欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指.docx
《欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指.docx（54页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指
欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指南
前 言
男性不育是一门有着自身特点的多学科交叉的学科，它主要研究夫妇中因男方因素为主导致的不育不孕。
1、不育定义（WHO）：
不育是指性功能正常、未采取避孕措施一年以上而不能使女方怀孕者。
2、流行病学和病因学
大约25％的夫妇结婚后1年不能怀孕，这其中有15％会寻求治疗，有不到5％的患者只能不情愿地接受不能生育的结局。
不育会影响到男女双方，在不育原因中男方因素约占50％。
如果只有单一的因素，生育力强的一方可以弥补生育力弱的一方，但是在大多数情况下，夫妇双方都有问题。
如果夫妇双方都存在生育力下降，通常就会导致不能生育。
引起男性生育力下降的原因有：
先天性和获得性泌尿生殖道畸形，生殖道感染，阴囊温度升高（精索静脉曲张），内分泌紊乱，基因缺陷和免疫因素等。
但是高达60－75％的患者找不到原因（特发性男性不育），这些患者无相关病史，体检及内分泌检查均正常，精液分析显示有少精、弱精和畸形精子症。
通常，这些异常会同时出现，被称为少弱畸形精子症（OAT）。
表1总结了男性不育的主要病因。
表１ 7057例男性不育患者病因统计
性功能障碍 1.7％
泌尿生殖道感染 6.6％
先天性畸形 2.1％
获得性疾病 2.6％
精索静脉曲张 12.3％
内分泌紊乱 0.6％
免疫性因素 3.1％
其他异常 3.0％
特发性精液异常（OAT综合征）或不明原因 75.1％
不明原因的男性不育可能由多种因素造成，如长期应激、环境因素引起内分泌紊乱、活性氧元素和基因缺陷。
3、预后因素
影响不育的主要预后因素有：
不育的持续时间；是原发还是继发不育；精液分析的结果；女方的年龄和生育能力。
当未采取避孕措施而不能生育的时间超过4年，则每月的怀孕率仅约1.5％。
当前，许多西方国家的妇女都是直到完成她们的学业开始工作后才考虑生育，可是，女性在35岁时的生育力仅约25岁时的50％，在38岁时下降到25％，而超过40岁时可能进一步下降到5％以下。
在辅助生殖中，女性的年龄是影响成功率的最为主要的因素。
4、推荐方案
在对不育分类时，夫妇双方应同时检查；
了解不育的持续时间、以往的生育史和女方的年龄对准确评估不育夫妇是很重要的；
在对男性不育诊治时，必须考虑到女方的生育力，因为它可能会决定最终的结果；
泌尿男科专家应该对所有的不育男性患者做泌尿生殖系畸形的检查，明确引起精液质量下降的原因，在开始恰当的治疗前（药物、手术或辅助生殖技术）必须先做出诊断。
检 查
1、精液分析
当精液分析提示有异常时（表2），详细的男科检查是必要的。
因为精液分析结果仍然是做出适当治疗的前提，尤其是需要完整的标准化的实验室检查。
为此，世界卫生组织（WHO）出版了人类精液和精子－宫颈粘液相互作用实验手册（第四版）。
表2 正常精液标准（WHO 1999年制定）
体积 ≥2.0ml
PH 7.0-8.0
精子密度 ≥20×106/ml
精子总数 ≥40 ×106/一次射精
活力 射精60分钟后，A级（快速前向运动精子）≥25% A+B（前向运动精子）≥50%
精子形态 严格标准下正常形态的精子≥14%#
精子活率 ≥50%的精子存活
白细胞 <1×106/ml
免疫珠实验（IBT） <50%精子有凝集
混合抗球蛋白反应（MAR） <50%精子有凝集
#根据Kruger和menkfeld标准。
2、精液分析的频率
如果根据WHO标准精液分析是正常的，那么一次就已经足够。
若精液分析有两次不正常，则需要作进一步的男科检查。
将少精（<20×106/ml）、弱精（<50%的精子存活）和畸形精子症（严格标准下正常形态的精子<14%）区别开来是十分重要的。
但相当多的情况是这三种状态都存在，称为少弱畸形精子综合征（OAT）。
