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香豆素类化合物
《天然产物化学》
课程作业
题目：
香豆素类化合物
关键词：
香豆素结构性质制备吸收代谢应用
食品学院2011级研究生
农产品加工与储藏专业
香豆素类化合物
1.概述
1.1香豆素研究概况
香豆素（cornnarin）是具有苯骈a-吡喃酮母核的一类天然化合物的总称，在结构上可以看作是顺邻羟基桂皮酸失水而成的内酯。
其具有芳甜香气的天然产物，是药用植物的主要活性成分之一。
在结构上应与异香豆素类（isacoumarin）相区分，异香豆素分子中虽也有苯并吡喃酮结构，但它可看做是邻羧基苯乙烯醇所成的酯。
如下分子结构图所示：
顺式邻羟基桂皮酸香豆素异香豆素
香豆素类化合物可以游离态或成苷形式广泛的存在于植物界中，只有少数来自于动物和微生物，其中以双子叶植物中的伞形科（Umbelliferae），芸香科（Rutaceae）和桑科（Moraceae）含量最多，其他在豆科（Leguminosae）、木犀科（Oleaeeae）、茄科（Solanaceae）、菊科（Compositae）和兰科（Orchidaeeae）中也较多。
研究表明，香豆素类化合物具有明显的药理活性，如抗HIV、抗癌、对心血管的影响、抗炎及平滑肌松弛、抗凝血等。
，
近年来，随着现代色谱和波潜技术的应用和发展，发现了不少新的结构类型，如色原酮香豆素（chromonacoumarin），倍半萜类香豆素（sesquiterpenylcoumarin），以及prenyl-furocoumarin型倍半萜衍生物等。
此外，也发现某些罕见的结构，如香豆素的硫酸酯、无含氧取代如3,4,7-三甲基香豆素和四氧取代的香豆素。
在香豆素的多聚体上，尚发现混合型二聚体，如由香豆素与吖啶酮、喹诺酮或萘醌等组成的二聚体。
在分离和鉴定手段上，不少新方法、新技术近年也被应用。
例如，超临界流体被用于提取；多种制备型加压（低、中、高）和减压色潜被应用于分离；毛细管电泳应用于分析；在结构鉴定上，2D-NMR被普遍采用及负离子质谱的使用等。
在合成上，近年也报道了不少更简便，得率更高的方法，包括某些一步合成法。
在生物活性上，近年也取得了不少进展，如分离得到一系列能抑制HIV-1逆转录酶的胡桐内酯类（calanolide），能显著扩张血管的凯林内酯（khellactone）类化合物，最近又发现某些香豆素能抑制NO合成和具有植物雌激素活性等。
不少香豆素类的构效关系也被进一步研究。
1.2香豆素结构类型
香豆素最早由Vogel于1820年报道从圭亚那的零陵香豆（tonkabean）,即黄香草木犀（Melilotusofficinalis）中获得，香豆素名称就起源于零陵香豆的加勒比词“coumarou”。
香豆素一般可分为四大类：
简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素类。
1.2.1简单香豆素类
简单香豆素类是指只在苯环上有取代基的香豆素，已知绝大部分的香豆素在C-7都有含氧官能团存在，仅少数例外，故7-羟基香豆素即伞形花内酯（umbelliferone）可认为是香豆素类的母体。
香豆素母体在植物体内可来自苯丙氨酸（phenylalanine）或酪氨酸（tyrosinc），伞形花内酯的可能生源途径之一可表示如下：
伞形花内酯中苯环的C-5、C-6、C-8位都可能有含氧基团取代，常见的为羟基、甲氧基、亚甲二氧基、异戊烯氧基等，并可分为一氧、二氧、三氧、四氧取代物。
异戊烯基除接在氧上外，也可直接连在碳上。
常见的简单香豆素列举如下：
（1）一氧取代：
R基
伞形花内酯（umbelliferone）H
赫尼亚林（herniarin）Me
黄芋苷（skimmin）glu
