盐酸阿考替胺.docx
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盐酸阿考替胺
盐酸阿考替胺及制剂
一、化合物大体信息
英文名
AcotiamideHydrochlorideHydrate
Acotiamidehydrochloride
Acotiamide
产品名称
阿考替胺盐酸盐三水合物
阿考替胺盐酸盐
阿考替胺
分子结构
分子式
分子量
CAS登录号
773092-05-0
二、产品信息
【药品名称】盐酸阿考替胺
【英文名称】acotiamidehydrochloridehydrate
【商品名】Acofide
【中文化学名】：
N-[2-（二异丙基氨基）乙基]-2-[（2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰）氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸胺盐酸盐三水合物
【英文化学名】：
N-{2-[Bis（1-methylethyl）amino]ethyl}-2-[（2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl）amino]thiazole-4-carboxamidemonohydrochloridetrihydrate
【化学结构】：
【分子式】：
【分子量】：
【CAS】：
773092-05-0
【性状】白色或类白色结晶性粉末
【熔点】154℃-156℃
【溶解度】本品在DMF中溶解，甲醇中略溶，乙醇和水中微溶，丙酮中极微溶，
乙酸乙酯中不溶。
【pka】
[药理作用及特点]阿考替胺最先由日本Zeria新药工业株式会社研发，后由Astellas制药与Zeria药业在日本一路推出。
阿考替胺口服片剂在消化道主如果通过抑制乙酰胆碱酯的机制起作用，可增进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。
最新数据显示，西方国家普通人群消化不良症状已接近40%，并显著降低了生活质量。
其中小部份人群由胃溃疡引发，可通过根治幽门螺杆菌进行医治，约20%的有症状人群属于胃食道逆流疾病，可通过质子泵抑制剂有效医治，但大多数消化不良人群属于FD，对于FD的医治目前仍具有挑战性。
【注册分类】化药3+3类
【剂型规格】100mg
【制剂】片剂
【适应症】用于医治功能性消化不良（FD）
【用法用量】一天三次，一次100mg，饭前服用。
三、上市及国内注册、申报情形
2013年6月6日，在日本泽里新药株式会社率先上市，用于医治功能性消化不良，目前尚未在国内上市，仅有江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司申报，目前处于在审评阶段。
四．法规与知识产权分析
1.注册法规分析
阿考替胺是日本安斯特莱斯制药公司与泽里新药株式会社联合开发的功能性消化不良（FD）医治用药，于2013年6月6日率先在日本上市。
国内尚未上市。
依据《药品注册管理办法》相关规定，该品种应申报类新药。
2.国内外专利情形
化合物专利：
申请号，申请日：
1996-05-16，氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体，已授权。
合成专利：
原申请号：
CN8537（US222），申请号：
.7，申请日：
1998-06-22，用于制备2-羟基苯甲酰胺衍生物的方式，已授权。
申请号：
CN1046，申请日：
2005-08-23，氨基噻唑衍生物的制备方式及制备中间体，已授权。
上海医工院合成专利：
CN2A，实审阶段。
申请号
申请日期
发明名称
专利权人
法律状态
原研合成方法专利
氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体
已授权
含有氨基噻唑衍生物、用于治疗结肠运动功能障碍的药用组合物（新适应症，与目前所批适应症无关）
已授权
原研化合物专利
.6
氨基噻唑衍生物、含有它们的药物及制备该化合物的中间体
已授权
胃食物容纳障碍治疗剂
被驳回，目前在申诉
化合物专利于年过保护期，合成方式专利于过保护期，可避开，不影响申报。
五．市场分析
1.功能性消化不良的流行病学
FD的病因和发病机制至今尚不完全清楚，可能与多种因素有关。
目前以为，上胃肠道动力障碍是主要的病理生理学基础，精神因素和应激因素也一直被以为与其发病有紧密关系，FD患者存在个性异样，焦虑、抑郁积分显著高于正常人群和十二指肠溃疡组。
FD是临床上最多见的一种功能性胃肠病。
欧美的流行病学调查表明，普通人群中有消化不良症状者占19%～41%，我国发病率为20%～30%。
目前FD尚无特效药，主如果经验性对症医治，临床主要用多巴胺受体阻滞药（如吗丁啉）和5-HT-受体抑制剂（如西沙比利等），而临床已经证明上述两类药均能引发心律失常。
功能性消化不良又称非溃疡性消化不良和X-线阴性、非器质性、诊断不明、特发性消化不良，也可称为原发性消化不良、胀气性消化不良、上腹不适综合征等。
因对功能性消化不良的概念存在专门大不同，致使流行性病学上难以统计分析，因此国内缺乏准确而统一的报导。
国内有报导：
人群中发病率为20-30%，占消化门诊的50%左右；国外报导，人群发病率为19-78%。
每一个人都曾经有太轻重不同、持续时刻不等的功能性消化不良症状，由于对日常生活营销程度不同、精神状态不同，致使人们对就医的态度有专门大不同。
调查显示，有消化不良症状者中，相当数量的患者内经检查为正常，这其中绝大多数属于功能性消化不良。
对着人们对生活质量要求和对功能性消化不良熟悉的提高，该病的就医人数在逐年增加，成为消化内科最多见的症候群之一。
2.产品药理特性及与同类产品的比较优势
