药物警戒快讯第5期.docx

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药物警戒快讯第5期

药物警戒快讯2013年第5期（总第121期）

内容提要

　　加拿大警告与艾塞那肽相关的胰腺癌风险

　　澳大利亚警示狄诺塞麦的重度低钙血症风险

　　美国开展肠促胰岛素类似物的胰腺炎和癌前病变风险评估

　　欧盟限制雷奈酸锶的使用

　　欧盟通报西那卡塞在儿科研究中的重度低钙血症死亡病例

　　欧盟决定暂停销售含四氢西泮的药品

　　加拿大警示尼洛替尼动脉粥样硬化相关疾病的可能风险

　　欧洲药品管理局公布首批加强监测药品清单

加拿大警告与艾塞那肽相关的胰腺癌风险

　　《加拿大药品不良反应通讯》2013年4月第23卷第2期发布了与艾塞那肽相关的胰腺癌风险的信息。

艾塞那肽（百泌达）是一种合成的肠降血糖素----胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）类似物，GLP-1具有一定的血糖调节功能1–3。

2011年5月31日，艾塞那肽在加拿大上市，其适应症为：

当2型糖尿病（T2DM）患者的饮食、运动和其他降糖治疗无法提供充分血糖控制时，与这些降糖治疗联合管理T2DM1。

艾塞那肽需经皮下注射给药。

　　在正常葡萄糖稳态中，吞入食物后刺激小肠的内分泌细胞释放GLP-1，并通过其他作用促进胰岛素分泌2,4。

但在T2DM或葡萄糖耐量受损的患者中，血浆GLP-1水平降低3。

体外研究显示，艾塞那肽可与人体内GLP-1受体结合并激活该受体1，从而刺激机体胰腺?

细胞分泌胰岛素，可增强葡萄糖的依赖性胰岛素分泌，并恢复第一时相胰岛素分泌。

对于T2DM患者，在高血糖期间，艾塞那肽还可抑制胰高血糖素的分泌。

这些作用结合在一起，通过调控葡萄糖释放和葡萄糖处置来降低空腹和餐后血糖浓度。

　　在艾塞那肽上市之后发现了更多不良反应信息。

一项研究分析了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库中2004至2009年期间报告的与使用艾塞那肽相关的不良事件5。

结果发现，报告的使用艾塞那肽患者的胰腺癌事件发生率为对照组的2.9倍。

但该研究受到多种局限性和潜在混淆因素的影响。

与上述结果一致，一项对德国自发报告的分析也发现与艾塞那肽治疗相关的胰腺癌报告率异于其他降糖治疗6。

学术文献讨论了多种可能参与介导艾塞那肽与胰腺癌发生潜在关联的作用机制5,7。

但由于证据有限，需要进行更多长期的前瞻性研究和持续监测。

　　另外，还有其他一些已知的与胰腺癌相关的危险因素。

尽管糖尿病与胰腺癌发生之间的关系非常复杂，但T2DM与胰腺癌风险增高的相关性是确定的8。

　　加拿大当前的艾塞那肽产品手册在上市后药物不良反应章节中包含以下不良反应术语：

胰腺腺癌、胰腺癌、胰腺转移癌、无法切除的胰腺癌、胰腺癌复发和II期胰腺癌1。

截止至2012年10月31日，加拿大卫生部收到了6份可疑与艾塞那肽相关的不良反应报告，无一报告涉及胰腺癌。

2010年5月27日，另一种GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（诺和力）在加拿大上市，截止至2012年10月31日，在加拿大未收到可疑与利拉鲁肽相关的胰腺癌报告。

　　加拿大卫生部鼓励医疗卫生专业人员报告任何可疑与艾塞那肽或利拉鲁肽相关的不良反应。

在报告不良反应时，同时提供艾塞那肽或利拉鲁肽的治疗或暴露持续时间、合并用药以及T2DM发病时间等信息是非常重要的。

这些信息可能有助于进一步评估可疑与艾塞那肽或利拉鲁肽相关的不良反应。

参考文献：

　　1.Byetta（exenatide）[productmonograph].Toronto（ON）:

EliLillyCanadaInc.;2012.

　　2.RossSA,EkoéJM.Incretinagentsintype2diabetes.CanFamPhysician2010;56（7）:

639–48.

　　3.GautierJF,ChoukemSP,GirardJ.Physiologyofincretins（GIPandGLP-1）andabnormalitiesintype2diabetes.DiabetesMetab2008;34[Suppl2]:

S65–72.

　　4.BaggioLL,DruckerDJ.Biologyofincretins:

GLP-1andGIP.Gastroenterology2007;132（6）:

2131–57.