（2）二氧取代：
R1R2
白柠檬素（limettin）HH
九里香内酯（coumarrayin）H
当归内酯（angelicone）H
5，7-二-O：
6，7-二-O：
R1R2
七叶内酯（esculentin）HH
东茛菪内酯（scopoletin）MeH
东茛菪苷（scopolin）Meβ-glu
滨蒿内酯（scoparone）MeMe
7，8-二-O：
R
瑞香内酯（daphnetin）H
HydranngetinMe
1.2.2呋喃香豆素类
在7-羟基香豆素的6位或8位有异戊烯基时，易与邻位酚羟基环合形成呋喃环或吡喃环，前者为呋喃香豆素类（furancocoumarin），后者为吡喃香豆素类（pyarnocoumarin），每类中因成环后与母体稠合的位置不同，又可再分成两种，如该环处于与香豆素母体同一直线上，称为线型（linear）；如环处于香豆素母体的折角线上，称之为角型（angular）。
1.2.2.16,7-呋喃骈香豆素类
补骨脂内酯是6,7-呋喃骈香豆素即线型呋喃香豆素类的代表，故该类又称补骨脂内酯型香豆素。
在线型呋喃香豆素中的含氧基或异戊烯氧基常位于C-5和C-8位。
例如：
R1R2
补骨脂内酯（psoralen）HH
花椒毒酚（xanthotoxol）HOH
香柑内酯（bergapten）OMeH
花椒毒内酯（xanthotoxin）HOMe
异茴芹内酯（isopimpinellin）OMeOMe
欧前胡内酯（imperatorin）H
异欧前胡内酯（isoimperatorin）H
线型呋喃香豆素也可以未降解的二氢呋喃香豆素形式存在。
1.2.2.27,8-呋喃骈香豆素类
白芷内酯又名异补骨脂内酯（isopsoralen）是角型的7,8-呋喃骈香豆素类的代表，故该类又称异补骨脂内酯香豆素。
角型呋喃香豆素中的含氧基或异戊烯氧基常位于C-5和C-6位。
R1R2
白芷内酯（angelicin）HH
6-羟基白芷内酯（heratonol）HOH
6-甲氧基白芷内酯（sphondin）HOMe
异香柑内酯（isobergapten）OMeH
茴芹内酯（pimpinellin）OMeOMe
例如：
角型呋喃香豆素同样也可以未降解的二氢呋喃香豆素存在。
1.2.3吡喃香豆素类
吡喃香豆素也有线型和角型两种，即6,7-吡喃骈香豆素和7,8-吡喃骈香豆素。
此外，也有少数在5,6位形成吡喃环或同时在5,7位和7,8位存在两个吡喃环，形成双吡喃骈香豆素。
1.2.3.16,7-吡喃骈香豆素类
6,7-吡喃骈香豆素类以花椒内酯为代表，常见的化合物是在花椒内酯的C-5,C-8上连有含氧基或异戊烯基。
例如:
R1R2
花椒内酯（xanthyetin）HH
美花椒内酯（xanthoxyletin）OMeOH
鲁望菊内酯（luvangetin）HOMe
枸橘内酯（poncitrin）OMe
近年发现另一类吡喃香豆素，属五环含萜结构，以bruceol为代表。
1.2.3.27,8-吡喃骈香豆素类
7,8-骈香豆素类以邪蒿内酯为代表，含氧基常见连于C-5或C-6上，例如：
R1R2
邪蒿内酯（seselin）HH
5-羟基邪蒿内酯（5-hydroxyseselin）OHH
去甲布拉易林（norbraylin）HOH
5-甲氧基邪蒿内酯（5-methoxyseselin）OMeH
布拉易林（braylin）HOMe
近年从前胡属植物根中分离得到一系列角型二氢吡喃骈香豆素化合物，它们为凯林内酯（khellactone）的一酰化或二酰化衍生物，其中有的具有显著的冠状动脉扩张作用。
1.2.4其他香豆素类
这是一类α-吡喃酮环的C-3,C-4位上有取代基的香豆素，以及香豆素的二聚体等。
1.2.4.13-或4-苯代衍生物
除3-苯代和4-苯代外，也有以3,4-苯骈的结构存在。
