生物药剂学与药物动力学.docx
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生物药剂学与药物动力学
生物药剂学与药物动力学
一、名词解释：
（请先翻译成中文再解释）
1.absorption：
吸收。
指药物从给药部位进入体循环的过程。
2.enzymeinduction：
酶诱导。
药物代谢被促进的现象。
3.enterohepaticcycle：
肠肝循环。
指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。
4.meanresidencetime,MRT：
平均滞留时间。
指给药剂量或药物消除掉63.2％所需的时间。
5.firstpasseffect：
首过效应。
药物进入体循环前发生生物转化、降解或失活的现象。
6.apparentvolumeofdistribution：
表观分布容积。
是指假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。
是用来描述药物在体内分布状况的重要参数。
7.enzymeinhibition：
酶抑制。
一些药物重复应用或与其他药物合并应用后，可促进酶的合成、抑制酶的降解或两种以上药物与代谢酶竞争结合，导致药物代谢发生变化，通常药物代谢被减慢的现象称为酶抑制作用。
8.bioequivalence：
生物等效性。
是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
9.loadingdose：
负荷剂量。
在静脉滴注之初，血药浓度与稳态浓度的差距很大，因此在滴注开始时需要静注一个负荷剂量使血药浓度迅速达到或接近稳态浓度的95%或99%，继之以静脉滴注来维持该浓度。
10.PPK：
群体药物动力学。
即药物动力学的群体分析法，利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学的影响。
是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，用于研究药物体内过程群体规律的方法。
11.AUC：
血药浓度-时间曲线下面积。
是指以血药浓度-时间作图所得曲线下面积，是反映药物吸收量及生物利用度的重要参数。
12.passivetransport：
被动转运。
指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。
13.cytochromeP450：
细胞色素P450酶。
是微粒体中催化药物代谢的活性成分，由一系列同工酶组成。
根据其氨基酸序列、底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不同的家族，对于外源性物质代谢有重要意义的主要是CYP1、CYP2、CYP3三个族。
14.wash-outperiod：
洗脱期。
药物临床试验中不同给药周期之间应该有足够长的间隔时间以保证药物在
体内清除完全，这段时间称为清洗期，也称为洗脱期。
洗脱期一般不小于药物的7倍半衰期，要求能保证受试药物在体内消除99%以上，通常为1周或2周。
15.facilitateddiffusion：
促进扩散。
又称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度向低浓度侧扩散的过程。
16.distribution：
分布。
药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞，这种药物在血液和组织之间的转运过程，称为药物的分布。
17.membraneporetransport：
膜孔转运。
是被动转运的一种形式，水溶性小分子药物以及带负电的阴离子药物可以通过胃肠道上皮细胞膜上的微孔而被吸收。
18.accumulation：
蓄积。
药物到达作用部位后，除了与靶组织结合外，还能和一些与该药物药理作用基本无关的细胞内高分子物质、细胞颗粒、脂肪成分等产生非特异性结合，使之潴留于局部。
当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。
二、简答题：
1.药物转运机制主要有哪几种？
各有什么特点？
2.非线性药物动力学的特点是什么？
其形成原因是什么？
3.某药按生物药剂学分类属于IV型，请问可以采用什么手段提高生物利用度？
4.鼻粘膜给药有何特点？
举例说明在新制剂研发中的应用。
5.简述缓控释制剂体内评价的主要内容。
6.从影响药物吸收的剂型因素分析，可以通过什么手段增加难溶性药物的生物利用度？
7.注射药物过量后，为了加快药物从血液中的排除，可以采用什么手段？
8.TDM有何意义，哪些药物需要TDM？
9.从药物的经肾排泄机制分析药物过量后如何加快药物的排泄？
10.创新药物研究时，药物代谢研究包括哪些主要内容？
11.简述口腔黏膜给药的特点以及适用于该给药途径的制剂特点。
试举例说明其在临床上的应用。
12.决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？
哪些组织摄取药物最快？
13.为什么药物与血浆蛋白结合后，会延长仅由肾小球滤过药物的肾清除率，但不影响通过肾