　　5.ElashoffM,MatveyenkoAV,GierB,etal.Pancreatitis,pancreatic,andthyroidcancerwithglucagon-likepeptide-1-basedtherapies.Gastroenterology2011;141

（1）:

150–6.

　　6.SprangerJ,Gundert-RemyU,StammschulteT.GLP-1-basedtherapies:

thedilemmaofuncertainty.Gastroenterology2011;141

（1）:

20–3.

　　7.GogginsM.GLP-1receptoragonisteffectsonnormalandneoplasticpancreata.Diabetes2012;61（5）:

989–90.

　　8.KleinAP.Identifyingpeopleatahighriskofdevelopingpancreaticcancer.NatRevCancer2013;13

（1）:

66–74.

　　9.Victoza（liraglutide）[productmonograph].Mississauga（ON）:

NovoNordiskCanadaInc.;2011.

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（加拿大卫生部网站）

澳大利亚警示狄诺塞麦的重度低钙血症风险

　　2013年4月，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布狄诺塞麦的重度低钙血症风险的消息，建议医疗卫生专业人士对接受狄诺塞麦治疗的患者密切监测重度低钙血症的体征，在一些病例中，重度低钙血症可能导致患者死亡。

在开始狄诺塞麦治疗之前，必须纠正已有的低钙血症。

　　狄诺塞麦是一种特异性的靶向核因子-?

B受体活化因子配体（RANKL）的完全人源化单克隆抗体（IgG2单抗），阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，增强骨密度1。

在澳大利亚市场上有两个品牌的狄诺塞麦，分别为Prolia和Xgeva，二者的适应证不同。

Prolia（60mg）每6个月用药一次，用于治疗绝经后女性骨质疏松症和因非转移性前列腺癌接受雄激素去势治疗的男性骨质疏松。

Xgeva（120mg）每4周用药一次，用于预防成人实体性肿瘤骨转移的骨骼相关事件。

　　2012年，安进公司在对国际上市后数据进行回顾性分析，发现在接受Xgeva治疗的患者中，重度有症状低钙血症的发生率为1-2%，其中一些病例的不良反应是致命的2。

2012年9月，安进公司致函医学专业人士通告了这一信息。

自2011年1月1日至2012年12月25日期间，TGA共收到8份关于接受Xgeva治疗的患者发生低钙血症的报告，其中的7个报告中Xgeva均为唯一的可疑药物；同一时期内，TGA收到10份与Prolia有关的低钙血症报告。

在其中的8个病例中，Prolia是作为唯一可疑药物。

　　已知狄诺塞麦治疗可能引发低钙血症风险，尤其是对于以下患者：

　　●易发生低钙血症的患者（如有甲状旁腺功能减退、甲状腺手术、甲状旁腺手术、吸收不良综合征以及小肠切除病史的患者）；

　　●有严重肾功能不全的患者（肌酐清除率<30mL/min）；

　　●正在接受透析治疗的患者。

　　低钙血症的体征和症状包括意识状态改变、手足搐搦、癫痫发作和QTc间期延长。

狄诺塞麦引起的低钙血症最常见于开始治疗后的最初6个月内，但也可发生于任何时间。

使用Xgeva的患者发生重度低钙血症的风险较高，但使用Prolia的患者也有相关病例报告。

产品信息的变更：

　　为了提醒医疗卫生专业人士该药的严重有症状低钙血症事件，TGA更新了Xgeva产品信息中关于低钙血症的注意事项，并在不良反应章节中加入了相关信息。

对Prolia中的不良反应章节进行了更新，提醒医疗卫生专业人士注意严重有症状低钙血症事件；另外在接受Prolia治疗的患者中报告有不典型股骨骨折病例。

对于医疗卫生专业人士的建议：

　　●在开始狄诺塞麦治疗之前，必须纠正已有的低钙血症。

　　●建议医疗卫生专业人士对接受Prolia治疗的患者监测血钙水平，尤其是对于易发生低钙血症的患者。

为了降低低钙血症的风险，患者必须接受充分的钙剂和维生素D补充治疗。

　　●要求所有接受Xgeva治疗的患者补充钙剂和维生素D（除非出现高钙血症）。

　　●如需完整处方信息，请参照TGA网站中可获取的Xgeva和Prolia的PI。

　　●应将低钙血症的体征和症状信息（如意识状态改变、手足搐搦和癫痫发作）告知接受狄诺塞麦治疗的患者，并告知患者，如发生任何上述症状或体征，需立即求医。

参考文献：

　　1.CummingsSRetal.Denosumabforpreventionoffracturesinpostmenopausalwomenwithosteoporosis.NEnglJMed2009;361:

756-65.

