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一致性评价前世今生和对行业的影响

一、中国版一致性评价的由来

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按

与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一

致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一

致的水平。

对已经批准上市的仿制药进行一致性评价，这

是补历史的课。

因为过去批准上市的药品没有与原研药一

致性评价的强制性要求，有些药品在疗效上与原研药存在

一些差距。

历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的

过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。

开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与

原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医

疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整

体发展水平，保证公众用药安全有效。

仿制药一致性评价

在我国是补课，也是创新。

做到与原研药质量疗效一致，

离创制新药也就不远了。

2012 年 2 月，国务院印发《国家

药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际

先进水平存在较大差距”。

《规划》提出，对 2007 年修订的

药品注册管理办法实施前批准的仿制药（据 CDE 数据，中

国现有的 18.9 万余张药品上市许可证中的 95%是在 2007 年

以前发放的），分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。

其中 570 种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在

2015 年前完成，共涉及 3.3 万个批准文号。

2012 年 11 月

底，CFDA 成立了仿制药质量一致性评价工作办公室，并启

动评价工作。

此后，国家食药监局开始推动仿制药质量一

致性评价工作，分两批选择了 75 个试点品种进行一致性评

价。

2015 年 CFDA 新任管理层上任，中国药监进入新时期。

一年以来药监局出台系列改革政策，其中工作重心之一就

是全面推行仿制药一致性评价。

继 CFDA 在 2015 年 11 月

发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征

求意见稿）》后，2016 年 3 月 5 日国务院办公厅下发《关于

开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，2016 年 3 月

18 日 CFDA 公布参比制剂选择、溶出曲线测定及生物等效

性研究三个技术指导原则，仿制药一致性评价工作已步入

正轨。

2016 年 5 月 26 日，国家食药监总局对仿制药一致性

评价最后定稿，发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿

制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告，并

列出 2018 年底前须完成仿制药一致性评价品种目录，也就

是国家基本药物目录（2012 年版）中 2007 年 10 月 1 日前

批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂。

该目录包含 289

个药品通用名，细化到剂型和规格。

这些化药仿制药须在

2018 年底前完成一致性评价。

2016 年 11 月 7 日，我国发

布“十三五”《医药工业发展规划指南》，将一致性评价列入

产品质量升级工程，其全面开展对提升中国制药行业整体

水平、保障公众用药安全具有重大意义。

国家局、中检院、

网站都设立了一致性评价专门栏目来推进这个工作的进行。

对企业来讲，仿制药一致性评价已成为当下事关

生死的最重要事件，已获批上市仿制药市场存量格局将被

重构，只保留质量水平高、能尽早通过一致性评价的品种；

而未来按照新的注册分类办法，新申报的仿制药将完全按

照与原研药品质量与疗效一致的原则进行审评，只有制剂

处方工艺能达到原研药水平的药企才有希望不断获批新产

品上市，过去低水平仿制、蒙混过关的时代将一去不复返。