阿考替胺是全世界第一个FD医治用药，是一种新型的选择性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，临床实验中已被证明能有效的显著医治功能性消化不良（FD），阿考替胺能选择性的阻止毒蕈碱M1和M2自受体增进乙酰胆碱从乙酰胆碱能神经末梢释放而起效。
动物实验表明，口服acotiamide刺激餐后胃十二指肠和结肠运动的活动，在体内外实验中，acotiamide均能显著抑制AChE活性，但未表现出5-羟色胺受体激动剂的不良反映。
临床实验比较了acotiamide和伊托必利及莫沙必利的医治效果。
结果表明：
1）acotiamide能显著改善可乐定引发的胃窦运动不足和胃排空延迟，而伊托必利及莫沙必利则对其无效；
2）acotiamide能对抗阿托品和六烃季铵，改善胃体收缩，而伊托必利及莫沙必利则对其无效。
3）acotiamide对胃运动功能障碍的功能性消化不良患者有效。
综上所述，临床实验表明，acotiamide比伊托必利及莫沙必利类5-羟色胺受体激动剂的医治效果更好，选择性高，不良反映少。
3.市场容量分析
本品仅在日本上市销售，目前查不到销售数据。
咱们仅以同类药物作为参考。
FD医治药是消化道用药的重要组成部份，2011年，促胃动力药占据了整个消化道用药11%的市场份额，并呈现出快速增加的趋势。
市售多巴胺受体阻滞药吗丁啉被西安杨森垄断，为医保甲类产品，2011年更是占据了6%的市场份额，增加率达%。
莫沙必利也维持了持续两年的双数增加率，阿考替胺的疗效和临床评价均高于上述两药，因此，本品上市后销售额不容小觑，有庞大的市场前景。
六、国内批准注册情形
企业名称
↑
CXHL1401066鲁
化药
新药
2014-10-10
CXHL1401065鲁
化药
新药
2014-10-10
CXHL1400748鲁
化药
新药
2014-09-19
CXHL1400747鲁
化药
新药
2014-09-18
CXHL1400821京
化药
新药
2014-08-21
CXHL1400822京
化药
新药
2014-08-21
CXHL1400890鲁
化药
新药
2014-08-14
CXHL1400889鲁
化药
新药
2014-08-14
CXHL1400872皖
化药
新药
2014-07-30
CXHL1400873皖
化药
新药
2014-07-30
CXHL1400816苏
化药
新药
2014-07-24
CXHL1400815苏
化药
新药
2014-07-24
CXHL1400699冀
化药
新药
2014-07-17
CXHL1400698冀
化药
新药
2014-07-16
CXHL1400586苏
化药
新药
2014-06-16
CXHL1400585苏
化药
新药
2014-06-16
CXHL1400230鲁
化药
新药
2014-05-06
CXHL1400231鲁
化药
新药
2014-05-06
CXHL1301433川
化药
新药
2014-04-21
CXHL1301434川
化药
新药
2014-04-21
江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
盐酸阿考替胺
CXHL1300675苏
化药
新药
2013-08-23
江苏豪森药业股份有限公司
盐酸阿考替胺片
CXHL1300676苏
化药
新药
2013-08-23
七、原料药的生产工艺
一、以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，通过脱甲基、苯基化、两步胺解和上结晶水等5步反映制备目标化合物，反映线路如下：
二、原料药杂质谱分析
盐酸阿考替胺包括起始物料和中间体，供研究了16个杂质，所有杂质都经1H-NMR，MS确证。
编号
结构
来源
AKTA-IP1
原料引入
QISHI
原料引入后，工艺产生
AKTA-IP3
原料引入后，工艺产生
AKTA-IP4
原料引入后，工艺产生
AKTA-IP5
降解杂质
AKTA-IP6
工艺杂质
AKTA-IP7
工艺杂质
AKTA-IP8
工艺杂质，降解物
AKTA-IP9
原料异构体引入后，工艺产生
AKTA-IP10
工艺杂质
3、三废处置
生产工艺中所用到的溶剂有：
乙酸乙酯、甲醇、甲苯、异丙醇、二氯甲烷。
利用完毕后，大部份溶剂可回收利用，少量不可回收利用的溶剂可交给费试剂处置公司进行合法处置，可最大程度上避免有机溶剂对环境的污染。
该工艺在第一步的生产工艺中会有氟化氢的生成，因此需要尾气吸收装置吸收氟化氢。
可避免氟化氢直接排到空气中。
4、本钱核算
依照原研工艺，中试规模生产10万片盐酸阿考替胺片剂需要10kg原料药，其主要物料本钱粗预算见下表。
生产10kg盐酸阿考替胺所用到的原料试剂及本钱预算
序号
物料试剂名称
结构式
需要量（kg）
单价
总价
1
2,4,5-三甲氧基苯甲酸
500/kg
3200
2
2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯
2500/kg
13250
3
N,N-二异丙基乙二胺
996/100ml
38844
4
三氟化硼乙醚
396/500ml
10137
5
溴化钠
NaBr
25/500g
235
6
亚磷酸三苯酯
P（OPh）3
282/500g
4703
7
硼酸三苯酯
（PhO）3B
386/25g
120432
生产10kg盐酸阿考替胺所需要前7种主要原料试剂费用约19w元。
八.日本上市信息
盐酸阿考替胺片
AcofideTablets100mg
アコファイド錠100mg
有效成分：
盐酸阿考替胺 AcotiamideHydrochlorideHydrate
生产厂家：
安斯泰来
适合病症：
消化不良
批准上市时间：
2013年6月
药品形状：
口服锭剂
有效成分量：
100mg/粒
最小包装单位容量：
100粒/盒
最小包装单位：
1盒
最小出货单位：
1盒
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