四氟苄醇衍生物的合成工艺与应用.docx

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四氟苄醇衍生物的合成工艺与应用

常州大学

硕士学位论文

四氟苄醇衍生物的合成工艺与应用

研究生

指导教师

学科、专业名称

研究方向

2007年9月

中文摘要

四氟苄醇衍生物包括2,3,5,6-四氟对苯二甲醇、4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇、2,3,5,6-四氟苯甲醇、4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇等，是合成含氟菊酯的关键中间体，因含氟除虫菊酯具有高效、广谱、低毒和能生物降解等优异特性，这类产品具有广阔的应用前景和研究价值。

经研究取得以下结果：

1采用2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料，经水解、（酯化）、还原得到2,3,5,6-四氟对苯二甲醇。

水解反应分别对浓硫酸-冰醋酸体系及硫酸-水体系进行考察，经单因素和正交实验优化，水解反应较佳的条件为：

反应温度140℃，硫酸浓度60%，反应时间7h，2,3,5,6-四氟对苯二甲酸收率达87.4%。

探索KBH4/PEG400体系还原2,3,5,6-四氟对苯二甲酸二甲酯、NaBH4-Me2SO4/二乙二醇二甲醚体系直接还原2,3,5,6-四氟对苯二甲酸的方法。

对2,3,5,6-四氯对苯二甲酸晶体结构进行表征。

2以2,3,5,6-四氟对苯二甲醇为原料，在氢溴酸（盐酸）—甲苯体系中进行卤化反应制备4-溴甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇（4-氯甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇），后者在催化剂作用下氢解获得4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇。

经单因素和正交实验优化，当反应温度95℃，氢溴酸与2,3,5,6-四氟对苯二甲醇摩尔比1.4，反应时间6h，4-溴甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇收率达90%。

通过对影响氢解反应的各因素的考察，在较优条件下，4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇收率为80%。

3采用2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料，经水解、脱羧、还原得到2,3,5,6-四氟苯甲醇。

研究了脱羧反应的机理，通过单因素实验对2,3,5,6-四氟对苯二甲酸在DMSO及水相中的脱羧过程进行考察。

用STATISTICA6.0统计软件，对硫酸催化2,3,5,6-四氟对苯二甲腈合成2,3,5,6-四氟苯甲酸的工艺进行预测及优化，在反应时间7.0h、催化剂用量50.0%、反应温度180℃、腈水摩尔比0.002的最佳条件下，产物收率大于98%。

对NaBH4-Me2SO4/二乙二醇二甲醚还原体系，直接还原2,3,5,6-四氟苯甲酸为2,3,5,6-四氟苯甲醇进行了探索。

4研究了2,3,5,6-四氟对苯二甲醇间接醚化和直接醚化合成4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的方法，取得了良好的收率。

5应用反应-分离偶合思路，根据原料与产物在甲苯中的溶解度不同的特点，向2,3,5,6-四氟对苯二甲醇/HBr体系及4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇/NaOH体系中加入萃取剂甲苯以推动平衡反应进行，实现了反相转移反应。

关键词2,3,5,6-四氟对苯二甲醇；4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇；2,3,5,6-四氟苯甲醇；4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇；STATISTICA6.0

ABSTRACT

Tetrafluorobenzoicalcoholderivativessuchas2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanol、2,3,5,6-tetrafluorobenzylalcohol、2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethyl-benzenemethanol、2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxy-benzenemethanolwhicharekeyintermediateoffluorine-containingpyrethroidshaveabroadapplicationprospectandresearchvalueforthatpyrethroidsareonekindofeffectivesyntheticpesticides,whichhavebeenwidelyusedinagricultureandpublichealth.Mainconclusionsmadeinthispaperwerelistedasfollows:

1.2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanolwaspreparedfrom2,3,5,6-tetrofluoroterephthalnitrilebyhydrolyzation、（esterification）、reduction.Thesystemofsulfuricacid-aceticacidandsulfuricacid-waterwasstudiedseparately.Throughthestudyofsinglefactorandorthogonalexperiment,theoptimumsynthesisconditionswereobtained:

thedensityofsulfuricacidwas60%,reactiontemperaturewasabout140℃andreactiontimewasabout7h,underwhichtheyieldsof2,3,5,6-tetrofluoroterephthalicacidcouldreach87.4%.2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimetha-nolwaspreparedbyreductionof2,3,5,6-tetrafluoroterephthalicaciddimethylesterwithKBH4/PEG400.Moreover,themethodthat2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanolwaspreparedbyreductionof2,3,5,6-tetrafluoroterephthalicacidandreactionwithdimethylsulfatein1,2-dimethoxyethanewasalsostudied.Thesinglecrystalsof2,3,5,6-tetrachloroterephthalicacidweredetermined.

