药理学教案第29章作用于血液及造血器官的药物.docx

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药理学教案第29章作用于血液及造血器官的药物

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第二十九章作用于血液及造血器官的药物

血液不凝固，是凝血系统与纤溶系统对立统一处于平衡状态，一旦失去平衡，

就可能发生凝血或出血。

第一节抗凝血药

抗凝血药主要是抑制凝血酶、凝血因子、血小板功能。

或促进纤溶系统功能而

发挥作用。

肝素（heparin）

[来源及性质]

最初来自肝脏，但前用的来自动物肠粘膜及肺脏。

为D-葡萄糖胺-L-艾杜糖醛酸

-D葡萄糖醛酸交替连接而成的粘多糖的硫酸酯。

分子量为5千-3万（道尔顿）

带有很多-OH基，具有强酸性；含有大量硫酸根，带大量阴电荷。

[体内过程]口服不吸收，在体内按零级动力学代谢。

[药理作用]

 1.抗凝血①与抗凝血酶Ⅲ结合，激活或催化ATⅢ（使其发生构型改变，活性部

              位暴露）使ATⅢ的精氨酸残基与凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa

                              的丝氨酸残基结合并使之灭活。

（肝素必须同时与ATⅢ及凝血因

              子结合）。

   ②抑制血小板的粘附和聚集。

特点：

 ①po无效,ivd或sc（皮下）作用快10’内凝血酶及凝血酶原时间明显延长、强。

       ②体内、体外都抗凝血。

2.其他①抑制血管平滑肌及内膜细胞增生。

②降血酯---促进血管内皮细胞释

           放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及极低密度脂蛋白而降血脂。

③抑制炎

           症介质和炎症细胞活动---抗炎作用

[临床应用]

1.血栓栓塞性疾病防治深部静脉、肺、周围动脉血栓形成及栓塞

2.弥散性血管内凝血（DIC）早期----防止纤维蛋白原及凝血因子消耗而出血。

   3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术后血栓形成。

预防大面积前壁心肌梗

   死病人发生动脉栓塞。

4.体外抗凝血心血管手术体外循环、心导管检查、血液透析等。

[用法]

