7%胃癌13%及其它头颈部肿瘤25%[1-3]。

70%-958的多发性骨髓瘤患者可能发展出骨相关疾病。

骨转移的确切机制目前还不清楚。

当恶性肿瘤细胞转移至骨组织，会引发RANK/RANK系统失衡。

目前这一现象被认为是骨组织破坏和转移的主要机制。

恶性肿瘤细胞迁移至骨组织，释放溶骨介质，刺激成骨细胞和破骨细胞增生。

激活的破骨细胞释放出的细胞因子进一步促使肿瘤细胞产生溶骨介质。

从而形成恶性循环。

恶性骨转移通常会导致严重的骨痛和多种包括骨相关事件（SRE在内

的骨相关并发症。

SRE旨由像病理性骨折、脊髓受压和高钙血症等骨转移，或是缓解疼痛的放射疗法及预防治疗脊髓受压和病理性骨折的外科手术引起的临床并发症［12］。

骨转移引起的骨骼系统损害和SRE不仅对患者的自身活动性和生命质量产生负面影响，而且威胁生命。

虽然骨转移通常提示预后不良的恶性肿瘤晚期，但适当的积极治疗仍可能产生良好疗效。

镇痛剂、二碳磷酸盐化合物、放射疗法和外科手术等均在骨转移治疗中扮演了重要角色。

为了控制恶性骨转移通常需要结合了这些疗法的综合治疗。

因此，对恶性肿瘤骨转移的广泛了解和综合治疗能够减少骨转移相关并发症和骨相关事件的发生，从而成为改善骨转移患者生命质量的重要策略。

诊断

一旦确诊恶性肿瘤的患者出现骨痛、病理性骨折、ALPha升高、脊髓

或神经受压及高钙血综合症等临床表现，应进行进一步检查以排除骨转移。

对于患有高骨转移风险肿瘤的患者应将骨转移筛选检查作为常规检查。

这类肿瘤有中期或晚期上皮细胞癌如乳腺癌、肺癌、鼻咽癌和前列腺癌。

骨转移筛选和检查的主要依据为放射学检查结果（图1）［4-10］。

常规检查：

全身体检，全血计数，血生化，血钙，电解质；

可选择的检查：

骨转移生化标记物X线，或

CT扫描，或

MRI,或

PET-CTc

可选:

骨活检图1恶性肿瘤骨转移诊断。

a骨转移表现：

骨痛、活动障碍、病理性及神经受压、高钙血症等；b恶性肿瘤中期和晚期及骨转移风险较高的恶性肿瘤；c因PET-CT检查价格昂贵而不建议作为常规检查

检查方法

放射性核素骨成像（ECT:

