新发难治性耐药菌遗传进化机制研究及综合防控平台的创建中华医学会.docx
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新发难治性耐药菌遗传进化机制研究及综合防控平台的创建中华医学会
中华医学科技奖形式审查结果公布
年份
2018
推荐奖种
医学科学技术奖
项目名称
高发、新发难治性耐药菌遗传进化机制研究及综合防控平台创建
推荐单位
推荐单位：
北京大学
推荐意见：
该项目紧紧围绕细菌多重耐药这一重大命题，在国内较早对难治性耐药细菌耐药机制和分子流行病学进行系统、深入研究，多项研究结果填补我国在细菌耐药领域空白。
细菌耐药机制研究为研发新抗菌药物提供线索，为多重耐药细菌快速、准确检测提供生物标记。
多重耐药细菌全国范围内分子流行病学研究为临床医生合理、科学经验用药提供依据，为防控多重耐药细菌播散提供理论依据，对于降低病死率、缩短住院天数、减少医疗费用起到积极作用。
该研究成果直接为制定和修改我国多个特定耐药细菌感染治疗和防控策略指南、专家共识提供重要参考依据和数据支持，这对提高我国感染性疾病治疗和防控水平具有重要推动作用。
该项目第一完成人主编和参编著作7部。
多项创新性研究内容受到国际微生物和感染领域同行极大关注，多次在国际重要学术会议上应邀发言，扩大了我国在细菌耐药领域研究影响力。
同意推荐该项目申报2018年中华医学科技奖。
项目简介
1、研究目意义
抗菌药物耐药已成为国际关注重大公共卫生问题。
高发、新发难治性耐药菌——甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）广泛耐药，其引起感染病死率高，使临床治疗陷入困局。
本项目通过系统分子分型方法、多组学平台、动物实验和功能研究相结合方法揭示耐药菌耐药传播、进化和表达调控关键机制，创建集机制研究、病原谱追踪、规范诊断和新药评价于一体综合防控平台，改善临床实践，取得多项创新成果。
2、主要技术创新点
（1）率先揭示中国不同来源（人源/动物源、医院/社区）MRSA流行病学和种群结构特征，率先采用比较基因组学研究，揭示MRSA进化机制和宿主特异基因簇。
首次建立hVISA检测流程和方法，开创我国异质性万古霉素中介金葡菌（hVISA）研究新领域；首次采用比较蛋白质组学技术，发现hVISA相关蛋白。
（2）率先阐明我国CRAB和CRE耐药机制和传播规律，发现CRAB祖源株，发现1个新型耐药岛、多个耐药新基因和多个新转座子；首次用动物试验证明我国CRE出现了高毒株；明确替加环素耐药表达调控机制，发现逆转耐药性新靶标。
建立中国多中心特有基因型耐药菌和高毒菌株资源库，长期动态追踪医院血流感染、院内肺炎和社区感染病原谱和耐药特征；首次明确我国CRE院内感染危险因素和预后。
（3）建立我国替加环素药敏试验检测流程，牵头或参和制定药敏试验国际和国内规范和标准，提升行业耐药菌检测能力。
（4）率先建立新药抗菌谱评价新体系，在国内首次评估了阿维巴坦、头孢吡普、利奈唑胺、替加环素、达托霉素、特地唑胺、替比培南等新药对难治性耐药菌体外抗菌活性，为新型抗菌药物临床应用提供循证医学证据。
3、成果推广应用情况及产生经济社会效益
（1）20篇代表性论文累计IF75.28，他引653次，单篇最高他引98次；6篇论文被LancetInfectiousDisease、NatureMedicine等国际高影响力期刊引用7次；培养杰青一名。
（2）参和制定3部药敏试验国际标准和1部亚太耐药防控指南；主持制定国内指南和共识3部；主编“十二五”精品书籍1部，主译专业领域经典书籍1部。
（3）受邀在国际学术大会上进行专题报告14次。
举办全国性继续教育或学术会议，吸纳学员12000人次。
培养了研究生20余名，进修生400余名。
（4）十余家医院应用本项目成果，提高了我国耐药菌防控和诊治水平，节约医疗成本。
对遏制细菌耐药发展、疫苗靶位选择和新药研发具有重要科学价值，产生了重大社会和经济效益。
知识产权证明目录
序号
类别
国别
授权号
授权
时间
知识产权具体名称
发明人
无
代表性论文目录
序号
论文名称
刊名
年,卷（期）及页码
影响
因子
通讯作者（含共同）
SCI
他引次数
他引总次数
通讯作者单位是否含国外单位
1
MolecularEvidenceforSpreadofTwoMajorMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusCloneswithaUniqueGeographicDistributioninChineseHospitals.
ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY
2009,53
（2）:
512-518.
4.302
王辉
82
82
否
2
PrevalenceandCharacterizationofHeterogeneousVancomycin-IntermediateStaphylococcusaureusIsolatesfrom14CitiesinChina.
ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY
2009,53（9）:
3642-3649.
4.302
王辉
30
30
否
3
RapidChangeofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusClonesinaChineseTertiaryCareHospitalovera15-YearPeriod.
ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY
2010,54（5）:
1842-1847.
4.302
王辉
60
60
否
4
CharacterizationofCommunityAcquiredStaphylococcusaureusAssociatedwithSkinandSoftTissueInfectioninBeijing:
HighPrevalenceofPVL+ST398.
PLOSONE
2012,7（6）:
e38577.
2.806
王辉、曹彬
44
44
否
5
Antimicrobialresistancetrendsamong5608clinicalGram-positiveisolatesinChina:
resultsfromtheGram-PositiveCocciResistanceSurveillanceprogram（2005-2010）.
DIAGNOSTICMICROBIOLOGYANDINFECTIOUSDISEASE
2012,73
（2）:
174-181.
2.401
王辉
35
35
否
6
PopulationstructureandcharacterisationofStaphylococcusaureusfrombacteraemiaatmultiplehospitalsinChina:
associationbetweenantimicrobialresistance,toxingenesandgenotypes.
INTERNATIONALJOURNALOFANTIMICROBIALAGENTS
2013,42（3）:
211-219.
4.307
王辉
26
26
否
7
Linezolid-resistantclinicalisolatesofenterococciandStaphylococcuscohniifromamulticentrestudyinChina:
molecularepidemiologyandresistancemechanisms.
INTERNATIONALJOURNALOFANTIMICROBIALAGENTS
2013,42（4）:
317-321.
4.307
王辉
20
20
否
8
Prevalenceandmoleculartypingofoxacillin-susceptiblemecA-positiveStaphylococcusaureusfrommultiplehospitalsinChina.
DIAGNOSTICMICROBIOLOGYANDINFECTIOUSDISEASE
2013,77（3）:
267-269.
2.401
王辉
11
11
否
9
Molecularepidemiologyofclinicalisolatesofcarbapenem-resistantAcinetobacterspp.fromchineseHospitals.
ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY
2007,51（11）:
4022-4028.
4.302
王辉
98
98
否
10
EvolutionofCarbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiRevealedthroughWhole-GenomeSequencingandComparativeGenomicAnalysis.
ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY
2015,59
（2）:
1168-1176.
4.302
胡永飞、王辉
8
8
否
11
HighPrevalenceofPlasmid-MediatedQuinoloneResistanceGenesqnrandaac（6’）-Ib-crinClinicalIsolatesofEnterobacteriaceaefromNineTeachingHospitalsinChina.
ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY
2008,52（12）:
4268-4273.
4.302
王辉
52
52
否
12
Molecularcharacteristicsofcarbapenemase-producingEnterobacteriaceaeinChinafrom2008to2011:
PredominanceofKPC-2enzyme.
DIAGNOSTICMICROBIOLOGYANDINFECTIOUSDISEASE
2014,78
（1）:
63-65.
2.401
王辉
22
22
否
13
NovelNDM-9metallo-beta-lactamaseidentifiedfromaST107KlebsiellapneumoniaestrainisolatedinChina.
INTERNATIONALJOURNALOFANTIMICROBIALAGENTS
2014,44
（1）:
90-91.
4.307
王辉
15
15
否
14
Emergenceofahypervirulentcarbapenem-resistantKlebsiellapneumoniaeisolatefromclinicalinfectionsinChina.
JOURNALOFINFECTION
2015,71（5）:
553-560.
4.201
王辉
15
15
否
15
GeneticcharacterisationofclinicalKlebsiellapneumoniaeisolateswithreducedsusceptibilitytotigecycline:
RoleoftheglobalregulatorRamAanditslocalrepressorRamR.
INTERNATIONALJOURNALOFANTIMICROBIALAGENTS
2015,45（6）:
635-640.
4.307
王辉
12
12
否
16
HighprevalenceofhypervirulentKlebsiellapneumoniaeinfectioninChina:
geographicdistribution,clinicalcharacteristicsandantimicrobialresistance.
ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY
2016,60（10）:
6115-6120.
4.302
王辉
12
12
否
17
Riskfactorsandclinicaloutcomesforcarbapenem-resistantEnterobacteriaceaenosocomialinfections.
EURJCLINMICROBIOLINFECTDIS.
2016,35（10）:
1679-1689.
2.727
王辉
12
12
否
18
SerotypedistributionandantimicrobialresistancepatternsofStreptococcuspneumoniaeisolatedfromchildreninChinayoungerthan5years.