在一些极度的OAT综合征（<100万精子/ml），如无精子症患者，很可能患有生殖道梗阻和基因缺陷。
3、进一步的精子检测
本指南不去讨论计算机辅助精液分析（CASA）、顶体反应试验、去透明带仓鼠卵穿透试验和精子透明带结合试验方法。
但在诊断需要应用某一特定的标准化试验时，必须客观地评价它。
4、推荐方案
若精液分析至少有两次不正常，则需要作进一步的男科检查。
对男科地位的评价必须考虑到WHO制定的有关男性不育的标准化检查、诊断和治疗的建议，这样做是符合履行生殖医学多学科领域循证医学原则的。
精液分析必须遵照WHO人类精液和精子－宫颈粘液相互作用实验手册（第四版）进行。
男性不育的基因诊断
1、染色体异常
从11个出版物的资料库统计男性不育患者9766人，染色体异常的发病率为5.8%[1]，其中性染色体异常4.2%，常染色体异常1.5%。
与之相比较的是三个系列94465个新生男婴的染色体异常为0.38%，其中性染色体异常131人（0.14%），常染色体异常232（0.25%），在严重生精障碍的患者异常率可能增加[1，3]。
这些精子参数很差的患者通过ICSI技术有可能获得做父亲的权利，这些患者ICSI治疗前应常规做核型检测。
2、性染色体异常（克氏征和变异，如46XY，47XXY，47XXY嵌合体）
克氏征是性染色体最常见的异常，新生儿的发病率为0.07%（66/9766）。
成人克氏征患者有坚硬的小睾丸，里面生精细胞全部缺乏。
临床表现从正常男性外表到男性性腺激素不足：
毛发稀少、女性毛发分布，由于骨骺闭合延迟而至手臂和下肢变长。
在克氏征中雷氏细胞常常受损，睾酮水平可以正常或降低，E2水平正常或者升高，FSH升高，奇怪的是虽然T水平较低而性欲常正常，但随着年龄增加需补充雄激素。
在克氏征嵌合体（46XY/47XXY）患者中有生精细胞存在和成熟精子产生，胚胎种植前FISH分析能证实有正常的胚胎。
24XY精子在克氏征嵌合体患者中占0.9-2.1%，在克氏征患者中占1.36-25%，这显示有些47XXY细胞能进行减数分裂产生正常的精子。
目前尚不清楚单倍体精子产生的机理，在一定情况下，有些47XXY男性生殖细胞能产生单倍体精子。
克氏征患者产生47XXY精子的概率增加，ICSI周期时应作PGD检查，如无条件，应行羊水检查核型。
47XXY核型胚胎不应种植。
克氏征患者具有雄激素缺乏的风险，随着年龄的增大，需激素替代疗法。
对那些进行睾丸活检取精术的克氏征应作长期的激素检测随访。
3、常染色体异常
当人们知道存在常染色体异常时仍然再三地寻求包括IVF/ICSI在内的生育治疗方法，对这些患者遗传学咨询是非常必要的。
当男性伴侣有常染色体异常时，应对这对夫妇进行遗传学指导，夫妇的愿望和将来孩子的情况常常是有冲突的，可能导致伦理抑制治疗。
一般来说，最好的处理是接受患者的治疗并辅以遗传学咨询，提供他们有关遗传风险知识。
4、遗传缺陷
1）X连锁遗传疾病和男性不育
男性有一条X染色体，X连锁的隐性异常在男性中成为显形异常，并传递给女儿而不是儿子。
2）Kallmann综合征
Kallmann综合征是不育症中最常见的X连锁遗传疾病，最多的形式为由XP22.3上的KALIG-1基因突变所致的X连锁的隐性遗传。
少见的形式包括常染色体优势。
Kallmann综合征患者具有低促性腺激素性腺功能低下体征，还有其他临床体征，包括嗅觉丧失、脸部不对称、味觉灵敏、色盲、耳聋、睾丸下降不全（隐睾）和肾脏畸形。
值得注意的是有些Kallmann综合征患者只有低促性腺激素性腺功能低下体征而没有其他临床表现，这些患者可成功地运用激素替代疗法治疗不育症。
3）雄激素不敏感：
Renifenstein综合征
雄激素不敏感症首发于不育症较为少见，这是一种X连锁隐性遗传疾病，由于Xq11-12的雄激素受体基因缺乏所致，临床表现多样化，从完全女性化睾丸到正常表型的不育男性，尽管后者很少见。
在那些高雄激素、低精子数量的患者中寻找导致雄激素缺乏的结构基因，用基础配对分析技术没有发现异常。
现在有几种新的雄激素受体突变正引起关注。
所有的这些患者有明显的生殖器畸形，如尿道下裂。
雄激素不敏感的不育男性常伴生殖器畸形.