1小剂量：

预防血栓形成---腹部皮下注射5000U/次8-12h一次。

2.中剂量：

急性血栓形成、DIC、心肌梗死2--3.5万U/d.分4-6次静注或用5%GS稀释后ivd

3.大剂量：

大面积肺栓塞、急性DIC。

3.5-7万U/d用5%GS稀释后持续ivd。

24-48h后减量。

[不良反应]1.自发性出血―粘膜、关节腔、伤口出血。

---鱼精蛋白解救（带正电荷）

            一次用量小于50mg（1-1.5mg中和100U的肝素）

2.过敏反应哮喘、荨麻诊、结膜炎、药热。

3.其他久用―骨质疏松--骨折

4.血小板减少、严重者可发生动静脉血栓（肝素促使血小板释放

 血小板因子4，并与之结合；其复合物与IgG抗体结合形成免疫复

 合物引起）

[禁忌症]过敏者、有出血倾向者如：

血友病、血小板↓、紫癜、溃疡、颅内出血、

 产后、外伤及术后、孕妇、先兆流产、严重高血压、活动性肺结核、肝肾功不全

低分子量肝素（LMWH分子量小于6500Da）

常用有：

伊诺肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛莫肝素等

特点：

①选择性抗Xa的活性，作用较肝素强、持久。

Iv维持12h皮下1次/日

       ②t1/2长，F高③较少血小板减少，钙流失④促t-PA释放，利于溶栓

不良反应1.出血、血小板减少、------解救同肝素

2.低醛固酮―高血钾血症、过敏反应、皮肤坏死、转氨酶升高。

香豆素类（口服抗凝血药）

常用有：

双香豆素---吸收慢不规则，BPCR为90-99%肝代谢t1/2----40h

华法林（苄丙酮香豆素）、-吸收快而完全，BPCR为99.4%显效快12-

24h、1-3d达高峰、持效2-5d肝代谢t1/2----40h

新抗凝（醋硝香豆素）大部分原形经肾排泄。

作用短1.5-2d

[作用机制]维生素K参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C及S的位的羧化

          加羧反应，使其转化为有活性的凝血因子----而维生素K则发生氧化；氧

          化的维生素K在肝脏中再还原为氧化型后可以循环录用。

香豆素类抑制

          维生素K在肝脏中的还原，而影响凝血因子的活化。

作用特点：

慢而持久、只在体内抗凝血

[临床应用]1.血栓栓塞性疾病2.预防术后血栓形成

[不良反应]1.自发性出血―用维生素K解救凝血酶原正常为12秒，药后控制在

            18-24秒。

2.胎儿畸形（软骨、鼻骨、心、肝、脾、胃肠道、中枢神经，后期应

  用可引起流产、死胎）----华发林

3.偶见皮肤和软组织坏死（多发生在皮下脂肪丰富部位）可引起死亡

[药物相互作用]

1.竞争血浆结合蛋白阿司匹林、保泰松、口服避孕药可增强抗凝血作用。

2.广谱抗生素，减少肠道维生素K的合成。

3.肝药酶诱导剂，加速代谢，降低其作用。

4.肝药酶抑制剂及肝病时其作用增强。

第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药

一、          纤维蛋白溶解药

链激酶由溶血性链球菌产生的蛋白酶t1/2=23’

特点：

①有抗原性②能渗透进血栓内部发挥较强的溶栓作用。

        ③对24h内心形成的血栓溶栓效果好。

被2抗纤溶酶灭活。

[药理作用]链激酶与纤溶酶原结合并促使其转化为纤溶酶，迅速水解血栓中的纤维

          蛋白、纤溶酶原，发挥溶栓作用。

[临床应用]1.急性血栓栓塞性疾病如：

急性肺血栓、深部静脉血栓、冠脉梗阻

2.急性心肌梗塞早期等

[不良反应]1.自发性出血-------用抑制纤维蛋白溶解的氨甲苯酸解救

2.过敏反应皮疹、药热、过敏性休克。

3.室速、低血压

[禁忌症]同肝素。

尿激酶（urokinase）t1/2=15’

 特点：

直接激活纤溶酶原，作用较弱、无抗原性、价格贵。

其他同链激酶。

阿尼普酶（anistreplase）t1/2=90-105’