二、评价对象和实施阶段

1.化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括

国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开

展一致性评价。

2．凡 2007 年 10 月 1 日前批准上市的

列入国家基本药物目录（2012 年版）中的化学药品仿制药

口服固体制剂，原则上应在 2018 年底前完成一致性评价。

3.上述第 2 款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可

以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，

三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价

申请。

4：

注射剂将在 5-10 年内完成一致性批评工作。

三、参比制剂的选择和确定

1.药品生产企业对拟进行一致性评价的品种，参照《普

通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（食品药品

监管总局公告 2016 年第 61 号）要求选择参比制剂。

药品生产企业按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制

剂备案与推荐程序》（食品药品监管总局公告 2016 年第 99

号），将选择的参比制剂向食品药品监管总局仿制药质量一

致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。

行

业协会可向一致性评价办公室推荐参比制剂，原研药品生

产企业、国际公认的同种药物生产企业可向一致性评价办

公室申报参比制剂。

一致性评价办公室主动对参比制剂的

备案、推荐和申报信息向社会公开。

食品药品监管总局及

时公布推荐和确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上

应选择公布的参比制剂开展一致性评价。

3．企业找不

到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效

性试验。

四、一致性评价的研究内容1.在开展一致性评价过程

中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展

比对研究。

包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主

要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，

以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶

出曲线列入相应的质量标准提供依据。

对符合《人体生物

等效性试验豁免指导原则》（食品药品监管总局通告 2016

年第 87 号）的品种，由药品生产企业申报，一致性评价办

公室组织审核后公布，允许该药品生产企业采取体外溶出

试验的方法进行一致性评价。

2.开展生物等效性试验的

品种，应根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理

的公告》（食品药品监管总局公告 2015 年第 257 号）规定

的程序备案，并按照《以药动学参数为终点评价指标的化

学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（食品药

品监管总局通告 2016 年第 61 号）等的有关要求进行试验

研究。

3.对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，

区分两种情况处理：

（1）如属于未改变处方、工艺的，应

按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临

床试验指导原则的相应要求开展试验研究；

（2）如属于改

变已批准处方、工艺的，按照《药品注册管理办法》补充

申请有关要求开展试验研究。

五、一致性评价的程序

1.药品生产企业完成一致性评价研究后，按照《仿制药

质量和疗效一致性评价工作程序》（食品药品监管总局公告

2016 年第 105 号）进行申报：

（1）国产仿制药由省级食

品药品监督管理部门负责本行政区域内一致性评价资料的

接收和相关补充申请资料的受理，组织研制现场核查和生

产现场检查，现场抽取连续生产的三批样品送指定的药品

检验机构进行复核检验。

完成上述工作后，由省级食品药

品监督管理部门汇总报送一致性评价办公室。

（2）进口仿

