第六章 工艺用水.docx
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第六章工艺用水
第六章工艺用水
第六章工艺用水
一、工艺用水分类及标准
1.工艺用水分类
药品生产工艺中使用的水统称工艺用水。
工艺用水分饮用水、纯化水和注射用水等三类
二、工艺用水的水质标准
1.饮用水
饮用水水质必须符合国家《生活饮用水水质标准》的要求，具体标准要求见表6－1。
2.纯化水
纯化水为蒸馏法、离子交换法、反渗透法其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。
纯化水水质应符合《中国药典》（1995年版）1998年增补标准。
详见P79。
3．注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，水质应符合《中国药典》（1995版）的注射用水标准。
详见P80。
生活饮用水水质标准（GB5749－85）表6－1
序号
项目
标准
感官生状和一般化学指标
1
色
色度不超过15度，并不得呈现其他异色
2
混浊度
不超过3度，特殊情况不超过5度。
3
嗅和味
不得有异嗅、异味。
4
肉眼可见物
不得含有
5
Ph
6.5~8.5
6
总硬度（以碳酸钙计）
450mg/l
7
铁
0.3mg/l
8
锰
0.1mg/l
9
铜
1.0mg/l
10
锌
1.0mg/l
11
挥发酚类（以苯酚计）
0.002mg/l
12
阳离子合成洗涤剂
0.3mg/l
13
硫酸盐
250mg/l
14
氧化物
1000mg/l
15
溶解性总固体
毒理学指标
16
氟化物
1.0mg/l
17
氰化物
0.05mg/l
18
砷
0.05mg/l
19
硒
0.01mg/l
20
汞
0.001mg/l
21
镉
0.01mg/l
22
铬（六价）
0.05mg/l
23
铅
0.05mg/l
24
银
0.05mg/l
25
硝酸盐（以氨计）
20mg/l
26
氯仿
60mm
27
四氯化碳
3mm
28
苯并（a）芘
0.01mm
29
滴滴涕
1mm
30
六六六
细菌学指标
5mm
31
细菌总数
100个／ml
32
总大肠菌群
3个／l
33
游离余氯
放射性指标
在接触30min后应不低于0.3m／l。
集中式给水除出厂水应符合上述要求外，管网未稍水不应低于0.05gm/l。
34
总a放射性
0.1Bq/l
35
总b放射性
1Bq/l
3.各类工艺用水应范围
药品生产工艺用水的应用范围表6－2
类别
应用范围
饮用水
药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。
纯化水
非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。
注射用水
直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等
第二节药品工艺用水的制备与设施
一、工艺用水的重要性与水处理意义
药品生产离不开水，且用量很大。
工艺用水的质量直接影响药品质量和用药的安全、有效，工艺用水质量必须得到的保障。
作为药品工艺用水的水源有城市自来水和天然水（包括井水、深井水及江河湖泊水）。
这些水源的水质受自然界地理环境影响及人为的三废排放污染的影响，往往含有悬浮杂质、有机物、细菌、热源、各种无机盐及溶解于水的各种气体等有害物质。
水处理就是根据各种工艺用水的水质要求，采取有效措施，除去相关的有害物质，制备符合标准的各种工艺用。
二、工艺用水的制备
《药品生产质量管理规范》（1998年修订）附录的总则等5条规定：
“水处理及其配套系统的设计、安装和维护应确保供水达到设定的质量标准”。
1．饮用水的制备
制备饮用水的工艺流程：
（见下页）