DIAGNOSTICMICROBIOLOGYANDINFECTIOUSDISEASE
2008,61（3）:
256-263.
2.401
王辉
44
44
否
19
HighPrevalenceofFluoroquinolone-ResistantGroupBStreptococciamongClinicalIsolatesinChinaandPredominanceofSequenceType19withSerotypeIII.
ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY
2013,57（3）:
1538-1541.
4.302
王辉
17
17
否
20
InVitroActivitiesofCeftazidime-AvibactamandAztreonam-Avibactamagainst372Gram-NegativeBacilliCollectedin2011and2012from11TeachingHospitalsinChina.
ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY
2014,58（3）:
1774-1778.
4.302
王辉
38
38
否
主要完成人和主要完成单位情况
主要完成人情况
1.姓名：
王辉
排名：
1
职称：
教授,研究员
行政职务：
检验科主任
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
作为本项目总体学术思路提出者和研究队伍负责人，负责设计、指导、组织本项目系列研究，协助具体研究者解决重点技术难题，并作为全部论文通讯作者或第一作者（代表性论文4-1~4-20），对推荐书《主要科学技术内容》中所列所有发现做出了创造性贡献。
在项目研究成果推广应用中作出重要贡献，参和制定药敏试验国际标准和相关指南；受邀在国际学术大会上进行专题报告；举办全国性继续教育或学术会议。
2.姓名：
陈宏斌
排名：
2
职称：
副研究员
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
具体负责MRSA和hVISA耐药机制、传播机制和遗传进化机制研究，对推荐书《主要科学技术内容》中所列第1项发现做出了创造性贡献（代表性论文4-2、4-3、4-6、4-7、4-11第一作者/并列第一作者）。
纵向研究发现MRSA克隆发生快速变迁，采用比较基因组学阐明可移动基因元件在MRSA微进化中发挥重要作用；率先采用比较蛋白质组研究hVISA，发现获得cfr和23SrRNA突变可导致其高水平耐药。
3.姓名：
赵春江
排名：
3
职称：
助理研究员
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
对推荐书《主要科学技术内容》中所列第1、3项发现做出了创造性贡献（代表性论文4-4、4-5、4-19并列第一作者）。
具体负责先后实施研究院内感染革兰阳性球菌病原谱和病原菌耐药动态变迁规律；研究不同血清型和克隆肺炎链球菌耐药特征；我国社区获得性MRSA发生率和分子流行病学特征；明确我国B群链球菌耐药和血清型和克隆型关系。
4.姓名：
李荷楠
排名：
4
职称：
副研究员
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
具体负责CRAB耐药机制、传播机制和遗传进化机制研究，对推荐书《主要科学技术内容》中所列第2项发现做出贡献（代表性论文4-10、4-12并列第一作者）。
具体负责研究CRAB比较基因组学研究构建了我国CRAB和全球流行克隆系统发育树，发现新型耐药岛。
研究鲍曼不动杆菌对替加环素耐药表达调控机制。
通过构建芯片，采用比较基因组学揭示不同来源（人源、动物源）MRSA遗传进化机制。
5.姓名：
王晓娟
排名：
5
职称：
助理研究员
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
对推荐书《主要科学技术内容》中所列第2、4项发现做出贡献（代表性论文4-13、4-15、4-20篇第一作者）。
研究新药Avibactam对我国不同耐药表型和基因型菌株体外活性。
首次在国际上发现并报道了NDM酶新亚型NDM-9（KC999080）。
研究肺炎克雷伯菌替加环素耐药表达调控机制，揭示了全局调控子RamA在替加环素耐药中作用。
6.姓名：
张雅薇
排名：
6
职称：
其他
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
对推荐书《主要科学技术内容》中所列第2项发现做出贡献（代表性论文4-14、4-16篇第一作者/并列第一作者）。
具体负责研究高毒力CRE菌毒力和耐药研究，率先在我国对基于基因型定义高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）进行多中心研究，明确我国hvKP临床和分子特征、危险因素，以及毒力谱和耐药谱。
首次确认了引起新生儿脓毒症CRE为高毒力株，可致小鼠短期大量死亡，警示严重危害性。
7.姓名：
王启
排名：
7
职称：
主管技师