4）他X疾病
一个个例报道：
睾丸活检证实为生精阻滞的无精子症患者的外周血和皮肤纤维细胞中发现Xp假常染色体区域间隙性缺失，其他染色体检查均正常，包括Yq区域。
另有一个个例报道两个无精子症男人伴有X假性缺失。
5）与男性不育无关的X连锁遗传疾病
有少数X连锁遗传疾病与男性不育无关，属隐性遗传，出现在男孩中，但跳跃几代遗传，因此家族史很重要。
这些疾病包括：
视网膜黑色素瘤：
人群发病率1/3000，可以隐性或显形，造成视力损害。
Hromie肉芽肿疾病：
造成严重细菌和真菌感染
Menkes`综合症：
X连锁隐性遗传病，干扰铜代谢与进展性神经症状有关
6）Y基因和男性不育
大量的有关Y微缺失的文献已报道，认为微缺失可能发生在已育人群中，但更多的发生中不育人群中。
微缺失在Y染色体的三大区域（AZFa-b-c）发现，一些被报道的基因有RBM，DAZ，DEFRY，DBY，XXX等，报道最多的为AZFc区域的微缺失，位于DAZ基因中。
但DAZ基因的缺失与是否存在生精功能障碍没有紧密联系。
7）Y微缺失的临床含义
没有人报道携带Y微缺失的男人有畸形存在，更多的报道为异常的生精功能。
因为只有一条Y染色体，所以推断Y微缺失将传递给男孩。
在正常人群中的较少见的可能原因是这些精子参数差的患者如果不通过ICSI技术成为孩子父亲的可能性较少。
只有8个这类个例报道，目前尚需要更多的资料证实，携带Y微缺失的低精子参数的父亲通过ICSI技术出生的男孩的精子参数同样较差，这些男孩需长期随访。
8）Y微缺失检测
目前Y微缺失检测使用广泛，由于缺乏标准化的实验方法，对报道的结果较难作直接比较。
一些中心研发出一种扫描方，因组织学和DAZ缺失没有直接联系，用特殊探针检测为时尚早，目前还没有发现微缺失的男性有特定的缺陷部分。
比较来自欧洲28个不同实验室的报告显示用多数量的引物不能提高结果的准确性，建议标准化的出台。
Y微缺失检测在接受ICSI治疗的梗阻性无精子症患者中没有必要，因为患者的生精功能正常。
对那些生精功能损伤严重的患者在接受ICSI治疗前检测Y微缺失很有必要。
但这些男人和孩子生精功能损伤的可能性比外表畸形的可能更大,因而要适当考虑目前这些试验方法的费用和局限性并与这些夫妇进行商讨。
不论那种可能，这些试验应予鼓励试用，实验室应参与质控计划。
如果一个携带Y微缺失的男性和其配偶想作ICSI治疗，应被告知Y微缺失将传递给他的儿子而不是女儿，同时他们应当知道目前尚不清楚遗传Y微缺失的儿子在生育方面的影响程度，尽管有些证据认为儿子Y染色体缺失的大小可能比其父亲更大。
这些夫妇还应当知道目前没有关于Y微缺失导致健康方面的资料。
9）常染色体引起的除不育外的严重表现型异常
有很多遗传学紊乱引起的除不育外的严重或一般性表现型异常（见表5）。
这些病人从儿童期就被医生诊断，
表5：
与不育和其他表型改变有关的一些少见遗传病
疾 病 表 型 遗传基础
Prader-Willi综合症 肥胖、精神障碍 15q12缺失，父系染色体遗传
Bardet-Biedle综合症 肥胖、精神障碍 常染色体隐性遗传q21
视网膜 多趾畸形
小脑运动失调和低促 类无睾症、步态 常染色体隐性遗传
性腺激素性腺功能低下 说话失常
NOOnan`S综合症 短小、蹼颈、隐睾 常染色体显性遗传
心肺异常
Myotonic综合症 肌肉消耗、白内障 常染色体显性遗传19q13.3
睾丸发育不良
显性多发性肾囊肿 肾囊肿 常染色体显性遗传
附睾囊肿所致梗阻 16p13.3和4q
5a还原酶缺乏 会阴或阴囊尿道下裂 常染色体隐性遗传
阴道窝,女性不成熟表型
5、纤维囊性基因突变和男性不育
纤维囊性病是一种致死性、常染色体隐性遗传、高加索人种最常见的遗传病，CFTR基因突变携带率4%，基因位于7号染色体的短臂上，它编码的膜蛋白的功能是离子通道，影响射精管、精囊、输精管和远端2/3附睾的形成。