预处理的工艺设施：
用机械过滤器（砂滤）粗滤，活性炭吸附器（炭滤）或大孔树脂吸附器吸附，蜂房式过滤器或陶瓷烧结滤棒等深度过滤装置精密过滤。
预处理通常用来减少进水的悬浮杂质、有机物质、细菌及含氯量等。
如果预处理后，细菌和大肠菌群仍不符合要求，可增设紫外线消毒器灭菌。
若自来水受海水倒灌影响，可采用电渗析或反渗透膜淡化器来降低水中的含盐量。
紫外线杀菌，用波长253.7nm的紫外线照射，破坏细菌细胞内的核酸或使其遗传因子发生突变，改变细胞遗传特性，阻滞细菌生长，杀灭细菌。
杀灭水中的细菌所需的最低照射量Q值＝Et毫瓦·秒／厘米2
式中：
E为照射强度毫瓦·秒／厘米2
t为照射时间秒
杀灭大肠杆菌的Q值＝900毫瓦·秒／厘米2
杀灭大肠炎杆菌的Q值＝1200毫瓦·秒／厘米2
杀灭绿浓杆菌的Q值＝10500毫瓦·秒／厘米2
电渗析：
电渗析是利用电渗析膜只允许与膜同电荷的离子透过，不允许异电荷的离子透过的原理，在电场作用下，以电位差为推动力，使电介质溶液中的电介质迁移，达到浓缩分离效果。
反渗透：
反渗透是利用溶质在机械压力的推动下能透过半透膜（反渗透膜）的原理，使溶质从溶液中分离出来,达到分离溶质，浓缩溶液的效果。
其过程与自然渗透相反，自然渗透是溶质与溶液在相同外压下，溶质自然透过半透膜，使溶液变稀的过程。
2.纯化水的制备：
制备纯化水的工艺流程：
（1）蒸馏法
处理500~40000mg／l的高含盐量原水时，离子交换柱再生频繁，不能保证正常供水，可在离子交换器前加设电渗析器作预脱盐处理。
电渗析能除去原水中80％左右的盐类，出水的纯度不高，但不需酸碱再生。
利用电渗析和离子交换组合在一起使用，可获得高纯度的离子水，又可以减轻离子交换柱负荷，延长使用周期，降低再生剂耗量和保证供用量；另一方法是加反渗透装置作预处理，在一次纯化水系统中，其除盐作用使离子交换柱负荷至1／10，相应再生费用大大降低，且可除去一般方法不易去除的胶体物质、有机物质等，明显延长过滤器的寿命，并使纯化水系统能较适应原水水质的变化，起缓冲作用，保证纯化水系统制水水质稳定。
3.注射用水的制备
注射用水的一项非常重要的指标是每毫升中含内毒素量不得超过0.5EU（EndotoxinunitEU内毒素单位）。
内毒素是热源性物质，能引起恒温动物体温升高，让人发冷、发热、颤抖、出汗、昏晕。
呕吐，甚至危及生命，所以制备注射用水时内毒素含量是严格控制的指标。
由于内毒素固有的特征，增加了水处理工艺的难度和复杂性.。
热原存在于细菌的细胞外膜，是细菌内毒素，当细菌死亡后，细胞膜破裂就释放出来，是由蛋白质与磷脂多糖组成的高分子复合物，热源体积微小，其粒径约在1~5毫微米（Nanotexnm，为千分之一微米1×10－3mm），一般认为其分子量在1000以上。
具有水溶性、不挥发性、不带有正电性和负电性等特征。
其耐热性，一般在60℃加热1小时无影响，100℃不裂解，120℃加热四小时能破坏98％，180－200℃干热2小时或250℃加热半小时才能完全破坏。
1.制备注射用水的工艺流程
①传统的蒸馏法
此法经两次蒸馏、能有效地除去热源、无机盐和挥发性气体CO2、NH3等，可得到合格的注射用水。
但其铵盐含量、热源、电阻率等指标不很稳定。
且能耗较大，成本高，已较少采用。
②现代的蒸馏法：
蒸馏法能除去水中在于1μm的所有不挥发物质和大部份0.09~1μm的可溶性小分子无机盐，因而能有效除去水中细菌、热源和其它大部份有机物质，方法简单可靠。
热源具有不挥发性，用蒸馏的办法可以除去，但热源又具有水容性，可随水蒸汽的雾滴带入蒸馏水中，故蒸馏水器均有隔沫装置；故结构简单的塔式蒸馏水器生产的注射用水质量不够稳定。
现代的多效或气压式蒸馏水器分多段蒸馏、冷凝、蒸馏、冷凝，因而能有效地去除热原等杂质，获得优质注射用水。
多效蒸馏器通过多效蒸发、冷凝的办法分段截留去除各种杂质既可制得高质量的注射用水，又使热量得到充分利用，大大节省蒸汽和冷凝水。