ECT是恶性骨转移的主要筛选检查，但并不是转移性骨肿瘤的诊断工具。

放射性核素骨成像检测骨转移的灵敏度为62%-

98%假阴性率为3%-8%特异性为66.7%-70%假阳性率为33%-40%［45］。

X射线：

X射线是目前恶性肿瘤骨转移的主要确诊工具［4，5］。

放射照片检测早期转移性骨肿瘤的灵敏度较低，仅为44%-50%只有当骨小梁破坏超

过50%^损伤灶直径达到1.0-1.5cm时骨转移损伤才能显示在X光片上。

虽然其诊断骨转移的灵敏度较低，但鉴于其空间分辨率高、应用范围广、操作简单、费用低廉及辐射相对较少，X射线目前仍被认为是诊断骨转移的主要检查方法。

CT扫描：

CT扫描也是骨转移的诊断工具之一。

它的灵敏度高于X射线

⑹。

CT扫面可以检测出放射性核素骨成像检查中显示阳性而X光片显示阴性

的骨转移。

CT扫描也可以在符合适应症的条件下用于指导针吸活组织检查，以提高该项操作的准确性和安全性。

MF扫描：

MR扫描是目前骨转移诊断工具中灵敏度和特异性较高的一种。

MF扫描的灵敏度为82%-100%而特异性为73%-100%［7］。

MR扫描的优越之处在于它能帮助检测髓腔中的早期转移灶。

MF扫描也可以准确地显示出转移灶的位

置和范围以及周围软组织情况。

由于骨转移的放射学确诊指标是骨组织破坏，而MR检测骨组织破坏的信度不高，因此MR能否作为骨转移的确诊工具在专家组中还具有争议。

PET-CT扫描：

PET-CT扫描是一项结合了正电子发射计算机断层扫描

（PET和计算机断层扫描（CT的技术。

可同时获取PET和CT影像。

PET的

原理是通过检测局部葡萄糖代谢变化从而发现转移灶。

因此，PET-CT能灵敏地

检测到髓腔中的微小转移灶进而在疾病早期作出诊断。

PET-CT扫描同时也能对

其它器官、淋巴结及软组织进行检测从而全面评价转移的损伤范围。

PET-CT的灵敏度为62%-100%而特异性高达96%-100%［8-10］。

虽然PET-CT在诊断骨转移和评价病程进展方面具有优越性，但因其价格昂贵而不推荐作为常规检查。

骨活组织检查：

组织病理学或神经病理学表现是诊断恶性肿瘤骨转移最有效的依据。

骨活组织检查有助于诊断未经组织病理学或神经病理学证实的原发性肿瘤/癌症。

骨活组织检查的适应症有：

（1）放射学证据不适用；

（2）单一骨损伤灶；（3）制定治疗策略需要确诊骨转移；（4）骨组织损伤是恶性骨转移最先出现的症状；（5）骨损伤存在问题而患者希望进行确诊检查。

需要注意的是骨活组织检查过程中应注意避免引起病理性骨折。

骨代谢的生物化学标记：

骨代谢的生物化学标记是近期研究出的用于诊断及监控疾病进展的新技术。

能反映溶骨代谢水平的生物化学标记有：

胶原I型羧基末端终肽（ICTP）、胶原I型氨基末端终肽（NTX、胶原I型a1羧基末端终肽（CTX、骨唾液蛋白（BSP等。

反应成骨代谢水平的生物化学标记有：

骨特异性碱性磷酸酶（BALP、碱性磷酸酶（ALP、溶胶原I型氨基末端终肽（PINP）等［11］。

研究指出其它骨代谢标记如尿源NTX在诊断骨转移及监控疾病进展方面具有良好前景，但这些标记还未被批准用作诊断骨转移的可靠工具。

诊断标准

全身放射性核素骨成像（ECT时骨转移的筛选检查。

进一步确诊检查视不同情况而定，包括X射线、MF或CT,与适应症相符时也可考虑骨活组织检查。

恶性肿瘤骨转移的诊断应满足以下两个条件：

（1）经组织病理学或神经病理学确诊的恶性肿瘤，或者有活组织检查或神经病理学证据显示恶性肿瘤骨转移；

（2）X射线或MF或CT扫描或PET-CT结果显示恶性肿瘤骨转移。

治疗

恶性肿瘤骨转移的治疗目标：

（1）缓解疼痛，保留活动性和功能以及改善生命质量；

（2）防止或延迟骨相关事件的发生；（3）治疗骨相关事件。

视不同情况而定将控制恶性肿瘤发展并延长患者生存时间作为长期治疗目标。

恶性肿瘤骨转移的总体治疗策略是针对缓解疼痛和改善生命质量的姑息治疗。

对于抗肿瘤治疗后预期结局良好的患者，应根据具体情况应用合理的治疗方案。