2.2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanolinthehydrobromicacid（hydrochloricacid）-toluenesystemgave4-（bromomethyl）-2,3,5,6-tetrafluorobezenemethanol（4-（chloromethyl）-2,3,5,6-tetra-fluorobenzenemethanol）,whichwerehydrogenolysisundertheeffectofcatalyst,andtogained4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzenemethanol.Throughthestudyofsinglefactorandorthotropicexperiment,reactivetemperaturewasabout95℃,theratioofhydrobromicacidand2,3,5,6–tetrafluoro-1,4-benzenedimethanolwas1.4（molratio）andthecatalystswereexistedandthereactiontimewasabout6h,underwhichtheyieldsof4-methyl-2,3,5,6-tetrafluoro-benzenemethanolcouldreach90%.Theeffectsofallfactorstoreactionwerestudiedandtheyieldsof4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzenemethanolcouldreach80%undertheoptimumcondition.

3.2,3,5,6-tetrafluorobenzylalcoholwaspreparedfrom2,3,5,6-tetrofluoroterephthalonitrilebyhydrolyzation,decarboxylation,reduction.ThemechanismofdecarboxylationwasstudiedDecarboxylationof2,3,5,6-tetrafluoroterephthalicacidinthepresenceofDMSOandwaterwasstudiedseparately.Theeffectsofallfactorstoreactionwerestudiedbysinglefactorexperiment.Furthermore,2,3,5,6-tetrafluorobenzoicacidwaspreparedfrom2,3,5,6-tetrofluoro-terephthalonitrilewithsulfuricacidascatalyst.TheresultoftheorthogonalexperimentwasanalyzedbySTATISTICA6.0.2,3,5,6-tetrofluorotere-phthalonitrileandwater（molarratio:

0.002）reactedat180℃for7.0hwith50.0%catalystandtheyieldof2,3,5,6-tetrafluorobenzoicacidwasabove98%.Themethodthat2,3,5,6-tetrafluorobenzylalcoholwaspreparedbyreductionof2,3,5,6-Tetrafluorobenzoicacidandreactionwithdimethylsulfatein1,2-dimethoxyethanewasalsostudied.

4.2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethyl-benzenemethanolwaspreparedfrom2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanolbyindirectetherificationanddirectetherificationseparatelyingoodyield.

5.Accordingtothedifferentsolubilityofrawmaterialandproductintoluene,addedtolueneinto2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanol/HBrsystemand2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethyl-benzenemethanol/NaOHsystemtoimpelthereactiontocarryonwhichhasrealizedtheoppositionshiftreaction.

KEYWORDS2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanol；2,3,5,6-tetrafluoro-4-methyl-benze-nemethanol；2,3,5,6-tetrafluorobenzenemethanol；2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethyl-benzeneme-thanol；STATISTICA6.0

