传统凝血机转的疑点与新观念.docx

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传统凝血机转的疑点与新观念

傳統凝血機轉的疑點與新觀念

台北榮民總醫院血液科余垣斌醫師/何照洪主任

簡介

凝血機轉在二十世紀初期開始被發現並陸續有了進一步的研究，而在二十世紀的最後十年裡，關於凝血機轉有了許多新的進展，以下將簡述這些新的發現。

傳統凝血途徑的疑點

自二十世紀初提出凝血途徑以來，在這幾十年間幾經修正逐漸將之區分為體外的外在途徑（extrinsicpathway）與內在途徑（intrinsicpathway）的系統，外在途徑中的組織因子（tissuefactor）負責的是凝血機制之啟動，但接下來凝血過程的擴展期對正常之凝血也相當重要。

但是，在凝血檢查中涇渭分明的內在與外在途徑，在身體內其實並不存在。

以凝血脢原時間（prothrombintime，PT）來說，由於試驗中使用的是效力很強的血栓形成激素（thromboplastin），可以直接活化第十因子（factorX），以致內在路徑之缺陷不易影響其結果。

以血友病病患為例，目前之試驗方法PT並不會延長，但若是將thromboplastin逐步稀釋後再檢驗PT，就可以看出正常人與血友病病患凝血時間之差異逐漸拉大。

另一個目前凝血檢查的問題是，多數的凝血檢查並沒有將一些參與凝血的細胞考慮在內，例如內皮細胞與血小板，而這些細胞實際上在凝血中卻佔有很重要的角色，這也是凝血檢查與身體實際情形有所不同之處。

若要以傳統之凝血途徑來解釋凝血，在臨床上會遇到幾個問題：

首先，第十二及十一因子（factorXII＆factorXI）缺乏之病患會造成活性部分血栓形成激素時間（activatedpartialthromboplastintime，aPTT）之明顯延長，但臨床上卻少有嚴重出血的情形；另外，在出現第八或第九因子抑制素（factorVIII＆factorIXinhibitors）的情形下，高劑量之活化第七因子（VIIa）可以見效，也是傳統之凝血途徑無法解釋的。

新的凝血機制觀念

凝血機制的啟動

凝血始於組織因子（常表現於單核球及內皮細胞表面）與第七因子結合而活化了第七因子，而組織因子與VIIa之複合體接著活化了第十因子使成為Xa，如此產生的Xa主要在細胞表面，其作用在產生少量的凝血酵素（thrombin）及活化鄰近的血小板，而組織因子途徑抑制素（tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI）可以抑制組織因子、VIIa及Xa的這個complex，形成一調節的機轉；另一方面，最初組織因子與VIIa之複合體也可同時活化第九因子使成IXa，IXa、VIIIa、鈣及磷脂質（phospholipid）遂在已活化的血小板表面上形成一複合體（tenasecomplex）而活化更多之第十因子，這樣活化的Xa在Va的幫忙下則負責了接下來大量凝血酵素的產生。

依此看來，第十一因子在整個凝血途徑中似乎顯得並不重要，且第十一因子在人體內並不需要第十二因子來活化，反而多數是由血小板上形成的凝血酵素所活化，活化後的XIa再進一步活化第九因子使成IXa，而加強了凝血酵素的形成。

因此可知，第十一因子缺乏的病患之所以出血症狀並不嚴重是因為tenase或凝血脢原分解脢（prothrominase）的形成並不需要十一因子，其作用只在加強凝血酵素之產生（但此多餘之凝血酵素卻對抗纖維蛋白溶解（antifibrinolysis）有相當之影響）。

高劑量之活化第七因子

超過生理劑量的大量VIIa可以直接與血小板接合，在沒有組織因子存在的情況下活化第十因子使成Xa，這種情況下產生凝血酵素的量雖然無法與正常情形相比，但對有第八或第九凝血因子抑制素的病患而言卻已足以改善其出血之問題。