例如:
异甘草香豆素胀果香豆素甲
（isoglycycoumarin）（inflacoumarinA）autumnariniol
1.2.4.24-氧代衍生物
4-氧代香豆素常以-OH或-OMe取代存在，4-氧代也可与3-苯代同时存在于结构中。
4-羟基和3-苯代两者尚能构成一类称为香豆草醚类（coumestan）化合物，如最近我国学者张金生等从中药旱莲草中分离得到一系列蟛蜞菊内酯（wedelolactone）衍生物，其中包括新化合物异去甲蟛蜞菊内酯。
蟛蜞菊内酯（wedelolactone）R=CH3异去甲蟛蜞菊内酯
去甲蟛蜞菊内酯（demethywedelolactone）R=H（isodemethywedelolactone）
新生霉素（novobiocin）则是4,7-二羟基香豆素的含N糖苷，为链霉菌的代谢产物，用作抗菌素。
4-OH尚可与3位的异戊二烯单位链形成一类新的prenyl-furocoumarin型倍半萜衍生物，如最近从多伞阿魏中分离得到多种此类化合物。
4-OH也可在3,4位构成一类色原酮香豆素，如存在于远志属植物Polygalafruticosa中的fruitnoneA。
Poiygala-fruticosatypesesquiterpenoidderivativefruitnoneA
1.2.4.3胡桐内酯类
胡桐内酯类（calanolide）是近年从藤黄科（Guttiferae）胡桐属（CalophyllumL.）植物中分离得到的一类香豆素，这是一类新的非核苷型HIV-I逆转录酶抑制剂。
其基本结构为4-烷基（甲基或丙基）或苯基取代的双吡喃骈香豆素，胡桐属中这类香豆素可分为三种类型，即偕二甲基可在C环（如calanolideA）,或在D环（如pseudocordatolideC），或D环未成环（如callophylloide）。
分自Calophyllumlanigerumvar.austrocoriaceum的（+）-calanolideA是该类活性结构的代表物。
（+）-calanolideA（+）-pseudocordatolideC海棠果内酯
Callophylloide
1.2.4.4二聚体类
Dicoumarol是早在1914年就被发现具抗血小板聚集活性的双香豆素，其后不少新二聚体相继被发现。
既有简单香豆素之间相连，也有吡喃香豆素之间以线一线型或线一角型相连。
连接方式既可以是直接相连，也可以是通过氧、亚甲基或某一结构单位相连。
连接的位置也不尽相同，但较多的是一个香豆素的C-8与另一香豆素的C-3，C-5，C-6，C-8直接相连，也有如dicoumarol以C-3—CH2—C-3，形式连接。
dicoumarol
1.3香豆素理化性质
游离香豆素通常为结晶固体，具芳香气味，有一定熔点，能随水蒸气挥发或升华。
香豆素不溶或难溶于水，但可溶于石油醚、苯、乙醚、氯仿或乙醇等溶剂中。
1.3.1荧光
荧光是香豆素的一个特有物理性质，在紫外光下，常显蓝色荧光。
通过荧光人们很易辨认出它们的存在。
当C-7位引入羟基后，可使荧光增强，即使在可见光下，也能观察到荧光。
一般羟基香豆素遇碱后，荧光会加强，有的可使荧光变色，7-羟基香豆素加碱后，荧光可从蓝色变绿色。
一般非经基取代基或羚基醚化后，可使荧光减弱，并转为紫色，呋喃香豆素的荧光较弱，且在苯环上具有两个烷氧基取代的呋喃香豆素自身带有黄色，在紫外光下可变为褐色。
1.3.2与碱反应
1.3.2.1内酯环的开裂
香豆素用热稀碱液处理，其内酯环可缓慢水解开裂，成为顺邻羟基桂皮酸盐而溶解成黄色溶液。
如再酸化，生成的游离顺邻羟基桂皮酸极不稳定，可闭环重新内酯化，得到原来的香豆素。
若香豆素长时间放置在碱液中，则顺式盐可转变为反式盐，此时再酸化，就不再内酯化而可得稳定的反邻羟基桂皮酸。