根据爱丁堡临床资料显示携带CFTR基因突变的先天性双侧输精管缺如（CBAVD）在梗阻性无精子症中占2%，其发病率因国家而不同。
在临床上输精管缺如容易漏诊，所有无精子症患者应仔细检查以排除CBAVD，特别在精液量小于1.5ml，PH低于7.0的患者。
最近几年将近有800个CFTR基因点突变被报道，至少有17个系列CBAVD的不同突变。
一般来说，检测的突变点越多，检测到的突变率越高，所以最近几年的检测到的突变率（70-81%）[28,30-32]高于以前的报道（40%），对报道的449例个CBAVD患者作回顾性分析，F508点突变244例，R117H突变54例，W1282X突变37例，在1-9例患者中检测到其它63个点突变，但没有在所有的患者中检测所有的突变点[33]。
目前看来如果检测更多的突变点，几乎100%的CBAVD患者都可能检测到突变点。
现在，在一些很低发病率的特殊人群中检测所有已知的点突变是不现实的。
在一些特殊的国家常检测最常见的20-30个突变点。
点突变可能发生在CFTR基因的双拷贝，但大部分CBAVD患者的点突变只是单拷贝，按理说杂合子患者的第二个突变是不可知的，但它们却另有令人感兴趣的结构。
累计63%的杂合子患者在CFTR基因非编码区探测到5T等位基因DNA变异体。
了解所有的CBAVD基因尚需更多的工作，杂合型CBAVD有轻度的临床表现，如胸部感染史，对CBAVD患者通过ICSI治疗出生的婴儿进行随访是很重要的，不管是纯合子和杂合子的患者。
当一个男性患有CBAVD时，应对其和配偶进行CFTR基因点突变检测，如果女方是携带者，夫妇对是否要接受夫精ICSI治疗应认真考虑，如男方是杂合型，孩子CFTR基因点突变的概率约25%，如男方是纯合型，孩子CFTR基因点突变的概率约50%。
如果女方检测阴性，其携带未知基因突变的概率约0.4%，与杂合型男方出生的孩子患CBAVD的概率为1/410。
6、输精管的单侧或双侧缺如、异常与肾脏畸形
双侧输精管缺如通常伴一侧肾脏缺如，可能有不同的基因突变。
单侧输精管缺如的男性一般能生育，通常在行输精管切除术时发现。
然而，单侧输精管缺如的患者，纤维囊性突变可能是像CBAVD一样基因疾病的基础。
另外，研究发现，双侧输精管缺如、肾脏畸形的患者并无CFTR基因异常。
对于一侧输精管和/或精囊缺如而肾脏正常或双侧缺如或双侧畸形的患者，应该纤维囊性突变检查，若结果是阴性且肾脏解剖没有被显现，则需要做腹部B超检查，结果可能是一侧输精管缺如加上同侧肾脏缺如，也可能是双侧血管畸形加上肾脏畸形，如肾脏异位在盆腔。
7、 目前尚不清楚的基因异常
ICSI使得以前精子生成严重受损、生育无望的患者得以生子，这也使得人们开始担心以前不会发生的畸形胎儿的出生。
因为正常受精过程有女方生殖道和卵子表面对精子的选择使得有缺陷的精子淘汰，而ICSI技术则没有这些选择。
从各个生殖中心的统计资料显示，通过ICSI怀孕的婴儿出生缺陷率并不比正常怀孕的要高。
然而，ICSI的指征正不断扩大到应用不成熟精子，因此，还必须持续监测出生婴儿的畸形率。
8、遗传咨询与ICSI
在开始前必须向不育夫妇告知ICSI出生婴儿的风险，以帮助他们选择是否决定使用ICSI技术。
可是，在夫妇双方都有基因缺陷的情况下（如纤维囊性突变），出生婴儿可能有高达50％的几率发生纤维囊性病，从而导致早逝。
因此许多医师从考虑到婴儿的利益以及整个社会的负担而认为这种情况下不宜做ICSI。
如果不能达成一致的共识时，将来婴儿的利益应高于不育夫妇的利益。
另外，不育夫妇可以考虑进行移植前诊断，从而只移植正常的胚胎。
9、结论
不育症的遗传学新认识以及ICSI的应用都需要临床医师和普通公众对遗传学更好的了解。
随着诊断技术的完善，越来越多的基因缺陷被认识，对已知疾病的诊断越来越容易和便宜，对于某些疾病甚至有可能应用基因治疗。
10、推荐方案
――对于精子生成受到损害而准备做IVF/ICSI的患者都应该进行染色体核型分析。