制药由食品药品监管总局行政服务受理和投诉举报中心

（以下简称受理和举报中心）受理，对申报资料进行形式

审查，并通知企业送三批样品至指定的药品检验机构进行

复核检验。

完成上述工作后，由受理和举报中心汇总报送

一致性评价办公室。

2.在中国境内用同一条生产线生产

上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品，由受理和举

报中心负责申报资料受理；一致性评价办公室通知食品药

品监管总局药品审评中心（以下简称药审中心）对原境内、

外上市申报资料进行审核，通知食品药品监管总局食品药

品审核查验中心（以下简称核查中心）对生产现场进行检

查。

经一致性评价办公室审核批准视同通过一致性评价。

3.国内药品生产企业已在欧盟、美国或日本获准上市的仿制

药，按照《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公

告》（食品药品监管总局公告 2016 年第 51 号）的有关要求

申报仿制药注册申请，由药审中心审评，批准上市后视为

通过一致性评价。

六、复核检验与核查

1.一致性评价样品的复核检验不适用属地原则。

同一品

种的复核检验，原则上由食品药品监管总局指定的同一药

品检验机构进行（名单另行公布）；补充申请样品的复核检

验，按照上述原则执行。

对未分配复核检验药品检验机构

的品种，企业在提交申报资料前，向一致性评价办公室提

出相关申请，由一致性评价办公室提出复核检验药品检验

机构名单，报食品药品监管总局批准后执行。

2.对生物

等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据的真实性、

规范性和完整性的核查，由核查中心负责总体组织协调。

其中，对申请人提交的国内仿制药的临床研究数据，由省

级食品药品监督管理部门进行核查，核查中心进行抽查；

对申请人提交的进口仿制药的国内临床研究数据，由核查

中心进行核查；对申请人提交的进口仿制药的国外临床研

究数据，由核查中心进行抽查。

一致性评价办公室可根据

一致性评价技术评审过程中发现的问题，通知核查中心开

展有因核查。

七、保障措施

1.食品药品监管总局一致性评价办公室负责一致性评价

工作。

组织专家审核确定参比制剂；对企业提交的一致性

评价资料进行评价；对有关政策和工作程序等内容进行咨

询指导。

并负责组织药审中心对生物等效性试验和临床有

效性试验等工作的技术要求进行咨询指导；负责组织核查

中心对生产现场检查、研制现场核查和临床核查等工作的

技术要求进行咨询指导；负责组织中国食品药品检定研究

院和各承担复核检验工作的药品检验机构对各品种复核检

验等工作的技术要求进行咨询指导。

2．一致性评价办公室组织设立专家委员会，专业范围

覆盖药学、临床医学、药物经济学、统计学、法学等。

专

家委员会负责对一致性评价办公室的评价品种选择、参比

制剂审核、品种评价等工作提出咨询意见；负责审议参比

制剂选择结果和品种评价结果；负责对一致性评价工作总

体部署、重大政策和关键技术问题提供决策咨询意见。

3.食品药品监管总局和中国食品药品检定研究院在门户网站

开设“仿制药一致性评价”信息专栏，及时发布一致性评价工

作进展，公开参比制剂备案、品种申报、受理等动态信息，

全面引导和规范企业开展一致性评价工作。

一致性评价办

公室加快建立专门的信息工作平台，对工作流程进行信息

化管理，确保一致性评价工作的公开和透明。

4.各省级

食品药品监督管理部门要按照国家总局 2016 年第 106 号公

告要求，做好对行政区域内药品生产企业一致性评价工作

的督导，同时要落实好资料受理、现场核查和抽样检验、

资料汇总和报送工作。

八、一致性评价的现实意义

一是有利于提高药品的有效性。

百姓用药必须实现安

全、有效、可及。

新中国成立以来，仿制药在保障百姓健

康和推动中国医疗卫生事业发展中发挥了不可替代的作用。

但不可否认的是，我国仿制药虽然能够保证安全性，但部

分品种在质量和疗效上跟原研药存在一定差异。

通过一致

性评价工作，我国仿制药质量能够得到大幅提升，百姓用

药的有效性也能随之得到保障。

二是有利于降低百姓

用药支出，节约医疗费用。

通过一致性评价的仿制药，其

质量跟原研药一样。

临床上优先使用这些“可替代”的仿制药，

能够大大降低百姓的用药负担，减少医保支出，提高医保

基金的使用效率。

三是有利于提升医药行业发展质量，

进一步推动医药产业国际化。

我国是制药大国，但并非制

药强国。

在国际医药市场，我国还是以原料药出口为主，

制剂出口无论是品种还是金额，所占的比重都较小，而造

成这一现象的根本原因在于制剂水平的相对落后。

仿制药

一致性评价，将持续提高我国的药用辅料、包材以及仿制

