瑞格列奈片的制备和质量标准研究_精品文档.doc

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瑞格列奈片的制备和质量标准研究

【摘要】 目的制备瑞格列奈片，并建立其质量标准。

方法以溶出度、硬度、外观为指标，通过正交试验L9（34）筛选出最优处方;采用高效液相法测定瑞格列奈的含量、含量均匀度和溶出度。

结果优选出的瑞格列奈片的处方组成为:

微晶纤维素∶PVPK30∶CCNa的质量比为74∶5∶20;含量测定方法学考察结果：

瑞格列奈质量浓度在9.905～99.05μg·mL-1范围内与峰面积呈良好线性关系，回收率为100.83%、RSD为0.98%（n=9），最低检测限为2.0ng，最低定量限为8.0ng;含量均匀度为6.84;30min累积溶出度为98.25%。

结论筛选的处方合理，制备工艺简单可行，制备的瑞格列奈片符合制剂质量要求。

【关键词】 瑞格列奈片;正交试验;HPLC;含量测定;质量标准

　　Abstract:

ObjectiveTopreparerepaglinidetabletsandestablishthequalitystandard.MethodsOrthogonalarraytestingwasconductedtooptimizetheformulationwiththeindicesofdissolutionrate，appearanceandhardness.HPLCmethodwasestablishedtomeasurecontent,contentuniformityanddissolutionrate.ResultsTheoptimumformulationofrepaglinidetabletswasMCC∶PVPK30∶CCNa=74∶5∶20,andagoodlinearrelationshipwasobtainedintherangeof9.905～99.05μg·mL-1，r=1.0000.Theaveragerecoverywas100.83%,withRSD0.98%（n=9）.TheLODwas2.0ngandtheLOQwas8.0ng,contentuniformwas6.84,anddissolutionwas99.25%.ConclusionThereasonableformulationwasobtainedandpreparationwassimple,andthepreparedtabletsmettherequirements.

　　Keywords:

repaglinidetablets;orthogonalarraytest;HPLC;contentdetermination;qualitystandard

　　瑞格列奈（repaglinide,RG）是由德国诺和诺德公司于1998年在美国率先上市的治疗Ⅱ型糖尿病的一线口服降糖药[1]，可在患者体内模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后血糖，具有吸收快、起效快、作用时间短、不增加患者体重、安全性高的特点。

瑞格列奈具有广阔的市场前景，据文献报道其用药频度占据降糖药中的第二位[2]，用药频率增速在常用口服降糖药中居首位[3]。

由于瑞格列奈的专利保护刚刚到期，市场长期被进口的瑞格列奈片主导，国内仅有一家药厂在我国受理瑞格列奈专利前抢先仿制。

目前国内还没有瑞格列奈剂型研究的文献报道。

瑞格列奈在水中几乎不溶，药物体外溶出度差，导致其生物利用度低[4]。

本文采用正交试验以溶出度为主要指标，筛选瑞格列奈片的最佳处方组成，同时由于瑞格列奈片的规格为0.5mg·片-1，按照中国药典要求，以含量、含量均匀度、溶出度为指标，建立其质量标准。

　　1仪器与试药

　　1.1仪器

　　ZP19旋转式压片机（上海天和制药机械有限公司），ZRS8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂），岛津LC20A高效液相色谱仪（日本岛津有限公司），岛津UV2450紫外分光光度计（日本岛津有限公司），PHS3C实验室pH计（上海鹏顺科学仪器有限公司），十万分之一电子天平（德国赛多利BP211D电子天平）。

　　1.2试药

　　瑞格列奈对照品（中国药品生物制品检定所，批号:

100753200501）;瑞格列奈原料药（浙江海翔药业股份有限公司，批号：

30032071，含量100.4%）;孚来迪（江苏豪森医药药业股份有限公司，批号：

081107）;乳糖（德国美剂乐集团）;交联聚维酮（PVPP,东北制药总厂）;羧甲基淀粉钠（CMSNa，浙江菱湖联合化工厂）;交联羧甲基纤维素钠（CCNa，德国JRS公司）;羧甲基纤维素钠（CMCNa,广州市医药公司）;微晶纤维素（MCC,湖州展望药业有限公司）;聚维酮K30（PVPK30,东北制药总厂）;羟丙甲基纤维素60RT50（HPMC60RT50,山东瑞泰化工厂）;甲醇为色谱纯;磷酸二氢铵、醋酸铵、磷酸、盐酸等均为分析纯;水为超纯水。

　　2方法与结果

　　2.1片剂制备

　　将辅料（硬脂酸镁除外），分别过100目筛，混匀，再与原料药等量递增混匀，加入适量的水制软材，过24目筛制粒，60℃干燥3h，再加入质量分数0.5%的硬脂酸镁，混匀、整粒，采用直径为6.5mm的平冲压片，片重100mg。

每片含瑞格列奈0.5mg。

　　广东药学院学报第25卷第6期丁钢,等.瑞格列奈片的制备和质量标准研究2.2处方设计[5]

　　在预试验的基础上，选择填充剂（A）、黏合剂（B）、崩解剂（C）为考察因素，采用L9（34）正交表设计试验，以硬度（x1）、溶出度（x2）及外观（x3）为考察指标进行综合评分，评分标准：

