先天性巨细胞病毒感染筛查与临床干预指南完整版.docx
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先天性巨细胞病毒感染筛查与临床干预指南完整版
2019先天性巨细胞病毒感染筛查与临床干预指南(完整版)
人巨细胞病毒(humancytomegaloviruszHCMV)是最常见的先天性感染病原体之一,呈全球性分布,在全球活产婴儿中HCMV先天性感染率约为0.7%,是新生儿罹患先天性感音神经性耳聋、视力障碍、智力发育迟缓和病毒性肝炎、病毒性肺炎等疾病的常见原因,严重者可导致流产、死胎、早产和新生儿死亡。
近年来,先天性HCMV感染的流行病学、妊娠期管理、产前诊断以及新生儿治疗方面取得了显著进步,国内外相继发表了HCMV感染诊治的专家共识。
本指南以系统分析的循证医学证据为依据,就HCMV感染筛查、诊断、干预与治疗中的常见问题提出建议,供国内同行参考。
证据分级采用加拿大专家组关于预防性医疗保健的分级标准。
1孕前及孕期HCMV感染
1.1HCMV感染流行状况HCMV感染的流行情况因生活方式、社会经济发展水平、卫生环境条件等不同而存在地区差异。
发达国家的孕妇HCMV-IgG阳性率约41%~50%,新生儿先天性HCMV感染率约0.5%-1.0%;我国的孕妇HCMV-IgG阳性率约为94%~98%,新生儿先天性HCMV感染率约0.7%。
系统分析表明发展中国家的先天性HCMV感染率约0.6%~6.1%,约60%~75%的新生儿先天性HCMV感染来源于母体复发感染,孕妇原发感染导致新生儿听力障碍发生率为13%,复发感染导致新生儿听力障碍发生率为11%,两者无明显差异。
因此,需要同样重视HCMV原发感染与复发感染的孕期监测。
1.2孕妇HCMV原发感染与复发感染对胎儿的影响有什么不同
1.2.1HCMV感染主要分为三大类
(1)原发感染:
指初次感染HCMV,在被感染前缺乏HCMV-IgG抗体z在感染后出现HCMV-IgG抗体转化。
(2)复发感染:
由潜伏在人体内的HCMV再激活引起的感染。
(3)再次感染:
HCMV-IgG抗体阳性个体暴露于外源性HCMV新病毒株所引发的感染,需通过基因测序鉴定有新病毒株出现才能确认。
1.2.2原发感染的胎儿受累风险孕妇HCMV原发感染有30%~40%会发生母婴垂直传播导致胎儿感染,感染的胎儿有10%~20%分娩时出现感染相关的临床症状,包括肝脾肿大、淤斑、黄疸、脉络膜视网膜炎、血小板减少症和新生儿死亡。
出生时无症状的婴儿还有14%会在2岁内出现后遗症,如感音神经性耳聋、视觉障碍等。
据Enders等调查,原发感染孕妇中母婴垂直传播率为37.9%,胎儿感染的风险随着孕妇感染孕周的增加而增大,围孕期(末次月经前1周至后4+6周)为34.5%,早孕期(孕5~13+6周)为30.1%,中孕期(孕14~25+6周)38.2%,晚孕期(孕26周至分娩)为72.2%。
新生儿出现感染症状的概率随舂发生感染的孕周增加而逐渐降低,早孕期宫内感染新生儿出现症状的概率为35.0%,中孕期宫内感染新生儿出现症状的概率为14.3%,晚孕期才发生宫内感染的新生儿均无症状。
1.2.3复发感染和再次感染的胎儿受累风险复发感染孕妇体内的HCMV-IgG抗体对阻止母婴传播起了一定的作用,只有0.5%~2%的复发感染孕妇发生母婴垂直传播导致胎儿感染,其中感染胎儿约有1%出生后会表现出与感染相关的临床症状,8%的感染胎儿会在2岁内出现感音神经性耳聋等远期后遗症。
Boppana等硏究了46例孕前HCMV-IgG抗体阳性妇女,生育HCMV先天感染患儿的妇女中62%是在孕期感染HCMV新病毒株;生育无HCMV感染儿的妇女中仅13%在孕期受到HCMV新病毒株感染。