第十一因子在對抗纖維蛋白溶解的角色

1991年凝血酵素被發現可以活化第十一因子，且發現第十一因子在凝血的啟動上雖不具角色但卻可以在大量製造凝血酵素的時期裡協助產生更多的凝血酵素。

在臨床上對第十一因子缺乏病患的觀察可以發現有幾個特徵：

首先，這些病患手術出血的危險性與開刀之位置有關，具有較高的纖維蛋白溶解活性的組織比較容易出血。

其次，出血之症狀有延遲的情形，且發現抗纖維蛋白溶解的藥物對這樣的出血其止血效果很好。

這些的特徵都暗示了第十一因子似乎與抗纖維蛋白溶解有關。

1995年vondemBorne證實在體外活化第十一因子可以減少纖維蛋白溶解，而這樣抑制性的效果則是來自於所產生的多餘的凝血酵素。

後來發現，這些多餘的凝血酵素可以活化羧胜肽酵素B（carboxypeptidaseB）（稱為凝血酵素可活化的纖維蛋白溶解抑制素thrombinactivatablefibrinolysisinhibitor，TAFI），而且內皮細胞表面的凝血調節素（thrombomodulin）可以增強此一作用，TAFI是藉由移除了胞漿素原（plasminogen）與纖維蛋白（fibrin）接合所必須的carboxyterminallysineresidues而達成抑制纖維蛋白溶解的效果，且這樣抑制的效果必須先在纖維蛋白形成後才會發生。

因此第十一因子的角色不僅在形成纖維蛋白，更重要的，其所形成的多餘的凝血酵素具有保護纖維蛋白不被分解的作用。

參考書目

1.SchenoneM,FurieBC,FurieB.Thebloodcoagulationcascade.CurrOpinHematol.2004Jul;11（4）:

272-7.

2.BrozeGJJr.Tissuefactorpathwayinhibitorandtherevisedtheoryofcoagulation.AnnuRevMed.1995;46:

103-12.

3.vondemBornePA,MeijersJC,BoumaBN.FeedbackactivationoffactorXIbythrombininplasmaresultsinadditionalformationofthrombinthatprotectsfibrinclotsfromfibrinolysis.Blood1995Oct15;86（8）:

3035-42.

惡性,前凝血因子突變,和發生靜脈栓塞機率的相關性

Malignancies,ProthromboticMutations,andtheRiskofVenousThrombosis

國立成功大學血液腫瘤科李妍蒨/陳彩雲醫師摘譯

引言

在1868年,TROUSSEAU即發現癌症和靜脈血栓的關係。

而靜脈血栓是癌症常見併發症，常造成病人痛苦和生活不便，發生的機率為4%到20%之間。

此項研究是為了看何種情況容易造成血栓。

評估不同的腫瘤，有無轉移，抗血栓凝固突變和血栓形成的關係。

方法

此是在荷蘭所做alargepopulation-based,casecontrol（MultipleEnvironmentalandGeneticAssessment[MEGA]ofriskfactorsforvenousthrombosis）的研究，共6個抗凝血診所，一共包含了連續3220個病人和2131個對照組（實驗組的配偶），年齡分布從18到70歲，在1999年1月1號到2002年3月31號間，第一次發生下肢靜脈血栓和肺栓塞，訪問有關血栓形成相關的危險因子。

在停止口服抗凝劑三個月後，所有參與研究者再次接受訪問，並抽血抽取DNA來分析第五因子Leiden和prothrombin20210A的突變。

結果

經過分析後，發現排除掉年齡和性別之後，罹癌患者得到血栓的機率是未罹癌者的7倍（oddsratio,6.7;95%信賴區間為5.2-8.6），而有惡性血液腫瘤者機率最高，其次是肺癌,再來是腸胃道癌。

機率最高是在癌症初診斷前幾個月（oddsratio,28.0;95%信賴區間為2.6-149.1），若病人有遠處轉移和沒有遠處轉移比較，亦以有遠處轉移者，有較高機率得到血栓（oddsratio,19.8;95%信賴區間為2.6-149.1）。

而有第五因子Leiden突變比沒有第五因子Leiden突變，機率高出15倍（oddsratio,1;95%信賴區間為1.6-88.1）。

有prothrombin20210A突變的病人亦是如此。

結論

罹癌患者有栓塞的機率較高,尤其是最初診斷的頭幾個月,和有遠端轉移的患者。

而有第五因子Leiden和prothrombin20210A突變的患者，機率亦更高。

（摘譯自JAMA2005;293:

715-722）

MET致癌基因和凝血的相關性

TheMEToncogenedrivesageneticprogrammelinkingcancertohaemostasis

國立成功大學血液腫瘤科李妍蒨/陳彩雲醫師摘譯

癌症和血液凝固間的關係一直以來都是一個謎題。

在1865年，移動式靜脈炎（migranstrhombophlebitis）（一種血液有易自動凝固的傾向）被形容是一種潛在性癌症的表現（Trouseeu’ssign）。