5分（硬度2.9～3.2kg，溶出度﹥90%，外观比较光洁），4分（硬度2.6～2.9kg或3.2～3.5kg，溶出度75%～90%，外观光洁），3分（硬度2.3～2.6kg或3.5～3.8kg，溶出度60%～75%，外观平整），2分（硬度2.0～2.3kg或3.8～4.1kg，溶出度45%～60%，外观稍显粗糙），1分（硬度1.7～2.0kg或4.1～4.4kg，溶出度30%～45%，外观比较粗糙），0分（硬度<1.7或>4.4kg，溶出度<30%，外观非常粗糙）;综合各因素权重得到综合分y=0.2x1+0.6x2+0.2x3。

　　正交试验的因素和水平见表1，试验结果和分析见表2、表3。

表1因素水平表表2正交试验方案及结果表3方差分析表由表2的极差分析结果可见，各因素的影响大小顺序为B>A>C;由表3的方差分析结果可见，A、B、C3个因素对实验结果均无显著影响;确定最佳处方组合为A2B2C3，即:

74mg的MCC,5mgPVPK30,20mg的CCNa。

　　验证试验：

按正交试验筛选出的最佳处方压制片剂，经溶出度试验，测得3个批号的瑞格列奈片的30min时的累积溶出率为（98.25±1.78）%，确定该处方为瑞格列奈片的处方。

　　2.3含量测定方法学的建立

　　2.3.1溶液的制备

　　2.3.1.1对照品溶液精密称取瑞格列奈对照品20mg，置100mL容量瓶中，加甲醇超声溶解并稀释至刻度，摇匀，得对照品储备液。

取对照品储备液2.5mL，置10mL容量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。

　　2.3.1.2供试品溶液取瑞格列奈片20片，精密称定，研细，精密称取适量（相当于瑞格列奈2.5mg）置50mL容量瓶中，加流动相至刻度，超声15min溶解，0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液即得。

　　2.3.2色谱条件色谱柱：

DIKMAC18柱（150mm×4.6mm，5μm）;流动相：

甲醇磷酸盐缓冲液（2.0g磷酸二氢铵溶于1000mL水中，加磷酸调节pH至2.5）（体积比70∶30）;流速：

1.0mL·min-1;检测波长：

243nm;柱温：

40℃;进样体积：

20μL。

瑞格列奈色谱峰的理论塔板数为36393，对照品及样品的色谱图见图1。

　    2.3.3标准曲线及线性范围精密吸取“2.3.1.1”项中的对照品储备液0.5、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0mL，分别置10mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，按上述色谱条件测定峰面积，以峰面积（A）为纵坐标，以质量浓度（ρ）为横坐标进行线性回归，得回归方程：

A=0.1828ρ+0.0544，r=1.0000，表明瑞格列奈质量浓度在9.905～99.05μg·mL-1范围内与峰面积呈良好线性关系。

　　2.3.4精密度试验取对照品溶液（50μg·mL-1），连续进样6次，记录峰面积。

结果峰面积的RSD值为0.30%，表明仪器精密度良好。

2.3.5稳定性试验取“2.3.1.2”项的供试品溶液（50μg·mL-1）分别于日内测定5次和连续5d测定，结果日内RSD值为0.28%,日间RSD值为0.51%，表明供试品溶液稳定。

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2.3.6回收率试验分别精密称取瑞格列奈原料药40.0、50.0、60.0mg及按处方配比量相当于瑞格列奈50mg相应的辅料，置100mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，超声15min溶解，精密移取上清液5mL至50mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，分别得质量浓度为40.0、50.0、60.0μg·mL-1的供试品溶液，每个浓度分别平行做3份;另取瑞格列奈对照品同法配制对照品溶液（50μg·mL-1）。

按“2.3.2”项下色谱条件进样测定，按外标法以峰面积计算回收率，结果见表4。

表4瑞格列奈的回收率试验结果中国论文联盟www.LWLM.com编辑。

　　2.3.7最低检测限与定量限取空白基线一段，计算其噪音的平均峰高，再将瑞格列奈对照品溶液用流动相稀释至适当浓度，进样20μL，使其峰高为噪音的3倍，得最低检测限为2.00ng;使其峰高为噪音的10倍，得定量限为8.00ng。

　　2.4样品含量测定

　　分别取3个不同批号的瑞格列奈各20片，按“2.3.1.2”项方法配制供试品溶液;取“2.3.1.1”项的对照品溶液;分别测定，按外标法以峰面积分别计算样品中的瑞格列奈的含量，结果测定3个批号样品含量分别为99.32%、101.05%和98.78%，符合规定。

　　2.5样品的含量均匀度测定

　　取瑞格列奈片10片，分别置10mL容量瓶中，加流动相至刻度，超声15min，使瑞格列奈溶解，0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液测定含量。

按外标法以峰面积分别计算样品中的瑞格列奈的含量，结果含量均匀度A+1.8S=6.84<15，符合规定。

　　2.6溶出度测定

　　取瑞格列奈片6片，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录ⅩC第三法），以0.1mol·L-1盐酸溶液100mL为溶出介质，转速50r·min-1，依法操作，30min时取样，滤过得供试品液;取瑞格列奈对照品适量，加0.1mol·L-1盐酸溶液配制对照品溶液（5μg·mL-1）;按照“2.3.2”色谱条件测定，计算瑞格列奈片30min的溶出度。

同时，进行自制瑞格列奈片与上市产品（孚来迪）分别在2、5、8、11、15、30min时取样，测定含量，进行溶出曲线的对比，结果见图2。

自制瑞格列奈片与上市产品有相似的溶出曲线，并且自制瑞格列奈片对应时间点的累积溶出量高于上市品。

　　3讨论

　　3.1辅料筛选

　　瑞格列奈的溶解度低，生物利用度差，因此处方设计时主要考虑如何提高其溶出度。

本文中，交联羧甲基纤维素纳作为崩解