目录

中文摘要I

ABSTRACTII

目录1

1绪论1

1.1应用研究1

1.1.12,3,5,6-四氟对苯二甲醇的主要用途1

1.1.24-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途3

1.1.32,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途3

1.1.44-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途4

1.2四氟苄醇衍生物的合成与工艺研究进展5

1.2.12,3,5,6-四氟对苯二甲醇的合成方法5

1.2.24-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法6

1.2.32,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法6

1.2.44-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法9

1.3四氟苄醇衍生物的合成研究方法与内容9

22,3,5,6-四氟对苯二甲醇的合成与工艺优化10

2.1实验仪器及试剂10

2.1.1实验仪器10

2.1.2实验试剂10

2.2合成方法10

2.2.12,3,5,6-四氟对苯二甲腈的水解10

2.2.22,3,5,6-四氟对苯二甲酸的甲酯化10

2.2.3羧酸及其衍生物的还原11

2.2.42,3,5,6-四氯对苯二甲腈的水解11

2.3分析方法11

2.3.1流动相的选择11

2.3.2波长的选择12

2.3.3色谱条件12

2.3.4测定步骤12

2.4产品的提纯13

2.5实验结果与讨论14

2.5.12,3,5,6-四氟对苯二甲腈水解14

2.5.22,3,5,6-四氟对苯二甲酸的甲酯化18

2.5.3羧酸及其衍生物的还原20

2.5.42,3,5,6-四氯对苯二甲腈晶体结构表征21

2.6本章小结25

34-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成与工艺优化26

3.1实验试剂与仪器26

3.1.1实验仪器26

3.1.2实验试剂26

3.2合成方法26

3.2.14-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的卤化26

3.2.24-溴（氯）甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的氢解26

3.3分析方法26

3.4产品的提纯27

3.5实验结果与讨论27

3.5.14-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的卤化27

3.5.24-溴（氯）甲基-2,3,5,6四氟苯甲醇的氢解34

3.6本章小结37

42,3,5,6-四氟苯甲醇的合成与工艺优化38

4.1实验仪器及试剂38

4.1.1实验仪器38

4.1.2实验试剂38

4.2合成方法38

4.2.12,3,5,6-四氟苯甲酸的合成38

4.2.22,3,5,6-四氟苯甲酸的还原39

4.3分析方法39

4.3.1流动相的选择39

4.3.2波长的选择39

4.3.3色谱条件40

4.3.4内标物的选择40

4.3.5测定步骤41

4.4产品的提纯42

4.5实验结果与讨论42

4.5.12,3,5,6-四氟苯甲酸的合成42

4.5.22,3,5,6-四氟苯甲酸的还原58

4.6本章小结58

54-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成与工艺优化60

5.1实验仪器及试剂60

5.1.1实验仪器60

5.1.2实验试剂60

5.2合成方法60

5.2.1直接醚化60

5.2.2间接醚化60

5.3分析方法60

5.4产品的提纯61

5.5实验结果与讨论61

5.5.1直接醚化61

5.5.2间接醚化62

5.6本章小结63

6结论64

参考文献65

致谢69

攻读学位期间的研究成果70

1绪论

含氟拟除虫菊酯作为新一代的高效、广谱、低毒、低残留、使用安全的杀虫剂，它的合成是近年来高效拟除虫菊酯研究的方向之一[1]。

四氟苄醇衍生物作为其主要中间体，在含氟农药的合成中起着非常重要的作用。

由于氟原子具有能增大含氟化合物疏水性、质子模拟性、极性、挥发性等特性,因而在活性分子中引入氟原子,往往可以提高化合物的生物活性。

另外含氟有机化合物又大多为人工合成,生物体对其较难产生抗性。

在拟除虫菊酯结构的合适位置引入氟原子，不但可以提高化合物对害虫的药效，解决拟除虫菊酯的抗性问题，还可以使化合物兼具杀螨作用。

如已开发生产的功呋菊酯，它是一种活性高、安全、低残留的广谱性杀虫剂，具有触杀、胃毒及及保护作用，无内吸作用，能杀灭作物上大部分害虫，且在常规喷药后兼具抑制螨类发生的作用。

还有氟氯苯菊酯、四氟菊酯和七氟菊酯都是活性较高的杀虫剂，其中氟氯苯菊酯是广谱的卫生用杀虫剂，适用于禽畜体外寄生虫的防治，并有抑制成虫产卵和抑制孵化的活性,还能用于多种蜱、虱和鸡羽螨等害虫的防治；七氟菊酯具有较高的蒸气压，可用作防治土壤害虫；而四氟菊酯既继承了五氟苯菊酯超高效的特点，对于防治蚊蝇，其药效为生物丙烯菊酯的四倍，又降低了毒性，可望用于水田[2]。

下面对其进行分类叙述。

1.1四氟苄醇衍生物的应用研究

1.1.12,3,5,6-四氟对苯二甲醇的主要用途

1.1.1.1直接合成拟除虫菊酯

利用2,3,5,6-四氟对苯二甲醇直接合成拟除虫菊酯类杀虫剂[3,4]，结构式如Scheme1-1，它们对蚊、蝇、螨虫等有特别高的功效，可在很短时间内将害虫杀死。

R1,R2=H,halo,alkyl

Scheme1-1

1.1.1.2合成其它拟除虫菊酯类杀虫剂中间体

以2,3,5,6-四氟对苯二甲醇为原料，制备4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇[5-10]和4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇[11,12]（Scheme1-2），从而合成各种不同种类的拟除虫菊酯类杀虫剂。