香豆素的内酯开环反应可用来与其他植物成分的分离，先使香豆素在碱液中开环溶解，然后用乙醚提取除去其他成分后，再酸化使香豆素沉出。
香豆素的C-8侧链的适当位置上如有羧基、环氧、双键等基团，就会阻碍内酯环的恢复，从而得到的是邻羟基桂皮酸的衍生物，据此曾被用于结构研究。
1.3.2.2侧链酯基水解
处在苄基碳上的香豆素侧链酯基极不稳定，易被碱水解。
例如，（+）-cis-凯林内酯二元酯，其C-3',C-4'为顺式结构，碱水解时，处于苄基的4，-酯基经水解后，可生成顺式和反式两种异构化的醇，而C-3'-酯基在稀碱条件下可保留。
这一反应对鉴定凯林内酯类香豆素的构型极为有用。
1.3.3与酸反应
香豆素受酸作用，可进行多种反应，包括醚键开裂、环化、烯键水化、羟基脱水、环氧开裂、酯基消去等。
1.3.3.1烯丙基醚的开裂
不少香豆素常含有异戊烯基（prenyl）或法呢基（farnesyl）等成醚结构，其中均存在烯丙基醚部分，当在温和的酸性条件下，短时微热，就能水解成酚羟基。
1.3.3.2烯键水化
在酸催化下，香豆素分子侧链中的双键可被水化，导入羟基。
例如，高毒性的黄曲霉素B1经酸催化加水可生成低毒性的黄曲霉素B2，这一反应提示酸处理有可能是被污染食品去毒的一种方法。
2.香豆素的生成与鉴定
2.1植物资源中香豆素的提取与纯化
2.1.1提取
石油醚对大多数含氧香豆素的溶解性并不好，但可用以除去其他脂溶性成分，对以后的处理十分有用。
乙醚虽可溶解多数香豆素，但能溶出其他脂溶性成分也多，特别当用叶为原料时，则常与叶绿素、蜡质等混溶在一起。
W.Steck和B.K.Bailey曾报道一个除去叶绿素等脂溶性成分的有效方法。
例如，圆当归的新鲜叶子中含有众多呋喃香豆素，它们常与叶绿素等混溶于沸甲醇中，此时，可将其滤液调节成60%甲醇水溶液，用正己烷洗涤两次以除去叶绿素和其他脂溶性物质。
正己烷洗液可用60%甲醇水液反萃取一次，并入所要的甲醇液中。
浓缩甲醇水溶液，然后用乙醚萃取，即可回收得香豆素。
也有在开始时不先除去脂类和蜡，而是将含香豆素的植物原料用丙酮提取，提取液浓缩至原体积的1/3，过滤除去析出的焦油，丙酮蒸于后，残渣溶于氯仿上柱分离，此时可先用己烷洗脱以除去脂类和蜡。
2.1.2分离纯化
香豆素的分离纯化方法，可分为两大类：
一类是经典法；另一类是目前常用的色谱法。
2.1.2.1经典分离法
（1）内酯分离
内酯分离（lactonseparation）是早期分离香豆素的一个常用方法。
通过香豆素的内酯环在碱性条件下能够水解开环，酸化后又能闭环的特性而与其他成分分开。
此法简单易行，缺点是某些结构的香豆素可阻碍内酯环的恢复或闭环时会发生异构化。
（2）分步结晶
分步结晶（fractionalcrystallizartion）是早期曾被广泛应用的分离手段。
可单独使用也可结合分步沉淀（fractionalprecipitation）进行。
由于大多氧代香豆素在石油醚中的低溶解度，因此在香豆素的乙醚萃取液中，逐步加人石油醚，可使不同溶解度的香豆素分步沉出。
（3）真空升华和水蒸气蒸馏
对于耐热稳定的香豆素，高真空升华是一种简便的纯化方法，但需注意加热有可能会诱导分子重排或降解。
例如，受热可导致某些香豆素分子中的异戊烯氧基长链失去而形成酚羟基。
水蒸气蒸馏也曾被用来分离某些相对不稳定易分解的酚性香豆素。
例如，花椒内酯就是利用水蒸气蒸馏与其他香豆素成分分开。
2.1.2.2色谱分离法
色谱是目前应用于香豆素的一种最普遍而有效的分离和纯化手段，其中以柱色谱和薄层色谱用得最多，通常几种色谱手段的配合或反复使用，往往能取得分离和纯化的较好效果。
（1）吸附剂的选择
由于香豆素结构易变，故对柱色谱的几种常用吸附剂应有所选择。
①碱性氧化铝常会使香豆素分子发生降解，故必须慎用。