――对于精子生成严重受损的患者，在做ICSI前做Yq微缺失检查是有必要的。
但是，考虑到这些患者以及他们的男性后代除了精子生成受损外，并无其它异常，另外考虑到花费和目前检测技术的局限性，和不育夫妇协商决定是合理的。
――可能的情况下，Yq微缺失检查是有必要的，实验室应注意质控。
――如果男方有输精管结构异常时（CBAVD，一侧输精管缺如），检测男女双方是否有纤维囊性突变是必要的。
――如果检查发现有遗传异常和遗传性疾病时，对不育夫妇做遗传咨询是必需的。
原发性生精功能衰竭
1、定义
原发性生精功能衰竭是指各种下丘脑垂体疾病所致的生精功能改变，不同病因所致的原发性生精功能衰竭的程度类型不同，临床上统称非梗阻性无精子症。
无精子症的发病率在一般人群中约占2%，在男性不育中高达10-20%，睾丸组织学显示从小管损伤到生精功能低下各种不同程度的生精功能改变。
甚至在唯支持细胞综合症（SCOS）病例中发现曲细精管内可能存在不同程度的生精功能。
按严格的程序来说，血FSH的水平升高与睾丸体积和（或）质地的下降基本相一致。
单精子卵胞浆内注射（ICSI）时代以前，血FSH升高是严重生精功能衰竭的标志，不需要进一步作其他诊断方法的评估。
而现在认为ICSI能用于治疗一些非梗阻性无精子症病例，但这些病例的20%患者可能与染色体异常或Yq染色体遗传转化相关。
2、病因
原发性睾丸功能衰竭的病因见表3：
表3：
原发性睾丸功能衰竭的病因
无睾症
先天性因素（睾丸发育不良）
后天性因素（外伤、肿瘤、睾丸扭转、外科手术）
睾丸下降不良
克氏征
其他染色体异常
生殖细胞发育不良
完全性或局部生殖细胞发育不良（唯支持细胞综合症）、先天性或后天性：
睾丸下降不良 射线 细胞毒药物
生精阻滞
炎症后（睾丸炎）
外源性因素（药物、毒素、射线和热）
系统性疾病（肝硬化、肾衰竭）
睾丸肿瘤
精索静脉曲张
引起睾丸血供损伤的外科手术
特发性
3、睾丸形态学
生精功能最严重的病理改变是严重玻璃化，即曲细精管内没有细胞存在；较为严重的是生精细胞完全萎缩、SCOS或del castillo综合征，这些曲细精管的直径通常变小。
另一种较为严重的是精母细胞水平的完全性生精成熟阻滞，特征是雷氏细胞和支持细胞、精原细胞和精母细胞均正常，但缺乏精子细胞和精子。
成熟阻滞在精原细胞和圆头精子细胞水平较少见，后者阻滞特点为成熟和正在变长的精子细胞缺乏。
较轻的生精功能改变有生精功能低下（部分生精细胞减少）、部分生精成熟阻滞、局灶性SCOS和混合型。
以组织学为根据，非梗阻性无精子症的发病率约占无精子症的40-60%。
睾丸活检推荐使用JOHNSEN评分法，见图4。
图4：
睾丸活检推荐使用JOHNSEN评分表
评分 组织学标准
10 精功能正常
9 生精功能轻度改变 后期精子细胞较多,排列紊乱
8 每小管小于5条精子,后期精子细胞较少
7 无精子和后期精子细胞,早期精子细胞较多
6 无精子和后期精子细胞,早期精子细胞较少
5 无精子和精子细胞,精母细胞较多
4 无精子和精子细胞,精母细胞较少
3 只有精原细胞
2 无生精细胞,只有支持细胞
1 生精上皮
4、病史和体征
病史和体征与生精功能衰竭有关:
隐睾症
睾丸扭转
泌尿生殖道感染
睾丸外伤
暴露于毒性环境
损伤性腺功能的药物
暴露于射线和化学毒性
睾丸癌
睾丸缺如
第二性征异常
男性乳房发育
异常睾丸体积和（或）质地
精索静脉曲张
5、检查
常规检查主要包括精液检查和性激素测定，特殊检查视具体情况而定：
1）精液检查
非梗阻性无精子症患者的精液量一般正常，多次离心后未找到精子才能下结论。
离心后（600g，10M）将所有精液小滴置高倍显微镜（600倍）下仔细查找，上清液则再次离心（8000g，10M）镜下检测。
所有标本都染色后再镜下检查。
2）性激素测定
一般来说，血FSH水平与精原细胞的数量紧密相关，当这些细胞缺乏或明显减少时，血
升级会员 