小球滤过和肾小管主动分泌两种途径清除药物的肾清除率？
14.如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？
15.何为生物药剂学中的剂型因素与生物因素？
16.简述载体媒介转运的分类及特点。
17.影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些？
18.影响肾小球滤过的因素有哪些？
二、简答题：
1.药物转运机制主要有哪几种？
各有什么特点？
答：
药物转运机制及特点如下：
转运机制转运形式载体机体能量膜变形
单纯扩散无（被动）不需要无被动转运膜孔转运无（被动）不需要无
促进扩散有（主动）不需要无载体媒介转运主动转运有（主动）需要无
胞饮作用无（主动）需要有膜动转运吞噬作用无（主动）需要有
2.非线性药物动力学的特点是什么？
其形成原因是什么？
答：
（1）血药浓度和AUC与剂量不成正比；
（2）药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非
答：
口腔黏膜给药的特点：
（1）舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速、起效快、持续时间长。
（2）避开了肝首过效应以及胃肠道的降解作用。
（3）给药方便。
（4）无痛无刺激，患者耐受性好。
适用于口腔黏膜给药的制剂的特点：
（1）脂溶性、分子型药物，或是水溶性、离子型的小分子药物。
（2）药物溶出速度必须快。
（3）药物剂量要小。
（4）药物作用强。
（5）制剂处方中常加入吸收促进剂。
例如：
硝酸甘油片为舌下含服片剂，用于冠心病心绞痛急性发作的治疗以及预防，舌下含服后起效迅速。
片剂规格为0.5mg/片，成人一次用0.25~0.5mg舌下含服即可。
12.决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？
哪些组织摄取药物最快？
答：
决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素：
（1）组织器官的血液灌流速度。
（2）药物与组织器官的亲和力，亲和力又取决于药物结构、解离度、脂溶性、蛋白结合率。
通常血流丰富的组织摄取药物较快。
13.为什么药物与血浆蛋白结合后，会延长仅由肾小球滤过药物的肾清除率，但不影响通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种途径清除药物的肾清除率？
答：
由于只有游离型药物才能被肾小球滤过，因此药物与血浆蛋白结合后会降低药物的肾小球滤过率，对于仅由肾小球滤过的药物，其清除率必然延长。
若药物同时还存在肾小管主动分泌途径，该途径不受蛋白结合率的影响，当肾小球滤过减少时药物还可以通过肾小管主动分泌清除，因此其清除率基本不受影响。
14.如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？
答：
通常大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运。
药剂学通常采用现代制剂技术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，以增加药物的淋巴转运。
15.何为生物药剂学中的剂型因素与生物因素？
答：
（1）剂型因素：
①药物的化学性质，如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，药物的化学稳定性。
②药物的物理性质，如pH值、游离状态、分子量大小、粒径大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率。
③药物的剂型及用药方法。
④制剂处方中所用辅料的性质与用量。
⑤处方中药物的配伍及相互作用。
⑥制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件。
（2）生物因素：
①种族差异，不同生物种类及不同人种的差异。
②性别差异。
③年龄差异，新生儿、婴儿、青壮年和老年人的生理功能的差异。
④生理和病理条件的差异，生理因素如妊娠，以及各种疾病引起的病理因素能引起药物体内过程的差异。
⑤遗传因素，药物代谢酶活性的个体差异。
16.简述载体媒介转运的分类及特点。
答：
（1）促进扩散：
需要载体，顺浓度梯度转运，不消耗能量，存在结构类似物的竞争和载体转运饱和。
（2）主动转运：
需要载体，逆浓度梯度转运，消耗能量，与细胞代谢有关，受代谢抑制剂影响，转运的速率与数量受载体量及活性的影响，存在结构类似物的竞争抑制，存在结构特异性和部位特异性。
17.影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些？
答：
（1）细胞和微粒之间的相互作用，如内吞、吸附、融合、膜间作用等。
（2）微粒自身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质等。
（3）微粒的生物降解。
（4）机体的病理生理状况。
18.影响肾小球滤过的因素有哪些？
答：
（1）肾小球滤过膜的通透性和面积：