据资料介绍，与传统塔式蒸馏器相比，两效蒸馏器可节省蒸汽43％、三效的节省65％、四效的节省70％、五效的节省80％。
因而为八、九十年代使用。
现在，国产多效蒸馏水器的质量了不错。
塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器等性能对比表6－3。
蒸馏水器性能对比表6－3
项目
单位
塔式蒸馏器
多效蒸馏器
气压式蒸馏器
进水电阻率
W·cm
³100万
³20万
³100万
出水电阻率
W·cm
³100万
³100万
³100万
进水量
m3/m3蒸馏水
1.1~1.2
1.15
1.15~1.2
耗汽量
Kgm3蒸馏水
1400
4.35
67.3
耗冷却水量
m3/m3蒸馏水
63.5
2.2
¾
耗动力
K/Wm3蒸馏水
¾
¾
14.5
③超滤法
a.饮用水→预处理→反渗透→微孔过滤→注射用水。
此法美国药典19版收载。
b.自来水→预处理→电渗析→离子交换→超滤→注射用水。
此法我国有部分兽药厂在使用。
三、膜分离技术是本世纪未迅速发展的先进技术，在医药、生物工程领域中得到广泛应用。
现代的药品工艺用水的制备已离不开膜分离技术。
1.水处理几种常用的半透膜
水处理常用的半透膜有电渗析膜、微孔滤膜、反渗透膜、超滤膜等。
电渗析膜只允许与膜同电荷的离子透过，而不充许异电荷离子透过，反渗透膜只允许水透过，而不允许大部分离子透过。
反渗透过程与电渗析、自然渗析的过程刚相反。
微孔滤膜的孔径为0.025~14mm,超滤膜的孔径为1~20nm，反渗透膜的孔径0.1~1nm，毫微米过滤器平均孔径2nm。
这些高分子分离膜化学物理性能稳定，强度高，表面光洁，开孔率高，孔径比较均匀，孔内表光洁，分离膜很薄，介质透过的路径很短，因而对透过的介质阻力特别小，过滤快速流畅，透过量大，节约能源。
适宜用于药品工艺用水制备和药液生产中除去微粒、细菌和热源。
微孔过滤器能除去介质中0.05~5mm的混浊物质；超滤可除去1.2~50nm的溶质分子（分子量为103~107），主要为高分子化合物、大分子化合物、胶体、病毒等；反渗透可除去0.3~1.2nm溶质分子，主要为有机低分子和除氢离子、氢氧根离子外的无机离子；毫微米过滤可除去分子量在300~1000的小分子。
2.几种膜分离技术资料
1.反渗透法、电渗析法、与多级闪蒸法等淡化水的能耗对比，见表6－4。
几种淡化方法能耗比较表表6－4
方法
理论值
反渗透法
电渗析法
多级闪蒸法
能耗（KW·h/m3）
11.3
6~8
16~18
15.5
（2）反渗透对水中各种杂质的去除能力（见表6－5）
反渗透去除杂质能力表表6－5
杂质
Mn4＋
Al3＋
Ca2＋
Hg2＋
Na＋
K＋
SO42－
NO3－1
Cl－1
HCO3－1
微粒
细菌
有机物
M>300
去除率
（％）
95
│
99
96
│
99
92
│
99
92
│
99
75
│
95
75
│
95
90
│
99
50
│
75
85
│
95
80
│
95
99
99
99
2.反渗透膜、超滤、微孔过滤、电渗析等膜分离技术对比（见表6－6）
几种膜分离技术比较表表6－7
类别
项目
反渗透
超滤
微孔过滤
电渗析
作用机理
电场作用下离子迁移
溥膜孔径
0.1-1nm
1-20nm
0.025-14mm
截留粒子尺寸
<1nm
1-100nm
³0.1mm
工作压力（Mpa）
1-10
0.2-0.7
<0.3
水回收率（％）
50-75
90
100
注：
1mm＝100nm
3．纯化水、注射用水制备中五种方法截留污染物质的对比（见表6－7）
五种方法截留污染物质对比表表6－7
方法
项目
蒸馏
离子交换
超滤
微孔过滤
反渗透
截留
的污染物
盐、胶体、热源、细菌、微粒
盐
胶体、热源细菌、微粒
微粒、细菌
盐、胶体热原细菌、微粒