Scheme1-2

1.1.1.3其它

2,3,5,6-四氟对苯二甲醇除了用于合成拟除虫菊酯类杀虫剂，在其它方面也有应用。

（1）合成FPPV（见Scheme1-3），用它做成的光电二极管，只要很小的开关电压就能很好的发光[13,14]。

Scheme1-3

（2）合成一些盐类（见Scheme1-4），这些盐形成的硫叶立德除了用于Corey环氧化，还可以作为烷基化的亲核试剂[15]。

Scheme1-4

（3）合成聚合物（见Scheme1-5），此聚合物可作为有机场效应管的绝缘层[16]。

Scheme1-5

1.1.24-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途

二十世纪八十年代初期，Zeneca[17]首次将4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇引入到拟除虫菊酯的研究中，合成了第一个可作为土壤杀虫剂的拟除虫菊酯类农药Tefluthrin（中文商品名为七氟菊酯，（Ⅰ），其急性毒性比标准的有机磷的氨基甲酸酯类土壤杀虫剂低，尤其在推荐剂量下使用是安全的。

对鱼和水生无脊椎动物毒性高，但对蚯蚓低毒，对鸟类低毒。

本品对鞘翅目、鳞翅目和双翅目昆虫高效，以颗粒剂、土壤喷洒或种子处理的方式施药。

挥发性好，可在气相中充分移动通过蒸气防治土壤害虫。

（Ⅰ）

Profluthrin（Ⅱ）是Sumitomo化学公司正在深入开发的新农药，可防治鳞翅目、鞘翅目、同翅目、双翅目类等多种农业和卫生害虫[18]。

（Ⅱ）

McDonald[19]对嘧啶基羧酸衍生物（Ⅲ）的合成及其生物活性与结构关系进行了研究，表明其具有杀蚊的活性。

（Ⅲ）

1.1.32,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途

拜尔（Bayer）公司于1985年合成了四氟苯菊酯transfluthrin（Ⅳ），它即使以更低的浓度和施用剂量仍能显示更迅速的击倒作用。

它对蚊、蝇、蟑螂和蠹虫尤有潜在的用途。

该药高度的挥发性使它特别适用于挥发系统，例如蚊香、电蚊香片和液体蚊香及气雾剂和防蠹制剂，也使它适用于作为防治爬虫的速效产品[20]。

（Ⅳ）

1.1.44-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途

近年来，人们利用4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇合成了一系列的拟除虫菊酯杀虫剂，它们对特定的害虫均具有较高的活性。

如下表所示：

合成时间

合成人

结构

应用

1983年

PunjaNazim[21]

土壤害虫

1990年

McDonaldEdward等[22]

家蝇

蚊子

1993年

SalmonRoger[23]

螨虫

家蝇

2000年

MoriTatsuya[24]

农业卫生

害虫

2001年

NishidaNobuyuki等[25]

家蝇

2001年

Mori

Tatsuya等[26]

毛衣棉布

害虫

淡色库蚊

2001年

IwasakiTomonori等[27]

农业卫生

害虫

2003年

Mori,Tatsuya[28]

螨虫

1.2四氟苄醇衍生物的合成与工艺研究进展

1.2.12,3,5,6-四氟对苯二甲醇的合成方法

1.2.1.1以2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料

Murakami等人[29,30]报道了以2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料，经Pd-C或Ni催化氢解生成2,3,5,6-四氟对苯二甲胺，再与NaNO2反应后得到2,3,5,6-四氟对苯二甲醇，收率90%左右。

见Scheme1-6。

Scheme1-6

采用2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料，先水解为2,3,5,6-四氟对苯二甲酸，然后经卤化[31]或酯化[32]，最后还原成2,3,5,6-四氟对苯二甲醇。

此外，2,3,5,6-四氟对苯二甲酸也可直接还原为2,3,5,6-四氟对苯二甲醇[33]。

Scheme1-7

1.2.1.2以六氟苯为原料

六氟苯经甲基化、侧链溴化、氧化、氯酰化、还原五步合成4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇，见Scheme1-8。

此方法收率很低，而且反应中所用的试剂甲基锂、六氟苯，价格十分昂贵，因此无论从收率、还是从经济角度看这都不是一条适合于工业化的路线。

Scheme1-8

1.2.1.3以对苯二甲酸为原料

对苯二甲酸经氯化、氟化、酯化、还原得到2,3,5,6-四氟对苯二甲醇，见Scheme1-9。

这条路线所采用原料价格便宜，且各步实现方法较简单[34]。

Scheme1-9

1.2.24-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法

1.2.2.1以2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料

1984年，Milner等人[35]采用2,3,5,6-四氟对苯二甲腈与甲基格氏试剂反应生成4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲腈,再经Pd/C催化