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
对推荐书《主要科学技术内容》中所列第2项发现做出贡献（代表性论文4-17第一作者）。
通过多中心研究率先明确了我国CRE院内感染危险因素和预后。
负责具体实施院内感染革兰阴性杆菌碳青霉烯类耐药监测项目，指导各参加单位细菌、培养及运送方法质控；参和肺炎链球菌耐药性和血清型研究。
8.姓名：
张菲菲
排名：
8
职称：
技师
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
是本项目中各项研究工作主要参加者之一，对推荐书《主要科学技术内容》中所列发现均有贡献（代表性论文4-6、4-8、4-10、4-14、4-15、4-16、4-19、4-20篇参和作者）。
参加院内感染、社区获得性感染病原菌分离、培养和耐药性监测工作；参和苛养菌、少见菌分离鉴定和培养技术创新，尤其对B群链球菌分离培养技术和药敏试验技术应用推广作出主要贡献。
9.姓名：
王占伟
排名：
9
职称：
技师
行政职务：
组长
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
是本项目中各项研究工作主要参加者之一，对推荐书《主要科学技术内容》中所列所有发现均有贡献（代表性论文4-5、4-7、4-12、4-15、4-20篇参和作者）。
作为微生物组长负责组织协调抗菌药物体外抗菌活性评估，参加院内感染、社区获得性感染病原菌分离、培养和耐药性监测工作；负责实施耐药菌分离鉴定质量控制、在耐药菌分离培养技术推广应用中作出主要贡献。
10.姓名：
刘昱东
排名：
10
职称：
其他
行政职务：
无
工作单位：
中国医学科学院北京协和医院
对本项目贡献：
对推荐书《主要科学技术内容》中所列第1、3项发现做出贡献（代表性论文4-1、4-18第一作者）。
具体参和MRSA种群结构特征、肺炎链球菌血清型和耐药谱研究。
通过大规模分子流行病学数据明确我国医院金葡菌种群结构基线数据，揭示我国HA-MRSA优势克隆。
研究了不同时期、不同年龄段、不同目标人群肺炎链球菌血清型和分子分型。
11.姓名：
贺文强
排名：
11
职称：
其他
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
对推荐书《主要科学技术内容》中所列第1、3、4项发现做出贡献（代表性论文4-6、4-8、4-19第一作者/并列第一作者）。
参和完成我国多中心引起菌血症金葡菌表型和分析特点研究；发现MRSA存在基因型和表型不一致现象，即mecA阳性而苯唑西林敏感金葡菌，提出实验室应增加头孢西丁药敏试验，以避免MRSA漏检；参和我国氟喹诺酮耐药B组链球菌分子分型研究。
12.姓名：
陈民钧
排名：
12
职称：
教授
行政职务：
无
工作单位：
中国医学科学院北京协和医院
对本项目贡献：
是本项目中各项研究工作主要参加者之一，对推荐书《主要科学技术内容》中所列第1~3项发现做出贡献（代表性论文4-1~4-5、4-9、4-11、4-18参和作者）。
项目期间负责主持社区获得性呼吸道感染病原体监测、院内感染革兰阴性杆菌碳青霉烯类耐药监测项目，对各参加单位进行统筹协调；参加院内感染、社区获得性感染病原菌分离、培养和耐药性监测工作。
13.姓名：
李曙光
排名：
13
职称：
助理研究员
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目贡献：
对推荐书《主要科学技术内容》中所列第2项发现做出贡献（代表性论文4-14、4-15、4-16篇参和作者）。
参和我国高毒力肺炎克雷伯菌菌株鉴定和分子流行病学数据分析工作。
参加替加环素耐药肺炎克雷伯菌分子耐药机制研究，对基因敲除和回补等分子生物学实验技术在研究中应用作出主要贡献。
14.姓名：
刘亚丽
排名：
14
职称：
助理研究员
行政职务：
教学秘书
工作单位：
中国医学科学院北京协和医院
对本项目贡献：
是本项目中社区获得性皮肤和软组织金黄葡萄球菌感染研究主要参加者之一，对推荐书《主要科学技术内容》中所列第1项发现做出贡献（代表性论文4-4参和作者）。
在北京地区引起皮肤和软组织感染金黄色葡萄球菌流行株分子分型鉴定工作中作出主要贡献。
主要完成单位情况
1.单位名称：
北京大学人民医院
排名：
1
对本项目贡献：
本项目2010.9.01-至今得到了北京大学人民医院高度重视，在本项目实施过程中，北京大学人民医院提供了技术、经费、设备和人力等方面大力支持。
1.国内率先通过长期多中心动态研究，发现了具有中国特色MRSA、CRAB、CRE等流行病学数据和耐药变迁规律。
2.采用比较基因组学研究不同来源MRSA种群结构特征和遗传进化起源；采用比较转录组学和比较蛋白组学发现hVISA形成相关蛋白。
开创hVISA研究新领域，为耐药菌防控和新药研发提供重要科学依据。
3.揭示CRAB和CRE耐药元件和传播规律，采用全基因组测序和比较基因组学技术构建了我国CRAB系统发育树，确认我国CRAB“祖源株”；勾画耐药岛AbaR
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