可通
过污染物
胶体、热源
微粒、细菌
盐
盐、胶体、热源
2.反渗透装置
目前超过纯水系统中普遍采用反渗透装置，虽然设备投资高，但从总体技术经济效果来衡量，其优越性显著，特别是对提高整个纯水系统的水质起着重要作用。
在二次纯化水系统中使用，能充分截留纯化水中的微粒和细菌。
滤膜品种主要有醋酸纤维膜（CA膜）、芳香聚酰膜胺（PA膜）、复合膜（RFC膜）。
反渗透组件型式有卷式和中空纤维式。
1.反渗透装置的组成：
a.预处理设备；b.贮水箱；c.水泵；d.保安过滤器；e.高压泵f.反渗透组件；g.膜清洗设备h.淡水箱。
（见图6－1）
图6－1反渗透装置图
（2）反渗透组件的组合方式主要有：
a.单级单段式，只适用于小量除盐；b.多级式，提高装置脱盐率，适用于海水淡化；c.多段式，提高装置的水回收率。
（见图6－2－1、图6－2－2）。
图6－2－2多段式组合图
1.影响反渗透性能的主要因素
2.操作压力操作压力与膜透水率成正比，在一定范围内操作压力变低，脱盐率会急聚下降。
②原水含盐量原水含盐量高，渗透压大，需要较高的操作压力。
如海水淡化压力需要5Mpa－10Mpa压力，一般天然水渗透压都在0.1Mpa以下，可以不考滤渗透压。
③水温水温变化引起溶液粘滞系数变化，导致产水量变化，这个因素影响较大，以25℃为基准，水温变化1℃产水量约变化3％。
④回收率运行回收率决定了浓缩水的含盐量。
膜面盐浓缩大，超过离子的溶度积即产生极化，一般说回收率过高反而使产水量降低，透盐率增加。
⑤运转周期在高压下膜被压实，随着运转周期的增加，产水量会爱逐渐减少，一般三年运转周期产水量减低20－30％。
5．超滤超滤与反渗透都是在压力推动下进行分离，有相同的膜材料，相仿的制造方法，相似的功能和相近的应用，很难以一条明确的界限把两者区分。
超滤主要是去除水中的细菌、病毒、胶体和高分子有机物等分子量大于600－50000的杂质，对离子和低分子有机物也有很小的去除作用，超滤的分离不受渗透压的阻碍，故操作压力很低，超滤膜的载留能力一般以切割分子量大小为准，而反渗透则主要以脱盐率为准。
用于制取纯化水的超滤材料主要有醋酸纤维膜和聚砜膜。
膜元件与组件有平版式、内压管式（Φ10－18）、卷式、内压中空纤维式。
两种滤膜材料性能比较见表6－8。
滤膜性能比较表表6－8
项目
醋酸纤维素膜
聚砜膜
PH适应范围
4－7
2－12
耐久性
稍差
好
搞细菌侵蚀能力
差
好
6．微孔过滤即微米及亚微米级的膜过滤。
在超纯化水系统中，主要用于除菌、除微量的悬浮颗粒及较大颗粒的胶团。
常用于精处理系统的最终过滤，可有效截留树脂碎粒、活细胞及其残核，也可做最后处理的超过滤和反渗透器的最终保安过滤器。
微孔滤膜是具有对称微孔毛细管结构的薄膜，微孔密度约为108个／cm2。
膜的截留效率高、操作压力低、透水率高，但易堵塞。
超纯化水系统中常用的微孔滤膜种类有：
混合膜（醋酸纤维与硝化纤维素孔0.10-1.2mm）、聚偏氟乙烯膜（孔径0.22-0.45mm）聚碳酸脂膜（中子成孔，孔径0.22mm）。
第三节工艺用水的管理
1.工艺用水防护措施
1．以地下水为水源时，水井周围20－30m的范围内不得设置渗水厕所或坑、垃圾堆或废渣堆，不得铺设污水管道。
2．工艺用水管网不得和非生活用水管网直接相连并避免穿过垃圾堆或毒物污染区。
3．给水管道与污水管道交叉时，给水管道应铺设在污水管道上面，管外壁的净距离不得少于0.4m，且不允许有接口重迭。
与其他管道交叉时，其净距离不得呼于0.15m。
4．室内给水管配水出口不得被任何液体或杂质淹没。
5．室内给水管应设在排水管上方，不得铺在排水沟、烟道、风管内，不得穿过卫生设施。
6．生活饮用水的清水池或水塔必须保证水的流动，避免死角，便于清洗和透气，防止污染。