　　2.HealthCanada.Xgeva（denosumab）–riskofseveresymptomatichypocalcemia,includingfatalcases–forhealthprofessionals.2012.

美国开展评估肠促胰岛素类似物的胰腺炎和癌前病变风险评估

　　2013年3月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，称正在通过学术研究人员对尚未公布的一项最新研究结果进行评估，该研究结果显示2型糖尿病患者接受肠促胰岛素类似物治疗后，胰腺炎和癌前期细胞改变（胰腺导管上皮化生）风险增加。

这些研究结果是在不明原因死亡的患者身上，取少量胰脏组织样本检查得出的。

FDA要求研究人员提供样本采集和研究的方法，并提供组织样本，以便深入研究与肠促胰岛素类似物相关的潜在胰腺毒性。

　　肠促胰岛素类似物包括：

艾塞那肽（百泌达、Bydureon）、利拉鲁肽（诺和力）、西格列汀（捷诺维、Janumet、JanumetXR、Juvisync）、沙格列汀（安立泽、KombiglyzeXR）、阿格列汀（Nesina、Kazano、Oseni）和利格列汀（Tradjenta、Jentadueto）。

这些药物的作用机制是通过模拟体内自然产生的肠促胰岛激素，刺激胰岛素释放，从而对进食做出应答。

此类药物配合饮食控制和运动，降低2型糖尿病成年患者体内的血糖水平。

　　FDA尚未就肠促胰岛素类似物的安全性风险得出任何新的结论。

本次早期通告的目的仅仅是为了告知公众和医务员：

监管部门希望获得并评估这一最新信息。

FDA将于2013年6月参加国家糖尿病、消化系统病和肾病研究所（NIDDK）和国家癌症研究所（NCI）的胰腺炎-糖尿病-胰腺癌研讨会，收集和分享更多信息。

在完成评估或有其他信息需要通报时，FDA将发布最终结论或建议。

　　目前，肠促胰岛素类似物说明书和患者用药指南的“警告”和“注意事项”部分，已包含了有关急性胰腺炎的风险警告。

FDA之前并没有公布胰腺癌前病变的潜在风险，也尚未对这些药物可能导致或促成胰腺癌发生的信息给出结论。

　　FDA建议患者在咨询医生前应继续服药，医生应遵循药品说明书的处方建议开药。

鼓励医务人员和患者通过FDA的MedWatch系统报告与这些药品使用相关的不良反应/事件。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（美国FDA网站）

欧盟限制雷奈酸锶的使用

　　2013年4月25日，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，因为严重的心脏问题风险增加，限制骨质疏松症治疗药物雷奈酸锶的使用。

建议雷奈酸锶仅用于治疗骨折高危的绝经后女性的严重骨质疏松症以及骨折风险增高的男性严重骨质疏松症；同时限制雷奈酸锶在患心脏疾病或循环疾病患者中的使用，以进一步减少这心脏风险。

　　雷奈酸锶于2004年在欧盟通过批准，用于治疗女性绝经后骨质疏松症，以减少发生椎体和髋部骨折的风险。

2012年，其适应证扩展至治疗骨折风险增高的男性骨质疏松症。

2012年3月，在发现关于静脉血栓（VTE，静脉血栓栓塞）和严重过敏性皮肤反应后，EMA对雷奈酸锶的获益/风险进行了回顾性分析，建议该药物禁用于有血栓性疾病、有血栓病史以及短期或长期制动的患者。

除此之外，产品信息中还包含关于严重皮肤反应的警告。

　　此次EMA对雷奈酸锶的获益/风险评估是基于对大约7,500例绝经后骨质疏松症女性的临床研究的回顾性分析，结果显示，与安慰剂相比，雷奈酸锶治疗组发生严重心脏问题的风险增加（分别为1.7%和1.1%），相对风险为1.6（95%可信区间为1.07-2.38）；另外2项研究中也发现使用雷奈酸锶的患者严重心脏问题事件的不平衡，其中一项研究是在男性骨质疏松症患者中进行的，另一项研究是在骨关节病患者中进行的；未发现死亡风险增高。

鉴于之前已确定该药物存在其他严重风险（血栓和罕见严重皮肤反应），为了保证获益和风险的平衡仍是有利的，药物警戒风险评估委员会（PRAC）认为应对该药物的应用进行适当限制，并开展进一步的获益/风险评估工作。

针对患者的建议

　　●应将雷奈酸锶用于治疗骨折高危的绝经后女性的严重骨质疏松症以及骨折风险增高的男性严重骨质疏松症。

如您正在接受雷奈酸锶治疗，您的医生将评估您是否患有重度骨质疏松症或有高度发生骨折风险，并考虑是否停止使用这种药物。

　　●雷奈酸锶禁用于未完全控制的高血压患者以及当前或既往有以下任何一种病史的患者：

　　?