一般酸洗过氧化铝和中性氧化铝分离效果较好，但酸性氧化铝对羟基香豆素吸附力很强，有时难以洗脱。
②硅胶是目前使用最普遍的吸附剂，常用的混合洗脱剂有己烷一乙醚、己烷—EtOAc、石油醚—EtOAc、石油醚—Me2CO等。
近年不少新化合物都是利用硅胶柱色谱为主分离得到。
应注意硅胶的酸性可使某些具有邻二醇基侧链的香豆素产生频哪醇—频哪酮（pinacol-pinacolone）重排，从而形成次生产物。
③其他用于柱色谱吸附剂尚有聚酰胺、活性炭、十八烷化硅胶、SephadexLH-20及大孔树脂等。
它们也常与硅胶柱配合使用，SephadexLH-20作为分子排阻色谱，常用于最终产物的纯化。
例如，两者原难以分离的蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内醋即利用SephadexLH-20才分离成功。
（2）不同色谱方法的配合使用
近年使用不同压力下的制备性液相色谱如flash色谱，LPLC、MPLC和HPLC等对结构相近的香豆素的分离和纯化起了很大作用。
分析型HPLC是发现微量香豆素的一个极为有效的手段。
此外，近年发展的毛细管电泳法也已用于香豆素的分析。
减压液相色谱（VLC）常用于植物粗提物的初步分离。
例如，从芸香属植物Eriostemonmyoporoides中分离得到7个新的倍半萜型香豆素就是先经硅胶VLC粗分然后再经离心P-TLC细分而得。
香豆素的薄层色谱（TLC）展开剂常用的有EtOAc-己烷，EtOAc-CHCl3等，其斑点可在UV下观察荧光。
P-TLC常用于对己烷部分分离的香豆素做进一步分离。
CTLC和OPLC在香豆素分离中，既可以其为主，也可配合其他色谱使用。
2.2人工化学合成香豆素
合成香豆素的关键步骤是形成吡喃酮环。
方法上可以先制备好所需取代基的酚再构成吡喃酮环，也可以先制成香豆素母核，然后进一步修饰。
2.2.1简单香豆素的合成
吡喃酮环的经典合成反应主要有Perkin反应和Pechmann缩合反应。
Perkin反应由邻羟基苯甲醛与乙酐和乙酸钠在180℃下加热，可生成吡喃酮环而得香豆素母核。
此法的缺点是得率很低。
Pechmann反应则避免采用邻经基苯甲醛为原料，如7-羟基香豆素可由间苯二酚与苹果酸经硫酸在120℃加热而得。
此法缺点是不少酚类不起这一反应，呋喃香豆素类也不能用此法制取，因为呋喃环对酸过于敏感。
近年来，已报道了不少改进简单香豆素的合成方法来提高生产率，如Ishii等将4-甲氧基水杨醛与H3P+-CH2-CO-OC2H5在氩气下于二乙基苯胺中回流加热15min,即可得产率高达95.2%的7-甲氧基香豆素。
如用水杨醛为原料，同样反应回流4h，所得香豆素的89.2%产率也大大超过上述Perkin法43.3%的产率。
Pakinkar等则报道一些天然香豆素的一步合成法，此方法的机理是将一个所需结构的酚类在多磷酸（polyphosphoricacid,PPA）溶液中使其邻、对位碳连到对甲氧基桂皮酸侧链的双键碳上，环化形成香豆素的内酯骨架后，再脱去原来酸中的甲氧基苯。
2.2.2呋喃香豆素的合成
呋喃香豆素的合成方法很多，常用的是以7-羟基香豆素或其衍生物按生源途径进行侧链环化，如7-羟基-8-烯丙基香豆素经臭氧化成邻羟基苯乙醛结构（85%），再在多磷酸（PPA）中经100℃加热10min，即可定量地得到白芷内酯。
补骨脂内酯可相似地从7-羟基-6-烯丙基香豆素为原料按上法合成。
有关补骨脂内酯及其类似物的各种合成法已有E.Bisagni进行了综述。
2.2.3吡喃香豆素的合成
邪篙内醋的合成，可将7-羟基香豆素先与2一氯一2一甲基丁一3一炔形成1,1一二甲基炔丙基醚结构（88%）,然后在N,N一二乙基苯胺中回流经重排得到邪篙内酯（85%）。