這個曠世的觀察，發現癌症和血液凝固之間微妙的關係;而這個現象亦被廣泛在臨床上和流行病學中被報告，但是到目前為止機制未明。

而MET致癌基因，是一種tyrosinekinasereceptor在控制肝細胞生長，且控制正常細胞形態形成和修復，而這個致癌基因活化，和肝癌化很有關係。

在這篇文章中，作者報告一個動物模型，用一種會在細胞質內活化的人類MET致癌基因,在只有在肝臟細胞內會被活化的promoter控制下，用去活性的lentiviralvector來攜帶進入肝臟細胞，以基因操作模式來改變老鼠的體細胞。

這基因被活化後，人類的MET致癌基因，在預期內造成動物的肝臟慢慢的產生癌症。

在這過程之前和之間，發生了靜脈血栓，甚至造成致命性的腦內出血。

經由MET致癌基因，由microarrays的方式，發現有很多基因都被活化，其中有兩種基因表現最強，plasminogenacivatorinhibitortype1（PAI-1）和cyclooxygenase-2（COX-2）基因，而PAI-1主要是抑制fibrin的分解，而COX-2是合成prostaglandins所需，而此合成物是在控制血小板的功能。

於是在發生血栓後，老鼠的尿液和血液之中，發現PAI-1,COX-2的蛋白質上升了，而用XR5118（PAI-1inhibitor）或Rofecoxib（aCOX-2inhibitor）,DIC被抑制了，此是由追蹤D-dimer的量來得知。

在這活體試驗中這兩種相對蛋白的產生，證明了致癌基因和血栓形成之間的關係。

（摘譯自Nature2005;434:

396-400）

惡性淋巴瘤患者的凝血異常與血栓疾患

Haemostaticabnormalitiesandthromboticdisordersinmalignantlymphoma

台北榮民總醫院內科部血液科高志平醫師

前言

惡性疾患甚易併發凝血異常，引起DIC與血栓疾患。

甚至interstitialpneumonitis（IP）也有部份是由凝血異常所引發的病變。

致病機轉的關鍵因子可能是tissuefactor（TF）。

TF亦可能與血管增生，惡性細胞移動與轉移有關聯。

方法

作者蒐集217例惡性淋巴瘤患者，研究他們發生DIC與IP的比率，同時檢測在初發病時化學治療前與復發時患者血液的變化，並與正常人做比較。

這些檢測包括一些coagulationmarkers，plasmaTFantigen以及以TaqManreal-timequantitativePCR定量leukocyteTFmRNA。

另外以avidin-biotin方法做組織切片TF,GM-CSF,以及vWFantigen的的免疫染色。

結果

7個病例（3.2%）有明顯DIC，10個病例診斷有IP。

DIC的病例有6例是stageIV或NKcelllymphoma的患者。

淋巴瘤患者的coagulationmarker與正常人相比較有明顯異常。

APTT與PT較正常人長，fibrinogen與D-dimer較正常人高，leukocyteTFmRNA與plasmaTFantigen較正常人高，在併發DIC與IP之前昇高特別顯著。

APTT,PT,fibrinogen在四個stage之間並無差別，但是stageIV病人的FDP與D-dimer有意義地高於stageI,II的患者。

stageIV病人LeukocyteTFmRNA及plasmaTFantigen有意義地高於stageI,II,III的患者。

此外Burkittlymphoma與NKcelllymphoma病人的FDPlevel明顯昇高，NKcelllymphoma患者的D-dimer亦較高，惟未達到統計意義。

NKcelllymphoma在血管endothelialcell呈現很強的TF,與vWF的免疫染色。

腫瘤細胞本身可以染出GM-CSF但TF,vWF則不能染出。

CD8（+）的T-celllymphoma在血管與腫瘤細胞本身都不能染出TF或GM-CSF。

討論

StageIV以及NKcelllymphoma的患者呈現異常凝血狀態，常易併發DIC與IP。

DIC與IP的致病機轉之一可能是淋巴瘤細胞產出cytokine，再刺激血球細胞或周圍細胞製造出過多TF。

檢測淋巴瘤是否出現凝血異常狀態時leukocyteTFmRNA是一個有用的指標。

（摘譯自ThrombHaemost2005;93:

153-9）

血液病病患應用雙重劑量血小板矯正血小板數量減少之效率：

一個前瞻性盲終點研究報告

Theefficiencyoftransfusinghighdoesofplateletsinhematologicpatientswiththrombocytopenia:

resultsofaprospective,randomized,open,blindedendpoint（PROBE）study

台大醫院檢驗醫學部／輸血醫學科羅仕錡醫師

說明：

血液病患在治療過程，血小板的輸血療法十分重要，以往的”標準”劑量公認為0.5x1011/10kg（*依60公斤的成人言，輸注一大袋的分離術血小板或是12單位的隨機捐者血小板）。

最近有幾篇文獻提出血小板輸注劑量與血小板提昇量與輸血相隔時間有關聯。

為了進一步探討此一問題，本研究計對單一劑量（0.5x1011/10kg，依成人病人言輸注一袋分離術血小板）與雙重劑量（1x1011/10kg依成人病人言輸注兩袋分離術血小板）在輸血效應上比較。

研究設計：

本研究為prospective,randomized,open,blindedendpoint（PROBE）之研究。

參與之單位有四家法國之血庫機構與四家大學教學醫院（universityhospitalsinAngers,Besancon,BretandTours）。

病患選擇：

病患選定條件：

接受首次治療之急性白血病（Acuteleukemia,AL）與自體血液幹細胞移植病患（autologoushemoatopoieticstemcelltransplantation,AT）。

所有病人在進入此研究前均未曾輸注血小板，且無其他已知會影響血小板效果之因素。

血小板輸血策略：

病人每日早上7:

00-8:

00檢查血球計數，輸血小板之決策值定於20x109/L。

為避免其他可能干擾因素，所有病人輸用血小板之製品均為減除白血球之單一捐者分離術血小板，72小時內製備成品；在血型選擇上則是ABO相同或血清相容（*即血小板血品內不含有對抗病人有之ABO抗原，例如A型病患接受A或AB型血小板）。

病患隨機分為兩群：

A組輸用單劑量血小板， B組輸用雙重劑量血小板（見說明）。

結果：

從1999五月至2001十月，共有101位病人成為研究對象，其分配情形如圖一。

表一為兩組病人基本資料之比較。

表二為第一次輸血效果比較。

圖二為兩組病人第一次輸血後再次輸血的機率圖，由圖得知，使用雙重劑量者再次輸血之機率明顯降低。

雙重劑量組病人輸血小板次數平均值為2（range1-13）而單重劑量組平均輸血小板次數為3（range1-12）。

若比較兩組病人輸注血小板的總量兩組並統計差別。

出血機會之比較：

單一劑量組有5名病患符合WHO定義之出血症狀，而雙重劑量組有9名（p=.247），但單一劑量組中有三名病人出現復發性出血。

結論：

本次前瞻性研究發現高劑量之血小板輸注對於血液病病患而言可以減少輸血次數，延長輸血間隔時間，但不會增加總輸注血小板量。

（摘譯自Blood2005:

105:

862-64.）

食物中維生素K的攝取量與口服抗凝劑治療的穩定度

台大醫院內科部蔡偉醫師摘譯

在臨床上，使用口服抗凝劑治療或預防血栓疾病已超過60年歷史。

口服抗凝藥物Coumarins作用於vitaminK2,3-epoxidereductase（VKOR）comlex，致使已氧化的vitaminK2,3-epoxide無法再被還原成vitaminKhydroquinone再利用，遂影響數種vitaminK-dependentproteins（factorsII,VII,IX,X;proteinC,S,Z）的γ-carboxylation，以致達到抗凝血的療效。

Coumarin使用上的缺點之一，就是病人彼此間或病人本身所需的劑量差異性較大。

部分原因是幾種後天因素（其他藥物、同時罹患其他疾病、飲食裡維生素K的攝取）與Coumarin藥物間的相互作用。

若病人平日僅攝取少量維生素K，體內維生素K儲存量有限，更易受這些後天素影響而Coumarin需求劑量波動嚴重。

遺傳方面，最近已證實cytochromeCYP2C9和VKORcomplexsubunit1（VKORC1）此二種基因的多樣性（polymorphisms）能影響Coumarin的藥物動力學及藥效學。

此種基因上的差異，即使嚴密監測INR，仍可能常發生出血性的併發症（一般性出血的機率每年約有7.6%，致死出血的機率約0.25%）。

新近，Sconce等學者

（1）研究服用抗凝劑病患的維生素K的攝取量，比較控制不穩定（指INR經常大幅波動變化，Coumarin劑量不易調節者）組與控制穩定組（各26名病患）兩週的攝取量，發現前者每日平均攝取的維生素K的量，明顯低於後者（29±17μgvs.76±40μg，P<0.001）。