缺血性心脏病（如心绞痛或心脏病）；

　　?

外周动脉疾病（动脉血流阻塞，通常是下肢）；

　　?

脑血管疾病（影响脑血管的疾病，如脑卒中）。

　　●如您继续接受雷奈酸锶治疗，您的医生将在治疗期间定期检查您的心脏疾病和高血压风险。

　　●如您有任何问题，请向医生或药剂师咨询。

针对医疗卫生专业人士的信息

　　●雷奈酸锶仅用于治疗骨折高危的绝经后女性的严重骨质疏松症以及骨折风险增高的男性严重骨质疏松症。

　　●雷奈酸锶禁用于当前或既往有缺血性心脏病、外周动脉疾病、脑血管疾病或高血压未控制的患者。

　　●仅在骨质疏松症治疗方面有经验的医生有资格处方雷奈酸锶。

　　●医生应基于对患者个体风险的评估处方雷奈酸锶。

在治疗开始前应评估患者发生心血管疾病的风险，并在治疗期间定期重复评估。

　　●如患者发生缺血性心脏病、外周动脉疾病或脑血管疾病或高血压控制不满意，应停止治疗。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（欧盟EMA网站）

欧盟通报西那卡塞在儿科研究中的重度低钙血症死亡病例

　　2013年3月20日，欧盟发布消息，在儿科研究中，报告了一例重度低钙血症死亡病例。

西那卡塞的适应证为治疗终末期肾病（ESRD）接受维持透析治疗患者的继发性甲状旁腺功能亢进（HPT）。

西那卡塞也可酌情用作包含磷酸盐结合剂和/或维生素D甾醇治疗方案的一部分。

西那卡塞还适用于治疗以下患者的高钙血症：

　　●甲状旁腺癌

　　●对于原发性HPT，将基于血清钙水平确定有无行甲状旁腺切除术指征（按照相关治疗指南的建议），Mimpara?

仅适用于临床上不适于进行甲状旁腺切除术或有手术禁忌症的患者。

　　在一项儿科西那卡塞研究中，报告发生一例重度低钙血症的死亡病例。

因此，安进公司暂停所有儿科西那卡塞研究的用药、筛选和入选，并对这一病例进行调查，确定是否需要进一步采取任何其他措施。

　　西那卡塞仅经批准用于成人。

产品信息中包含与西那卡塞相关的低钙血症风险的警示，因此，应对患者密切监测低钙血症的发生。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（欧盟EMA网站）

欧盟决定暂停销售含四氢西泮的药品

　　欧洲药品管理局（EMA）于2013年4月25日发布信息，决定在欧盟范围内暂停所有含四氢西泮（tetrazepam）的药品。

EMA的药物警戒风险评估委员会（PRAC）在2013年4月召开的会议中得出结论：

鉴于收到的少见但严重、甚至危及生命的皮肤反应报告，认为含四氢西泮的药品的治疗获益不再大于风险，该类药物应在欧盟范围内暂停销售。

　　四氢西泮属于苯二氮卓类药物，口服用于治疗痛性肌肉挛缩和强直状态，于20世纪60年代在部分欧盟成员国批准上市。

　　在法国收到一份有关四氢西泮的严重皮肤反应的报告后，法国国家药品与保健用品安全署（ASNM）对法国国家药物警戒数据库中该药物的所有不良反应数据进行了回顾，尤其是皮肤反应。

这一回顾显示，含四氢西泮的药品影响皮肤的不良反应发生率高于其他苯二氮卓类药物，并且某些病例中的皮肤反应非常严重，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死溶解症（TEN）、多形性红斑和DRESS综合征。

鉴于报告的皮肤反应的严重性，法国药品管理局提请PRAC紧急评估含四氢西泮药物在所有适应症中的应用。

　　PRAC评估了欧盟上市后监测数据以及公开发表文献中所有关于四氢西泮皮肤反应的数据，利益相关方（医疗卫生人员、患者和一般公众）也被要求提供相关信息以支持评估。

PRAC的结论为，与其他苯二氮卓类药物相比，四氢西泮的严重皮肤反应风险小幅增加。

委员会还指出，关于四氢西泮有效性的证据不足以支撑其在批准的适应症中应用。

PRAC认为，考虑到含四氢西泮的药品的获益存在不确定性，尚未发现可以充分降低含四氢西泮药品的严重皮肤反应风险的措施，因此委员会认为此类药品的风险大于获益，建议暂停在欧盟范围内的上市许可。