HCMV-IgG阳性的健康女性3年内有1/3的概率再次感染HCMV新病毒株;Tanimura等对2193例孕妇及新生儿进行HCMV昔遍筛查发现,确诊的先天性HCMV感染患儿中30%来源于母亲原发感染,70%来源于母亲非原发感染。
这些硏究表明,在孕期复发感染和感染HCMV新病毒株是宫内感染的重要来源。
1.3如何诊断孕妇HCMV感染
1.3.1临床症状孕妇HCMV感染的症状多为非特异性的,主要表现为发热、头痛和类感冒症状,而25%-50%没有症状,因此不能单独根据临床症状来诊断孕妇HCMV感染,可考虑相关共识进行诊断。
1.3.2原发感染的诊断标准符合以下任何一条即可诊断为原发感染:
(1)孕前IgG抗体阴性,孕期IgG抗体转为阳性,发生血清转化。
(2存前免疫状态未知若孕期IgM阳性,IgG抗体亲合力指数(avidityindex,Al)低于阈值下限,则提示可能是近3个月内感染。
1.3.3复发感染诊断标准符合以下任何一条即可诊断为复发感染:
(1)孕前IgG抗体检测阳性,本次检查IgG抗体滴度显著升高(定量检测值上升4倍以上),可伴有或不伴有IgM抗体阳性。
(2)孕前免疫状态未知,孕期IgM阳性,IgG抗体AI高于阈值上限。
HCMV-IgM抗体检测有助于判断孕妇是否处于急性感染期z但不能单独用于诊断原发感染,需结合IgG抗体滴度或(和)IgG抗体亲合力检测来判断。
HCMV-IgM阳性可能出现在以下几种情况:
(1)原发感染。
(2)复发感染或再次感染。
(3)HCMV-IgM长期携带(定量检测抗体滴度稳定低水平),患者感染发生在很久以前,而非近期感染。
需要排除由于检测技术局限性,其他免疫系统疾病的干扰(如系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎等)或具他病毒感染的干扰(如细小病毒B19等)导致的HCMV-IgM假阳性。
IgG抗体亲合力可以提示感染发生的时间段。
IgG抗体为低亲合力,提示抗体是在近3个月内由新抗原激活的B细胞产生,为原发感染;若IgG抗体为高亲合力,提示抗体是由3个月以前被激活的B细胞产生,为既往感染;如果IgG抗体再次升高或IgM抗体阳性表明为复发感染。
在孕妇人群中用IgG抗体亲和力筛查先天性HCMV感染的效率比用HCMV-IgM抗体筛查略高z敏感度分别为22.2%和11.1%,特异度为95.0%和93.2%阳性预测值2.5%和0.9%朋性预测值99.5%和92.7%。
1.3.4孕妇HCMV-DNA检测Revello等调查发现原发感染孕妇外周血HCMV-DNA阳性率高达75.7%z非原发感染孕妇的阳性率只有0.5%提示HCMV病毒血症的检测有助于诊断孕妇原发感染oTanimura等前瞻性观察HCMV-IgM阳性的孕妇,生育先天性HCMV感染新生儿的与生育无HCMV感染新生儿的孕妇相比,在孕期外周血HCMV-DNA阳性率分别为44%和30%,尿液HCMV-DNA阳性率分别为14%和5.8%,宫颈分泌物HCMV-DNA阳性率分别为50%和5.8%,提示在孕期HCMV-IgM阳性的高风险人群中,HCMV-DNA阳性检出者生育先天性HCMV感染新生儿的风险高于DNA阴性检出者。
在血清HCMV-IgM阳性的孕妇中宫颈分泌物HCMV-DNA检测阳性是预测先天性HCMV感染的独立指标。
1.4孕前与孕期是否需要进行HCMV抗体检测
1.4.1孕前筛查孕前感染(受孕前2个月至受孕后3周)仍有可能导致胎儿感染,母胎传播率约为5.2%。
建议有条件的妇女在孕前或首次建册时进行HCMV-IgG和HCMV-IgM抗体检查,确定妇女HCMV的基础免疫状态,有助于区分孕期感染类型。
1.4.2孕期筛查孕前HCMV-IgG抗体阴性妇女,建议在孕中期复查HCMV-IgG和HCMV-IgM抗体。
以下两类孕妇人群需要进行重点筛查:
(1)高风险人群,即孕期出现感冒、发热、头痛、皮疹等症状或频繁与2岁以下儿童长时间接触的孕妇。
