常见耐药菌的发展概况.docx

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常见耐药菌的发展概况

常见耐药菌的发展概况

 在过去的近40年中，美国、日本、英国、法国、和德国、等发达国家的制药工业为世界提供了大量的对付各种耐药菌的抗菌药药物。

至20世纪90年代初，已经开发成功的有青霉素类药物50多种，头孢菌素类药物70多种、四环类药物12种、氨基糖苷类药物1 2种、单环内酰胺类药物1种．大环内酯类药物9种、新的链阳性菌素类药物2种和二氢叶酸还原酶抑制剂2种。

90年代的新品开发仍然主要集中在β——内酰胺类，但还开发了不少具有很多新特性的大环内酯类尤其是红霉素衍生物，以及新的喹诺酮类和嗯唑烷酮类等抗菌药物。

尽管如此，在世界各国仍有不少死于耐药菌感染的病例。

本章将简要介绍目前常见的一些耐药菌的现状和发展概况。

第一节

葡萄球菌

在1941年，所有被发现的葡萄球菌对青霉素G都非常敏感。

但至1944年，发现金黄色葡萄球菌能够通过青霉素酶的作用破坏青霉素G。

至今在全球范围内有95%以上的金黄色葡萄球菌对青霉素、氨苄青霉素和抗假单胞菌的青霉素类药物产生抗性。

制药工业界为了对付这一日趋严峻的问题，通过化学合成的方法研究开发了能够征服这种耐药菌的扰菌药物——甲氧西林。

但又很快在英国、波兰和德国的医院内出现了甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，随后在美国的医院内也出现了这种耐药菌，在滥用抗菌药物的地方尤为重要。

MRSA对所有的p-内酰胺类抗生素如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和青霉烯类都产生抗性。

目前I临床常用的p-内酰胺类抗生素的基本化学结构，为β-内酰胺酶对青霉素类和头孢菌素类抗生素的作用。

这些耐药菌往往具有一种能够编码产生新的青霉索结合蛋白PBP2a（ penicillin bindingprotein 2a）的基因mecA。

这种新的青霉索结合蛋白与卢一内酰胺类抗生素的亲和力非常低（PBPs悬使细随细胞壁交叉连接的转肽酶）。

之所以称其为PBPs是因为被同位寮标记的青霉察能够与之结合并随之抑制细菌细胞壁的合成，现在被用作是与β-内酰胺类抗生紊结合的标志。

青霉索类、头孢菌素类和单环类结构中的R基团进行修饰，则能够改变药物的抗菌能力和药物对卢一内酰胺酶的稳定性。

对头孢菌索类结构中的R’基团的修饰会改变药物的药代动力学性质和改变抗菌活性。

以O-CH3代替头孢菌素类结构中的X（即为头霉索类）．以-CH3代替单环类结构中的X’，则能够提高对β-内酰胺酶的稳定性。

 在烧伤中心，如果使用β-内酰胺类抗生素，则出现MRSA的频率比一般的要高9倍。

大约有14%的烧伤病人随着MRSA发展成为菌血症。

在长期医治这些病人的医疗单位，病人和医务人员的鼻孑L或手上都携带有这种耐药菌。

一旦MRSA被定植，则每100天大约有J5%的病人将引起感染。

4%的病人所定植的金黄色葡萄球菌是敏感的，大约有25%的带有MRSA的病人要引起感染。

在许多MRSA中，通过位点专一性整合（site-specific .integration）和转座作用（transposi-tion），由染色体介导的耐药性通过不同的耐药机制不仅对β-内酰胺类抗生素，也对其他抗生素如红霉素、甾酸（fusidic acid）、四环素、二甲胺四环素、链霉素、对于青霉素来说，经β-内酰胺酶作用后生成一种稳定的青霉酮酸。