委员会建议四氢西泮的上市公司提供证实此类药品在特定患者人群中获益大于风险的数据。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（欧盟EMA网站）

加拿大警示尼洛替尼动脉粥样硬化相关疾病的可能风险

　　2013年4月9日加拿大卫生部发布了关于尼洛替尼的重要安全性信息。

　　尼洛替尼属于蛋白酪氨酸激酶抑制剂类药物，该药物已被批准用于成人新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML）慢性期的治疗；还用于对至少一种之前的治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的成人Ph+慢性期和加速期CML患者的治疗。

　　自2007年尼洛替尼首次上市以来的累计患者暴露量估计为大约39,299患者年。

在一项对新诊断Ph+CML患者的III期研究中（A2303），报告接受尼洛替尼治疗的患者发生动脉粥样硬化相关疾病，如外周动脉闭塞性疾病、股动脉狭窄、冠状动脉狭窄、颈动脉狭窄和脑血管意外，其中尼洛替尼300mgBID治疗患者发生率为5.0%，尼洛替尼400mgBID治疗患者发生率为6.1%。

检索诺华全球安全性数据库（2005年1月1日至2013年1月31日）共发现277个动脉粥样硬化病例，其中14个为加拿大病例。

针对医务人士的建议：

　　●在使用尼洛替尼的临床试验和上市后应用中报告有发生动脉粥样硬化相关疾病的病例；

　　●在尼洛替尼治疗期间，应对患者监测动脉粥样硬化相关疾病的征象。

在尼洛替尼治疗之前和治疗期间，还应根据临床指征，频繁监测血脂和血糖谱；

　　●关于尼洛替尼安全特性的信息更新已增补入产品手册的警告与使用注意事项、临床常见药物不良反应和上市后不良反应部分。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（加拿大卫生部网站）

欧洲药品管理局公布首批加强监测药品清单

　　欧洲药品管理局于今日公布了首批需加强监测的药品清单。

这体现了欧洲新的药物警戒法规的一个重要可交付的成果。

这些药品的包装说明书和向医务人员提供的被称为产品特征总结（SmPC）的信息中将展示一个倒三角形，同时附有对黑色倒三角形意义的简短解释。

　　在欧盟（EU）市场上的所有药品均接受严格监测。

如果一种药品的说明书中有黑色倒三角形标记，这并不意味着这种药品是不安全的；使用这种标记的目的是鼓励医疗卫生专业人士和患者报告观察到的任何可疑与该药品有关的不良反应，原因是这种药品为新上市的药品或关于其安全性的现有数据不足。

　　报告可疑不良反应是收集更多上市药品安全性信息的一种重要途径。

监管机构通过审查不良反应报告，并结合已掌握信息，确保药品治疗的获益仍然超出其风险，并采取必要措施优化药品的安全和有效使用。

需要加强监测的药品包括：

　　●2011年1月1日之后通过批准并包含新的活性成分的药品；

　　●市后应用经验较少的生物制剂；

　　●有条件的批准或特殊情况下通过批准的药品；

　　●市场授权持有人进行上市后安全性研究（PASS）的药品。

　　根据欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）的建议，也可对其他药品加强监测。

　　首次通过批准或处于生命周期中任何时段的药品均可被纳入这一清单。

这些药品将接受加强监测5年，或直至PRAC决定将其从清单中删除，最常见的删除原因为研究已进一步明确了这一产品的安全特性。

PRAC将每月对完整的加强监测清单进行审查，并在机构的网站上公布，在这个网站上可以获取关于加强监测的补充信息的所有EU语言版本。

实施计划

　　自2013年秋季起，清单中药品的产品说明书和SmPC中将开始出现黑色倒三角形标记。

　　欧洲药品管理局要求清单中药品的市场授权持有人更新产品信息，在最新版本的产品信息模板中纳入新的黑色标记和解说文字。

在2013年期间，应开始在产品信息中纳入新的信息。

　　关于新药，如果预期将于2013年5月获得人用药品委员会（CHMP）的批准，机构鼓励市场授权申请人开始使用新的产品信息模板。

任何在2013年9月之后通过批准的清单上的新药在EU上市时，将在包装说明书和产品特征总结中纳入黑色标记。

　　对于已通过批准的药品，鼓励市场授权持有人在影响产品信息的下一监管程序中使用新的模板。

如无此类程序，公司应不迟于2013年12月31日提交-IAIN型变动。