当通透性改变或面积减少时，可使滤过率下降、尿液的成分改变、尿量减少。
（2）肾小球有效滤过压的改变：
当肾小球毛细血管血压显著降低（如大失血）或囊内压升高（如输尿管结石）时，可使有效滤过压降低，滤过率下降，尿量减少。
如果血浆胶体渗透压降低（血浆蛋白明显减少或静脉注射大量生理盐水）时，则有效滤过压升高，滤过率增加。
（3）肾血流量：
肾血流量大，滤过增多；反之滤过减少。
（4）药物的血浆蛋白结合率：
结合率高的药物肾小球滤过率低。
三、论述题：
1.什么是生药学药剂学分类系统？
分类的具体标准是什么，这种分类系统对药物制剂的研究有什么意义？
答：
生物药剂学分类系统是根据药物的溶解度和渗透性将药物分为4类：
I类高溶解度、高渗透性；II类低溶解度、高渗透性；III类高溶解度、低渗透性；IV类低溶解度、低渗透性。
分类的具体标准：
（1）剂量值：
剂量除以溶解度的比，剂量是WHO推荐的最大剂量（mg）；
（2）溶解性：
高溶解性的药物是指在37摄氏度，pH在1-7.5的范围内，剂量/溶解度比值小于250ml的药物。
（3）渗透性：
高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90％以上的药物被吸收。
分类系统对药物制剂的研究的意义：
（1）根据BCS理论，对I型药物溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大，只要处方中无显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂，延长药物在胃肠道内的滞留时间（胃肠道粘附剂），减少药物在胃肠道的代谢或降解（定位释药制剂，包衣，加入代谢酶抑制剂），可进一步提高生物利用度。
（2）对于II型药物低溶解度、高渗透性，可制成可溶性盐类，制成无定形药物，加入适量表面活性剂，增加药物的表面积（微粉化技术、固体分散技术），制成包合物，增加药物在胃肠道内的滞留时间等。
（3）对于III型药物高溶解度、低渗透性，生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。
促进跨膜吸收的方法有：
制成微粒给药系统，增加其在胃肠道的滞留时间，制成前体药，改善药物脂溶性，增大跨膜能力，抑制药物肠壁代谢及外排转运，加入透膜吸收促进剂。
（4）IV类低溶解度、低渗透性，通常考虑静脉给药，但改善药物溶解度和（或）透膜性也能一定程度提高药物吸收。
2.某药化学结构式如下，请用结构式画出该药可能的代谢途径。
H2N
HO
答：
labetalol可能的代谢途径如下：
O
H
2N
HN
OHHN3CH
3
H2N
HOOHHN3O
H2N
HOHNCH3O
H2N3
HO
3.某药药动学研究时其药-时曲线如下，请解释产生这种现象的原因。
0时间
答：
这是药物因肠肝循环引起药时曲线图出现双峰现象，可能原因受到酶解过程的影响、或受胆汁间歇性排泄的影响，图中双峰出现在饭后可能是由于饭后胆汁分泌较多，在肠道重吸收出现第二个浓度高峰。
4.某制剂口服给药，I期临床最大耐受剂量为1000mg，预计给药剂量为
200mg，从前期研究数据预测人体内消除半衰期12小时，吸收达峰时间2小时。
请设计试验进行人体药物动力学研究。
（试验设计应包括药动学试验设计的基本要素：
试验设计方法、给药方案、采样方法、参数计算方法及要考察的主要药动学参数、研究报告中必须回答的主要问题）
答：
（1）试验设计方法：
①单次给药为自身对照、随机、单盲、3×3拉丁方交叉试验设计。
②多次给药试验为单一剂量的连续多次给药。
③食物对药物的影响试验采用自身对照、随机、单盲、2×2交叉试验设计。
（2）受试者选择：
体重指数在19～24以内的健康成年志愿者9~12例，男女各半，年龄18～40周岁，同批年龄不宜相差10周岁。
（3）给药方案：
①单次给药药动学：
受试者随机分为6组，每组男女各1人，在三个周期内分别给予低、中、高不同的剂量，剂量设计为100、200、300mg，洗脱期5~7天。
②多次给药药动学：
所有受试者的给药剂量均为每次200mg，每天给药1次，连续给药5~7天。
③食物对药物的影响：
受试者随机分为2组，每组男女各3人，给药剂量200mg，受试者在两个周期内分别在服用药物的同时禁食，或是进食高脂高蛋白的饮食。
（4）采样方法：
在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足够采样点。
一般在吸收相大约取2~3个点，Tmax附近至少取3个点，消除相取3~5个点。
采样时间持续到受试药原型药或其活性代谢产物的3个t1/2以上时间，或持续至血药浓度为Cmax的1/10以后，或AUC0-t/AUC0-∞大于80%。
对于长半衰期药物，应尽可能采样持续到比较完整的吸收过程。
根据本题，设计采血时间点如下：
0、0.5、1、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、10.0、12.0、14.0、24.0、36.0、48.0h。
若为多次给药，在采样之前还必须采集三次谷浓度样本，经测试达到稳态谷浓度后再开始采样。
（5）需考察的主要药动学参数及其计算方法（以单室模型计算）：
1）AUC0?
t用梯形面积法求算；
2）AUC0→?
=AUC0?