对于头孢菌素来说，经β一内酰胺酶作用后生成的产物迅速被降解，所以图示的降解产物的结构是假设的。

R为β一酰基侧链。

大观霉素和磺胺类药物等同样耐药，以及对消毒剂、毒性金属如汞和镉也有抗性。

MRSA对四环素的耐药机制是由于这种耐药菌能够合成一种转运蛋白将四环素主动转运至胞外；对氨基糖苷类抗生素的耐药机制是通过钝化酶的作用使活性分子被修饰，而不再具有与作用靶位结合的能力；对毒性金属的抗性机制是通过使其转化成另一种形式，然后将其排至胞外。

MRSA的出现作为全球范围内的一个非常重要的问题，这就导致万古零素的使用量增加。

而万古霉素的增加使用引起了其他的万古霉素耐药菌的出现，如万古霉素耐药肠球菌。

 MRSA曾被20世纪80年代出现的氟喹诺酮类药物如环丙沙星在小于2 μg/mL的浓度下所抑制，并医治了由MRSA引起的严重感染疾病。

因此，曾一度认为MRSA的严重问题从此可以得到解决。

但从今天来看，事实并非如此。

由美国约哥伦比亚协会医疗中心（Columbia-Presbyterian Medical Center）的研究表明：

目前可获得的任何一种氟喹诺酮类抗菌药物只能抑制不到20%的MRSA。

由疾病控制中心的研究表明：

在一年内，MRSA对环丙沙星的耐药性从不到5%上升到80%以上。

在波兰的研究表明：

在某一医院，定植于篚院成年病人的MRAS都对环丙沙星产生抗性。

目前氟喹诺酮类耐药一MRSA在英国、欧剿、日本和其他国家都已被发现。

产生氟喹诺酮耐药一MRSA的原因是由于DNA促旋酶中的84位或85位密码子发生了改变，进而改变了药物的作用靶位所致。

Mupirocin是一种抑制蛋白质合成的假单胞酸衍生物，它对MRSA非常有效：

应用这种 药物于鼻孔，其结果是能够清除鼻中携带的金黄色葡萄球菌。

这一点很重要．因为鼻孔是MRSA和敏感性葡萄球菌最顽固栖住的地方。

但不幸的是，大多数人的手每天要无数次地接触自己的鼻子，因此鼻子中的细菌可以从医院的医务人员向病人传播，也可以在病人之间相互传播。

Mupirocin仅在美国使用过很短的时间．但在英国使用了很多年。

已经发现了带有质粒的对mupirocin产生抗性的MRSA。

质粒的可传递性使葡萄球菌有可能很快地对所有的抗菌药物，无论是天然的如青霉素G和氨基糖苷类还是半合成的如头孢菌素类．或是全合成的如氧喹诺酮类都产生抗性。

葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制是由于磷酸化酶、酰化酶和腺苷化醇对这类药物的修饰作用，从而使这类抗生素的三维结构发生改变，以致不能有效地与核糖体靶位结合，进而不能阻止正常蛋白质的合成。

对于治疗由葡萄球菌引起的感染，很少使用这类抗生素，但与抗葡萄球菌药物青霉素类合并使用具有协同作用。

这里协同的意思是每种药物的浓度低于1／4MIC就有抑菌作用。

对β-内酰胺类抗生素耐药的MRSA通常对氨基糖苷类抗生索也耐药．氨基糖苷类抗生素和万古霉素或其他细胞壁抑制剂合并使用都没有协同作用。

像表皮葡萄球菌（Sta phyLococcus epidermidis）、溶血葡萄球菌（Staphylococcus shemolylticus）和人葡萄球菌（Staphylococcus hominis）这样的凝固酶阴性（coagulase-negative）葡萄球菌在20世纪70年代末是主要的致病菌。

这些细菌产生β-内酰胺酶，其中大多数还具有低β-内酰胺类抗生素亲和力的PBP2a。

医疗手术过程可以在医院内外发生表皮葡萄球菌的感染，如修复矫正装置、心脏阀、腹膜透析导管、中枢神经分流术和静脉滴注管等是使本身已经被感染的或是患有恶性疾病的病人引起表皮葡萄球菌感染的主要原因。