7．纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，管道的设计和安装应避免死角和盲管，支管的高度或长度不能高于或长于管径的六倍。
8．纯化水的储罐和输送管道所用的材料应无毒、耐腐蚀，如：
不锈钢，无毒工程塑料；注射用水的储罐和输送管道用优质不锈钢。
9．注射用水其储罐的通气口应安装0.22mm孔径的、疏水性的、不脱落纤维材料制作的过滤器；注射用水储存可采用80℃以上保温或65℃以上保温循环，生物制品用的注射用水可在4℃以下存放。
二、工艺用水的管理
1．应制定“企业水系统网图”发至制水及用水部门，其内容包括：
管线、阀门、通气点、排水点、用水点、；取样点、清洁点、检验仪表与仪器、管斜度、流动率、水流速度、循环方式等。
2．应制定有：
制水工艺规程及其操作SOP，设备使用、维护、保养、检修的SOP等。
3．应制定水系统的清洁管理规程及清洁SOP，内容包括：
放水、排净、消毒、清洁等操作方法、工具、清洁剂、消毒剂、频次、时间、地点等。
一般情况下，室温贮存输送纯化水、注射用水的设备、管道，尤其静止管道（24小时不流动者）应每周清洗、消毒一次，并应按中国药典的方法进行微生物限度的检查，消毒的方法可用消毒剂或纯蒸气吹扫。
4．应根据生产工艺规程的要求，选择答适水质的工艺用水。
5．应根据验证结果，分别规定纯化水、注射用水的储存周期，如：
注射用水，一般情况下4－8小时内使用，用于生物制品生产应在6小时内使用，制备后4小时内灭菌72内使用。
6．纯化水及注射用水，应根据验证结果，规定每一个用水点在休假日后首次上班、每天上午上班及午休后上班时第一次用水先弃掉的水量。
7．建立水系统档案，内容包括：
（1）水管网络图
（2）安装厂家的有关资料附件
（3）制水工艺规程及SOP
（4）记录系统
（5）水的质量标准、测定操作规程、取样操作规程等
（6）取样指南、测试程序、验证程序
（7）周期性回顾检查频率、要点
三、工艺用水系统监控
1．水系统监控工作由质量部门负责。
检验部门定期对各种用水进行全项测定，发放检验报告书；
2．制水部门应有水质理化检验的人员及仪器，按规定频次对各种水质进行必要的项目快速测定，如：
纯化水测定电阻率（要求³0.5MWcm）或导电率（要求³2mWcm）、氯离子等。
3．取样点：
一般选在制水点出口、用水点出口、贮水罐出口等，有必要时还可在管网未梢、陈旧部位等取样。
4．取样检验时间和频次
1.新安装的制水设备投入供水前，应连续制水，连续取样三周。
经测定后，全部指标符合规定，方可正式使用。
2.节假日或停产一段时间后，开工之前应取样检验，符合规定后，才可使用。
3.发生异常或出现不符合规定的情况，应增加取样检验的频次。
4.一般正常生产情况下，应根据验证结果，确定检验周期。
参考检验周期，如：
饮用
水每月检验部份项目，每年全检一次；纯化水每二小时，在制水点取样检验必要理化项目，制水点及用水点每周全检一次，用水点可轮流取样，但需保证每个用水点每月不少于1次；注射用水的送回水管及用水点每天取样全检。
2.应制定有各用水点水质的质量标准，取样操作规程和检验操作规程。
3.水质检验记录，保存三年。
4.水质检验报告书应附于批生产记录内。
1.工艺用水系统验证
1.概述
水系统验证的目的就在于考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水，验证就意味着要提供这方面文字性的证据。
要完成这一任务就需要在一个较长的时间内，对系统在不同运行条件下的状况进行取样试验。
二、纯化水系统验证
1.纯化水系统的安装确认
1.纯化水系统安装确认所需文件
a.由质量部门或生产技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数；
b.水处理设备及管路安装调试记录；
c.仪器仪表的检定记录；
d.设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。