(2)孕中期超声检查出现与胎儿宫内感染相关的声像异常,如脑室増宽,颅内钙化,小头畸形,肠回声増强,胎盘增厚等。
1.5如何预防HCMV感染
1.5.1预防措施Revello等的一项队列对照研究表明孕12周HCMV-IgM和IgG抗体均为阴性的孕妇,妊娠期接受HCMV感染预防教育并在分娩前复查血清抗体,原发感染发生率为1.2%,而对照组为7.6%,表明卫生教育是预防孕期HCMV感染的有效措施。
HCMV感染的一个特殊高危因素是与2岁以下儿童密切接触,美国疾病控制中心建议对参与护理2岁以下儿童的孕妇(包括二胎妈妈以及提供保健护理的医护人员、幼儿教师等)提供关于先天性HCMV感染预防措施的健康教育,即:
不要与幼儿共用食物、饮料、餐具或牙刷;亲吻儿童时避免唾液接触;更换尿布、喂养幼儿或擦拭幼儿鼻涕或唾液时避免皮肤接触幼儿粪便及分泌物,之后使用肥皂和水彻底洗手15〜20s。
1.5.2疫苗接种接种HCMV疫苗是预防妊娠期HCMV感染最理想的方法,口期临床试验表明接种HCMV重组糖蛋白疫苗的女性,血清抗体转化率能达45%-50%,但目前HCMV疫苗正处在研发阶段,尚未投入临床正式应用。
1.6如何治疗孕妇HCMV感染
1.6.1HCMV免疫球蛋白(humanimmunoglobulin,HIG)HCMV-HIG是从高水平HCMV-IgG抗体的供体中采集提纯的浓缩血浆产品。
Nigro等首次报道用HCMV-HIG治疗HCMV原发感染孕妇的临床对照硏究结果,治疗组先天性HCMV感染率为16%,对照组为40%,据此认为HCMV-HIG可用于预防孕期HCMV原发感染所致的宫内感染。
然而,Revello等对HCMV原发感染孕妇进行的随机双盲临床对照试验硏究观察到,HCMV-HIG治疗组与安慰剂组孕妇妊娠结局的新生儿先天性HCMV感染率没有统计学差异,但没有发现HCMV-HIG治疗存在副反应。
当然,目前国内市场上暂时还缺少HCMV-HIG制剂。
1.6.2抗病毒药物治疗常用的抗病毒类药物如更昔洛韦、伐昔洛韦等被美国食品和药物管理局(FDA)归为C类妊娠期用药,妊娠期无法监测胎儿毒性(包括中性粒细胞减少症、性腺发育不良等),目前开展的临床观察研究病例数少且为非随机研究,难以证明治疗的有效性,治疗的安全性证据也不足。
推荐:
(1)不推荐对所有孕妇进行HCMV抗体血清学筛查,以免增加不必要的干预(H-3D)。
(2)推荐仅对表现有流感样症状的孕妇,或胎儿影像学检查提示宫内感染的孕妇,定量检测HCMV-IgM/IgG抗体滴度。
当孕妇疑似或确诊HCMV感染时,应转诊给具有产前诊断和管理胎儿HCMV感染经验的临床医生(H-2B)。
(3)孕期原发感染的诊断标准:
满足以下任意一项:
①孕前IgG抗体阴性,孕期IgG抗体转为阳性;②孕前免疫状态未知,孕期IgM阳性,IgG抗体为低亲和力抗体(I-B)。
(4)孕期复发感染的诊断标准:
满足以下任意一项:
①孕前或孕12周前IgG抗体检测阳性,本次检查IgG抗体滴度显著升高(定量检测上升4倍以上),伴或不伴有IgM抗体阳性;②孕前免疫状态未知z孕期IgM阳性,IgG抗体为高亲和力抗体(I-B)。
(5)对原发感染孕妇,应告知孕妇经胎盘宫内感染传播风险率为30%-40%,如胎儿被感染,出生后出现后遗症的风险率为10%~20%。
对复发感染的孕妇,应告知其宫内感染的风险小于1%,如果胎儿被感染,出生后出现后遗症的风险约8%。
当孕妇感染发生在孕25周后,告知胎儿损伤机率极小,新生儿出现症状的可能性小(H-2B)。
(6)HCMV-IgG阳性的健康女性3年内有1/3的机会再次感染新病毒株,孕期应加强监测(n-3B)o(7)尽可能对所有孕前女性以及孕妇(尤具是从事幼儿保健服务人员,照顾幼儿的母亲)进行关于HCMV感染预防措施的教育(口-2A)。
(8)因缺少HCMV-HIG疗效的观察证据,国内目前暂无批准上市的产品,在现阶段不建议常规推荐HCM