是链激酶与人的赖氨酸-纤溶酶原按1：

1形成的复合物，使纤溶酶原的活性中

 心被一个酰基可逆性封闭。

暂时失去活性。

[药理作用]：

在体内水解去掉酰基发挥溶栓作用。

特点：

显效慢、不被2抗纤溶酶灭活。

较易进入血块内发挥作用。

 用于：

急性心肌梗塞早期、其他血栓性疾病。

[不良反应]出血常发生在注射部位、胃肠道。

一过性低血压、或敏反应。

重组葡激酶系从金黄色葡萄球菌分离的一种特异性溶解血栓的酶。

作用、作用机理、用途、不良反应同链激酶，但抗原性强。

人体内有两种尿激酶、和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）

组织型纤溶酶原激活剂：

是血管内皮细胞合成，与纤维蛋白有很强的亲和力。

t1/2=5’属于第二代溶栓药

机理：

通过其赖氨酸残疾与纤维蛋白结合，使与纤维蛋白结合的纤溶酶原转化为

      纤溶酶。

此作用较循环中纤溶酶快几百倍。

作用快、强、不易发生出血、不良反应少。

用于肺栓塞、急性心肌梗塞，血栓栓塞得再通率较链激酶高。

二、纤维蛋白溶解抑制药-----止血药

氨甲苯酸（PAMBA对羧基苄胺）

特点：

促凝血强、持久、排泄慢。

  机理：

抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶→抑制纤维

蛋白降解。

应用：

1.原发性纤维蛋白溶解症。

2.DIC后期的出血

3.内脏手术后的出血（肝、胰、肺、子宫、前列腺、甲状腺、肾上腺；

产后、上消化道出血等。

不良反应：

过量血栓形成、诱发心肌梗死。

-------------溶栓药治疗。

禁忌症；心、肝、肾功能不全、上泌尿道出血。

第三节抗血小板药

目前在预防及治疗心、脑急性缺血、梗塞，及外周血管血栓拴塞性疾病中，抗

血小板药物是一类有效的药物。

分类：

一、抑制血小板代谢的药物

（一）环氧酶抑制药

阿司匹林：

  1.抑制TXA2合成酶作用强而持久，抑制前列环素合成酶的作用弱而短暂

2.抑制纤维蛋白溶解诱发的血小板激活，及t-PA的释放。

70-325mg/次，可是90%环氧酶被抑制，因血小板无核，不能合成此酶，需7天新

 的血小板产生进入外周血液，才能恢复环氧酶的活性。

故40mg/d可使TXA2的浓度

 降低95%。

而且低剂量下不影响内皮细胞PGI2的合成。

应用：

1.心绞痛及慢性稳定性心绞痛，暂时性脑缺血、减少心更的发生率及死

       亡率。

不稳定性心绞痛应用也减少梗塞发生率及降低死亡率。

2.心肌、脑血管梗塞与t-PA和用促进溶栓、防止再拴塞。

3.妊娠引起高血压，多在20周发生、发生率为5-20%，可引起胎儿死亡。

原因：

与PGI2/TXA2平衡失调有关，早期应用可预防蛋白尿、胎儿生长迟缓

（二）TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药。

利多格雷（ridogrel）

作用：

抑制TXA2合成酶作用强，拮抗TXA2受体作用较弱。

应用：

同阿司匹林，但对急性心梗者，预防心更、心绞痛的复发、缺血脑中风的

       发生较阿司匹林作用强

不良反应轻轻度胃肠反应、病人易耐受

（三）磷酸二酯酶抑制药

双嘧达莫（dipyridamole）潘生丁（persantin）po吸收好、作用持续6-8h.

作用机理：

1.抑制PDE-----细胞内cAMP↑

2.增强PGI2的合成。

          3.抑制腺苷摄取，激活血小板腺苷酸环化酶-------cAMP↑

     4.抑制血小板TXA2的合成。

应用：

1.预防止脑中风、心肌梗死、；手术中体外循环、延缓动脉硬化发展速度。

2.原发性血小板增多症，4-6周后疼痛及坏疽（ju）消退。

二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物

噻氯匹啶（ticlopidine）

机理：

1.抑制ADP介导血小板活化、血小板颗粒的分泌，

2.干扰血小板膜糖蛋白受体（GPⅡb/Ⅲa）用途：

    引起不可逆的血小板功能障碍。

不影响PGI2合成。

特点：

po24-48h显效、5-7d达最大作用。

t1/2为86h持效久、停药可维持10d

不宜用于需快速抑制血小板功能的疾病。

应用：

预防脑卒中较阿司匹林好，

不良反应:

粒细胞减少、血小板减少,腹泻法生率20%，过敏反应。

每周查血象

三、凝血酶抑制药

阿加曲班（argatroban）

机理：

与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用；

使1.抑制纤维蛋白生成及铰链，促进纤维蛋白溶解、血凝块不能形成。

2.某些凝血因子不能活化。

3.抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用。

作用特点：

注射剂5mg/ml治疗安全范围小，过量出血，无特异性解救药物

注意;检测（APTT）部分凝血酶时间延长1.6倍的剂量、使之保持在55-85秒

应用：

与阿司匹林合用，用量控制在使凝血酶时间，不引起出血时间延长

水蛭素

能与凝血酶的催化部位及阴离子外位点结合，抑制纤维蛋白生成、抑制凝血酶

诱导的血小板聚集和分泌，