线型吡喃香豆素如构桔内酯的合成可由含有苯二氢吡喃-4-酮（chromanone）结构的香豆素经硼氢化钠还原。
所得的醇再在新鲜熔融的硫酸氢钾中经升华脱水而成。
2.2.4其他香豆素的合成
近年来，不少具有生理活性的天然香豆素被人工合成，如具有抗HIV活性的calacrolideA的合成研究已有不少报道，包括（±）-calanolideA的全合成及其光学活性物的合成。
我国学者林国强等则首次合成光学活性的双香豆素（+）和（﹣）-isokotaninA，徐嵩等基于香豆素类化合物能抑制某些癌细胞，采用药物并合原理，设计以香豆素为母体，合成一系列取代于C-6或C-7的具有第三代维甲结构（二苯乙烯结构）的新香豆素。
又如最近报道合成了一系列新的3-溴-4-甲基-7-甲氧基-8-氨基香豆素的衍生物，用于体外抗肿瘤活性的筛选等。
2.3香豆素的波谱鉴定
结构已知的香豆素常可利用色谱分析数据，经与标准品对照即可确定，特别是目前色谱与波谱联用技术的发展，如LC/UV/MS等在线分析，无需分离得到纯品即可检出。
对未知新化合物目前仍需离线分离取得一定量的样品，以便进行结构鉴定和活性测试。
无论是在线或离线，波谱手段仍然是当前鉴定香豆素最有力的工具。
2.3.1紫外光谱
香豆素的紫外光谱（UV）很容易与色酮（chromone）的相区别，尽管两者差别仅碳基在吡喃酮环上的位置不同，但色酮的λmax一般在240~250nm（lgε3.8）呈强吸收，而香豆素在这一区域却吸收最弱。
2.3.1.1简单香豆素
（1）烷基取代
一般甲基引人香豆素后对香豆素的最大吸收波长的位移影响很小，但不同取代位置仍有差别（表2-1）：
表2-1
香豆素结构
苯环吸收λmax（lgε）/nm
吡喃酮环吸收λmax（lgε）/nm
香豆素母核
3-Me取代
5-，7-，8-Me取代
长链烷基（本身无发色性质）取代
274（4.03）
不变
红移
311（3.72）
稍微蓝移
不变
无明显变化
（2）氧代基团
绝大部分香豆素在C-7都带有氧取代基，一般在香豆素母核中引羟基会使主要吸收带红移，移动后的新吸收带的位置取决于该羟基与发色系统共扼能力的大小（表2-2）。
表2-2
香豆素结构
λmax（lgε）/nm
7-OH,7-OMe，7-β-D-glucosyloxy
5,7-二O-；7,8-二O-
6,7-二O-
5,6,7-三O-
6,7,8-三O-
-217和315~330（-4.2）,240和255（~3.5）（肩或弱峰）
吸收类似7-O-取代，但250~270（3.8—3.9）与之相比稍强
~230和340~350（呈两个最大吸收），~260和~300（3.7~3.8）（两个强度几相等）
325~330（呈最大吸收，潜图与5,7-二O-相近）
335~350（呈最大吸收，漪图与6,7-二0-十分近似）
（3）诊断试剂
4-，5-或7-羟基香豆素成盐后，其酚氧离子可与吡喃酮的羰基形成电子离域，故在碱性介质中，其UV谱的最大吸收将明显红移，且强度增加，如7-羟基香豆素，其长波带可从325nm（lgε4.15）移至372nm（lgε4.37），而6-和g-羟基香豆素在碱性中虽也红移，但强度下降。
如碱性试剂改用乙酸钠，由于乙酸钠为弱碱，只能使酸性较强的羟基5-OH,7-IH离子化，如7-羟基-6-甲氧基香豆素的λmax可从344nm移至391nm，且强度增加，而6-羟基-7-甲氧基香豆素的λmax则从347nm仅移至350nm，几乎不变，且强度明显下降。
谱带位移也可应用其他无机试剂作结构诊断，如氯化铝可与邻二羟基香豆素络合而形成大小不等的红移；7,8一二羟基香豆素瑞香内醋仅红移7nm而6,7一二羟基香豆素七叶内酯可红移
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