药质量，加快我国医药产业的优胜劣汰、转型升级步伐，

提升我国制剂生产水平，进一步推动我国制剂产品走向国

际市场，提高国际竞争能力。

四是有利于推进供给侧

结构性改革。

产品质量是供给侧问题，是如何更好地满足

市场需求的问题，也是结构性问题。

仿制药质量提高了，

临床上实现与原研药相互替代，就能够推动药品生产领域

的结构性改革，改变现原研药在有的大医院药品销售比达

到 80%的局面，有利于降低医药总费用支出，有利于淘汰落

后产能，提高仿制药的竞争力。

医药企业通过开展仿制药

一致性评价，也有利于创新。

制剂是有效成分、辅料和包

材的有机结合，一致性评价将促进企业更多地进行生产工

艺和辅料、包材的综合研究，全面提高制剂水平。

九.一致性评价有效改善仿制药质量，提升药企市场份额，

从而提高行业集中度

“

我国通过 GMP 的药企有 5000 多家，绝大多数是仿制

药企业，小，散，乱”现象突出，也是受到一致性评价政策

冲击的主要对象；目前 CFDA 共批准 18.9 万个药品批文，

但仅有 4-5 万个批文实际生产和销售，约 2/3 是僵尸批文。

大量国产仿制药属低水平仿制，与原研制剂相比安全低效

甚至无效；国产仿制药质量低劣，行业平均毛利率仅为 5-

10%，远低于国际仿制药平均 40-60%的毛利率；仿制药企面

临洗牌，淘汰过剩产能，淘汰僵尸批文，提高行业集中度，

提高行业利润率，最终促进医药行业发展。

未来，能够通

过一致性评价生产同一种药品的企业很有可能仅余下 3-5

家，形成单种药品寡头垄断局面，低劣竞争者的退出有望

使存活企业的利润率向国际水平看齐。

到目前细则已

经非常清晰，按照此前 CFDA 的部署，一致性评价工作以企

业为主体，要求企业主动确认需要评价的品种、选择参比

制剂并开展对比研究。

企业紧锣密鼓地开展研究，以期能

在正式开展后早日通过评价。

从国家公布的参比制剂备案

上表上看我们看到国内绝大多数实力企业已经参与到这个

研究工作中。

企业已经从过去的迷茫犹豫徘徊中清醒过来，

都组织科研人员调配资金投入到这场以提高产品质量为主

的一致性评价工作中。

对于手里持有上百个仿制药文号的

大型药企未来几年一致性评价都是重中之重的工作。

中国

目前制药企业 5000 多家，只有 25%企业营收超过 7500 万。

若按净利率 10%计算，75%的企业净利润小于 750 万。

目前

一致性评价的报价在 500 万，对于 75%的企业来说，一年的

净利润甚至还不够做两种药的一致性评价——这对于小型

药企来说是不可承受的致命打击；尤其对小型药企的某些

种类药来说，即使进行了一致性评价也很有可能不能通过，

因此药品质量不过关的小型药企，很有可能因此次评价而

成为落后产能从而彻底消失。

一致性评价对大企业来说是

一场输不起的战斗只能奋力一搏。

而对实力比较弱的一些

企业难免落得被收购兼并和扫地出门的境地，一致性评价

对企业来说冷暖自知。

当然一致性评价更有利于面向

国际市场的仿制药企业，CFDA 规定在中国境内用同一条生

产线上市并在欧美日上市的药品，和已在欧美日上市的仿

制药，递交资料审核通过，视同通过一致性评价；走出国

门的药企有政策优惠，一致性评价大大简化，可获得时间

优势和市场优势。

有望借助一致性评价的契机回到国内抢

占市场份额。

十、一致性评价对 CRO 的影响

目前 CFDA 已批准的药物文号为 18.9 万个，但实际生

产销售的批准文号只有 4 万-5 万个，意味着三分之二以上

的文号是没有实际生产的“僵尸文号”；一致性评价首批公布

的 289 个品种，涉及 17000 多个文号，再考虑其他仿制药

和后续公布品种，一致性评价涉及文号约 3 万个；按药学

评价均价 200 万元（较低价格），BE 评价均价 300 万元计，

单个一致性评价项目的均价为：

药学评价 200 万+BE 评价

300 万等于一致性评价 500 万元；一致性评价理论市场规模：

项目数 3 万×评价均价 500 万元等于市场 1500 亿元；考虑

到许多品种放弃评价，BE 豁免，以及药学成本波动，可能

数据会略低，但市场仍然非常庞大。

考虑到非 289 品种之

外的口服固体制剂这个增量会更大。

而 2017 年 5 月 11 日

和 12 的四个征求意见稿里提出注射剂要 5-10 年内完成一

致性评价，这更加强化了对市场增量的预期。

因此可以预

期药学 CRO 和临床 CRO 将获得巨大的发展。

原来行

业都是摸着石头过河，谁对政策吃得透，理解得深刻，有

渠道获得更多信息，就能抢占先机，少走弯路；关注是否

具备全面综合的研究实力：

药学 CRO 要拥有具备合成，制

剂，分析，质量，生产，专利和注册申报背景的合作紧密

的研究团队，不能有明显的短板；一致性评价是个系统工

程，要以 QbD 理念全面综合地指导研究工作。