1.纯化水制备装置的安装确认
机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料、检查安装是否符合设计及规范。
纯化水处理装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、电渗析（或反渗透膜）、混合床、水泵、蒸馏水机等。
检查的项目有：
水、电、气、汽等管线、仪表、过滤器等的安装、连接情况。
2.管道分配系统的安装确认
1.管道：
管道材料宜选用无毒工程塑料或不锈钢。
不锈钢材料的特点是：
a．钝化后呈化学惰性；b．易于消毒；c．工作温度范围广。
隔膜阀以隔膜将介质与阀门的其他组件隔离，并使其通道严密、简单、流畅、不易受污染，清洁通道、更换隔膜都比较方便，因此常为制水工程采用。
2.管道的连接和试压接头：
不锈钢管道应采用热熔式氩弧焊焊接，内壁要光滑，应检查焊接质量，记录焊接的数量，并做X光拍片。
由于管道在技术夹层难以拍片、采取先拍片的形式，一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据设备手册先确定焊接控制参数，如电流大小，频率等，然后再用此焊接参数焊几个接头，在安装前先拍片（如无条件的可送外拍片），如符合要求，以后在安装时可控制在这焊接参数内，可保证焊缝光滑，焊接结束后再用去离子水试压，试验压力为工作压力的1.5倍，无渗漏为合格。
3.管道的清洗、钝化、消毒、不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒）可大致分为纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水清洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→纯蒸汽消毒等几个步骤。
a纯化水循环预冲洗：
准备一个贮液罐和一台水泵，与需要钝化的管道连成一个循环通路，在贮液罐中注入足够的常温纯化水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计；
b碱液清洗：
准备氢氧化钠化学纯试剂，加入热水（温度不低于70℃）配制成1％（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放；
c冲洗：
将纯化水加入贮罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率相一致，排放时间至少30min；
d纯化：
（a）用纯化水及化学纯的硝酸配制成8％的酸液，在49－50℃温度下循环60min后排放；（b）或用3％氢氟酸、20％硝酸、77％纯化水配制溶液，溶液温度在25－35℃，循环处理10－20min然后排放；
a.初始冲洗：
用常温纯化水冲洗，时间不少于5min；
b.最后冲洗：
再次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致；
g.纯蒸汽消毒：
将洁净蒸汽通入整个不锈钢的管道系统，每个使用点至少冲洗15min。
上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。
上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。
1.贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。
测试方法参阅《药品生产验证指南》P78－84。
2.仪器仪表的校正：
包括电阻（导）仪，时间控制器、流量计、
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