t+Ct/ke；
3）消除速率常数（ke）：
用最小二乘法求消除相线性回归的斜率b，Ke=-2.303×b；
-a4）初始浓度C0：
用最小二乘法求消除相线性回归的截距a，C0=lg；
5）半衰期：
t1/2=0.693/ke；
6）表观分布容积：
V=X0/C0；（X0为初始给药剂量）
7）总清除率：
CL=ke×V；
8）Tmax（达峰时间）和Cmax（峰浓度）采用实测值；
ss-kτ9）稳态最大血药浓度：
Cmax=X0/V（1-e）；
ss-kτ-kτ10）稳态最小血药浓度：
Cmin=X0e/V（1-e）；
11）平均稳态血药浓度：
Css=FX0/Vkτ；
12）波动度：
DF=（Cmax-Cmin）/Css；
-kτ13）蓄积因子：
R=1/（1-e）；
（6）研究报告中必须回答的主要问题：
药物体内的消除是否符合线性动力学过程；多次给药后药物在体内是否蓄积，蓄积程度如何；食物是否影响药物的动力学参数。
5.某药口服给药后预测半衰期为8小时，由于特殊原因，无法采用血药浓度法进行药动学研究，请设计试验用尿药数据法研究药物消除速率常数（要求详细写出样品采集过程及计算过程）。
答：
当血药浓度测定困难时，可采用尿药排泄数据处理的动力学分析方法研究药物消除速率常数，主要有速度法和亏量法两种方式。
（1）试验设计：
根据本题的半衰期，口服药物后尿样的收集时间段为：
0～1h,1～2h，2～3h，3～4h，4～6h，6～8h，8～10h，10～12h，12～24h，24～36h，36～48h，48～60h，60～72h。
各时间段收集的尿液准确记录体积后分别留取10mL，经一定的方式预处理后测定尿样中药物的浓度。
（2）数据处理：
①速度法：
计算出各时间段的中值时间tc、各时间段距离Δt、各时间段尿液中药物排泄量ΔXu，以lg（ΔXu/Δt）对tc作图，以图中尾部的四个数据进行线性回归得到回归方程Y=a+bX，则消除速率常数k=-2.303b。
②亏量法：
计算出所有时间段的尿液中药物排泄总量Xu∞、各时间点的药物排泄总量Xu，以lg（Xu∞-Xu）对时间t作图，以图中尾部的四个数据进行线性回归得到回归方程Y=a+bX，则消除速率常数k=-2.303b。
（3）注意事项：
①药物的吸收相内应尽可能收集足够的尿样，因此在前期药物吸收阶段收集尿样的时间段间隔要尽量短一些。
②若用亏量法计算k，需要收集尿液的时间尽可能长，才能计算出药物排泄总量Xu∞，一般至少要收集7个半衰期。
同时所有时间段的尿液都不能丢失。
而速度法可以允许有样本的缺失。
③速度法对误差较敏感，而亏量法对误差敏感度小。
6.某创新药物为口服给药制剂，在I期临床试验完成了10mg~500mg的单次给药及多次给药耐受性试验，证明耐受良好。
从耐受性试验中相关药效学指标及药动学预实验结果（t1/2=12h）推测，II期临床的剂量范围为50~200mg/次，每天2次。
请设计完整的药动学试验。
要求设计的试验能够说明临床给药剂量范围内是否符合线性动力学过程，多次给药是否符合线性动力学过程。
（要求尽可能详细的写出试验设计、药动学参数计算过程、统计分析过程等）
答：
（1）受试者选择：
体重指数在19～24以内的健康成年志愿者12例，男女各半，年龄18～40周岁，同批年龄不宜相差10周岁，受试者各项体格检查及实验室检查均无异常者入选。
（2）试验设计：
①单次给试验为随机、单盲、3×3拉丁方交叉试验设计，给药剂量分别为50、100、200mg。
②多次给药试验为单一剂量的连续多次给药，给药剂量为100mg/次，每天给药2次，由于该药半衰期较长，因此连续给药7天使达到稳态。
（3）给药方案：
①单次给药药动学：
受试者随机分为6组，每组男女各1人，在三个周期内分别给予低、中、高不同的剂量，周期间洗脱期7天。
②多次给药药动学：
所有受试者的给药剂量均为每次100mg，每天给药1次，连续给药7天。
（4）采样方法：
在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足够采样点。
一般在吸收相大约取2～3个点，Tmax附近至少取3个点，消除相取3～5个点。
采样时间持续到受试药原型药或其活性代谢产物的3个t1/2以上时间，或持续至血药浓度为Cmax的1/10以后，或AUC0-t/AUC0-∞大于80%。
对于长半衰期药物，应尽可能采样持续到比较完整的吸收过程。
根据本题，设计采血时间点如下：
0、0.5、1、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、10.0、12.0、14.0、24.0、36.0、48.0、72.0h。
若为多次给药，在采样之前还必须采集三次谷浓度样本，经测试达到稳态谷浓度后再开始采样，根据本题，谷浓度应在多次给药第5、6、7天早上服药前采集。
（5）需考察的主要药动学参数及其计算方法（以单室模型计算）：
1）AUC0?
t用梯形面积法求算；
2）AUC0→?
=AUC0?
t+Ct/ke；
3）消除速率常数（ke）：
用最小二乘法求消除相线性回归的斜率b，Ke=-2.303×b；
-a4）初始浓度C0：
用最小二乘法求消除相线性回归的截距a，C0=lg；
5）半衰期：
t1/2=0.693/ke；
6）表观分布容积：
V=X0/C0；（X0为初始给药剂量）
7）总清除率：
CL=ke×V；
8）Tmax（达峰时间）和Cmax（峰浓度）采用实测值；
ss-kτ9）稳态最大血药浓度：
Cmax=X0/V（1-e）；
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