帮助患者制定可行而合理的治疗目标不仅有助于患者有效缓解疼痛、避免严重并发症的发生，还能最大限度地利用有限的医疗资源。

恶性肿瘤骨转移的治疗选择有：

镇痛治疗、二碳磷酸盐化合物治疗、放射疗法、外科手术、支持治疗和复健、化学疗法、内分泌疗法及分子靶向疗法等。

为了缓解由恶性肿瘤骨转移引起的症状和体征、改善患者生命质量并延迟疾病进展时间，需要应用多学科综合治疗策略（图2）。

骨转移姑息治疗的基本原则为：

明确治疗目标、综合个体化治疗、动态病程进展监控及治疗方案调整。

骨转移的基本治疗（支持治疗a+二磷酸盐土全身性治疗c）

±

根据情况全身放疗f骨转移的基本治疗（支持治疗a+二磷酸盐土放疗b土全身性治疗c）+

手术或辅助器械和活动辅助设备骨痛评估

评估骨转移的范围

评估骨折风险

评估肿瘤的恶性程度和骨外的转移进展

全面评估图2恶性肿瘤骨转移治疗。

a支持治疗保留生理功能并改善生命质量；b表2中列出了放射疗法指南；c全身性治疗包括：

根据病程进展和个人情况采用化学疗法、内分泌疗法和分子靶向疗法等；d疼痛处理遵照WHO

指南，具体见表1；e全身放射性核素疗法具体细节见表2；f骨折风险高，长

骨直径》2.5cm或骨皮质损伤直径＞50%脊椎不稳定；g外科手术治疗：

预期生存时间》3个月

支持治疗

根据骨转移姑息治疗的基本原则，应针对骨转移及其相关并发症提供最佳的支持治疗和症状治疗。

应实施积极的治疗从而缓解肿瘤本身及骨转移引起的身体症状、提供心理学和社会方面的支持、保留患者生理功能并改善生命质量。

同时应注意预防和治疗由长期限制性卧床或活动能力降低引起的各种症状和问题，从而保留患者的活动性和功能。

支持治疗能帮助患者改善其自主活动性及日常生活自理能力。

为了减少病理性骨折的风险应向骨转移患者进行支持指导，教育患者在日常生活中如何避免骨损伤风险高的活动和运动，如活动时避免突然转动脊柱或四肢、避免负重和提举动作、防止失足跌落（包括必要的设备和器具、浴室安全措施等）。

对于日常活动部分受限的患者，如床上翻身、转身和行走等，医护人员应给予协助。

为了帮助这些患者增加活动性必要时应提供复健设施和整形外科辅助设备。

对于绝对限制卧床的患者，视情况而定应在床上进行适当的活动。

二碳磷酸盐化合物治疗

二碳磷酸盐化合物时内源性焦磷酸盐的异构体。

第一代二碳磷酸盐化合物的代表药物为氯甲双磷酸钠。

第二代二碳磷酸盐化合物为包括帕米磷酸盐和阿仑膦酸钠在内的含氮二碳磷酸盐。

第三代二碳磷酸盐化合物包括具有含氮杂环的唑来磷酸盐和含氮但无杂环的伊班磷酸盐。

二碳磷酸盐化合物与骨组织具有很强的亲和力。

它能优先被转运至骨形成和再吸收活跃的部位。

二碳磷酸盐化合物被破骨细胞选择性吸收并抑制其细胞活动从而导致细胞凋亡。

因此二碳磷酸盐化合物能抑制骨组织的再吸收［13-15］。

二碳磷酸盐化合物通过抑制破骨细胞介导的骨组织再吸收减轻骨痛及骨相关事件的风险。

荟萃分析结果显示：

二碳磷酸盐化合物能显著减少骨相关事件的风险，如脊椎体骨折、非脊椎体骨折、开放性骨折和高钙血症。

二碳磷酸盐化合物治疗在改善骨骼健康状况及减少骨相关事件风险方面具有良好结局。

长期给药较为安全且适合与其它常规抗肿瘤治疗联合应用，如化学治疗、放射治疗、外科手术和内分泌治疗等。

也可以与阿片类镇痛药同时使用。

因此，虽

然二碳磷酸盐化合物不能取代常规抗肿瘤和镇痛治疗，但它可用于骨转移综合治疗的基础用药［13-23］。

一旦确诊恶性肿瘤骨转移应开始二碳磷酸盐化合物治疗。

但是，对于仅有放射性核素骨成像结果阳性的疑似骨转移，常规不建议进行二碳磷酸盐化合物治疗。

至于骨转移患者的二碳磷酸盐化合物治疗疗程，大多数临床研究指出二碳磷酸盐化合物治疗应持续超过6个月。

过去的一些研究显示二碳磷酸盐化合物长期给药具有良好的临床疗效和安全性。

除此之外，由于骨转移患者一直存在较高的骨相关事件风险，建议持续给予这些患者预防或延迟骨相关事件发生的治疗。

因此，在耐受允许的情况下二碳磷酸盐化合物的建议疗程应超过