不久之前，Schurgers等學者

（2）發表相關論文，發現每天攝取維生素K達100μg，也不會影響口服抗凝劑的效果。

從這兩篇文章所得的結論，似乎可以發展出一個新的假說：

對於這控制不穩定的病人，若每日讓他們穩定攝取低劑量維生素K，可能可以預防因稍過量抗凝劑即導致出血的危險，增加用藥的安全性，卻不會影響INR，也不會增加血栓的機率。

此假說有待臨床實際同時使用後，方得證實其可行性。

（摘譯自Thromb.Haemost.205;93:

799-800,Apr14,2005）

參考文獻：

1.SconceE,KhanT,MasonJ,etal.:

PatientswithunstablecontrolhaveapoorerdietaryintakeofvitaminKcomparedtopatientswithstablecontrolofanticoagulantion.Thromb.Haemost.2005;93:

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2.SchurgersLJ,ShearerMJ,HalmujakK,etal.:

EffectofvitaminKintakeonthestabilityoforalanticoagulanttreatment:

dose-responserelationshipsinhealthysubjects.Blood2004;104:

2682-9.

原發性中樞神經系統淋巴瘤

台北榮民總醫院內科部腫瘤科林鵬展醫師

簡介：

原發性中樞神經系統淋巴瘤，屬於非淋巴結組織的中樞神經系統淋巴瘤，約佔原發性腦部腫瘤的百分之零點五至百分之壹點五，並不是常見淋巴瘤的表現，常常與先天或後天免疫缺乏失有關。

不過近年來發生率卻有逐漸增加的趨勢。

其中非愛滋病患的原發性中樞性淋巴瘤，發生年齡約45至70歲，平均60歲，年齡似乎也有老化的趨勢。

病理分類：

原發性中樞性淋巴瘤百分之八十至八十五是非何杰金性B型大細胞性淋巴瘤，目前沒有非侵襲性中樞性非何杰金性淋巴瘤的報告，至於T型非何杰金性及何杰金性淋巴瘤的發生率則較少。

臨床分期：

末期的原發性中樞神經系統淋巴瘤約有百分之七至十的病人有系統性侵犯。

常規的胸部、腹部電腦斷層及骨髓切片常使用於有B症狀的淋巴瘤病人。

HIV病毒的檢驗及其他自體免疫疾病檢驗則為分期所必需。

治療：

傳統上原發性中樞性淋巴瘤以全腦放射治療為主，單獨的放射治療平均存活期為1年，5年存活率小於5％，約92％的病患疾病復發於腦部，根據RTOG8315的研究40GY全腦照射加上20GY的局部加照，平均存活期為12.2個月。

小於60歲的病患及performancestatus大於70分，平均存活期為21至23個月。

大於60歲及performancestatus不好的病患則平均存活期只有半年不到。

至於傳統化療如CHOP加全腦照射，根據RTOG，Mayo/NCCTG及MRC的臨床試驗研究l平均存活期約則只有1年左右。

因此加上傳統化療CHOP則存活率相同，但腦神經毒性增加。

近年來使用能穿過血腦循環屏障的藥物如methotrexate（MTX）,Ara-C等藥物來治療原發性中樞神經系統淋巴瘤，2000年臨床腫瘤期刊（JournalofClinicalOncology）發表美國MeomorialSloanKerting癌病中心使用合併MTX及Ara-C的化療並合併全腦放射與否的臨床研究，認為大於60歲的老年人合併使用化療及放射治療，腦腦神經毒性增加但平均存活期並不會增加，小於60歲的病患合併使用化療及放射治療，在50個月的追蹤仍未達到平均存活期及無病存活期。

RTOG93-10的試驗於2002年臨床腫瘤期刊（JournalofClinicalOncology）年發表相同類似的結果。

因此合併使用MTX及Ara-C和全腦放射治療平均存活期可以提高至33至60個月，5年存活率可以提高至22-50％以上比起傳統的單獨全腦放射治療，可以有效提高治療效果。

至於毒性方面，對於年紀大於60歲的病患4年內腦神經毒性發生率幾乎為百分之百的高比率。

因此單獨使用化療於原發性中樞神經系統淋巴瘤的老年病患，2003年臨床腫瘤期刊發表一項歐洲對於大於60歲病患的試驗，顯示對於老年的病患單獨使用化療不合併放射治療腦神經毒性較少，可以達到