溶血葡萄球菌是一个更为严重的问题，因为它可以对万古霉素产生抗性。

万古霉素和肽古霉素是一种糖肽类抗生素，它们的作用位点是细菌细胞壁肽聚糖合成过翟的，后几步反应。

大多数引起矫正阀心内膜炎的表皮葡萄球菌对甲氧西林耐受，因为PBP2a发生了改变；对氨基糖苷类抗生素的耐受是因为产生磷酸化酶和腺苷化酶的原因；对氟喹诺酮类的耐受是因为DNA促旋酶蛋白A改变的原因。

尽管抑制依赖于DNA的RNA多聚酶合成的利福平能够抑制许多表皮葡萄球菌，但单独使用时通常会发展成为耐药，因为大多数葡萄球菌中与利福平结合的RNA多聚酶含有四个亚基，而其中一个亚基的亲和力降低就会产生耐药性。

因此，即使合并使用利福平和万古霉素以达到协同效应，利福平耐药性也在发展。

腐生葡萄球菌（S.saprophyticus）在年轻妇女中引起10%的无并发（uncomplicated）尿路感染，它对阿莫西林的耐受是由于产生β-内酰胺酶的原因；它对红霉素的耐受是由于甲基化酶的原因，该酶催化23S人RNA中16S部分的腺嘌呤甲基化。

 凝固酶阴性葡萄球菌似乎是一个通过抗生素选择压力被放大了的耐药基因库，这种选择压力是当抗生素给药病人在皮肤中达到较低的浓度时出现的。

这种耐药基因可以被传递给

黄色葡萄球菌，从而产生多药抗性。

第二节

肺炎链球菌

在1941年，每天给药青霉素4次，每次1万单位，连续4天即能治愈肺炎球菌英气的感染病人。

但时至今天，这样的病人即使每天给药2400万单位的青霉素，最终也有死于肺炎球菌脑膜炎（pneumococcal meningitis）的病例。

肺炎球菌目前仍然是社会获得性肺炎的最后组要原因，也是在儿童和成年人中引起中耳炎、窦炎和脑膜炎的主要原因。

对肺炎球菌最早引起注意的是1977年在南非，但至最近才成为全球性的问题。

在西班牙和其他内陆国家，大多数肺炎球菌对青霉素产生抗性或相对抗性。

最近，出现了能够硬气脑膜炎、菌血症、脓胸和脓毒性关节炎的高耐药性肺炎球菌。

这些耐药菌对用于治疗相对耐药菌引起的中枢神经感染的头孢氨噻肟（cefotaxime）和头孢三嗪（ceftriaxone）等头孢菌素类抗生素也产生抗性。

肺炎球菌对青霉素的耐药机制涉及到PBPs的改变而使与β-内酰胺类抗生素的亲和力下降。

具有最高耐药性的耐药菌其5中高分子量的PBPs与抗生素的亲和力都有所下降，这5种PBOs包括1a、1b、2a、2x和2b。

青霉素耐药的肺炎球菌的PBP2x和2b的基因完全不同于青霉素敏感的肺炎球菌。

研究表明，这些耐药基因可以在全球范围内进行传播。

在匈牙利，这种情况非常严重，从1988年至1989年间有58%的肺炎球菌对青霉素产生抗性；在定值有耐药性肺炎球菌的儿童中，有70%对四环素、红霉素和TMP/SMX产生抗性；有30%对氯霉素产生抗性。

另外，在世界很多地区，耐药性肺炎球菌的出现没有相关性。

对大环内酯类看抗生素产生耐药性的肺炎球菌的比例大致为：

法国20%~25%、日本18%~20%、西班牙不到10%。

这种耐药性常被称之为MLS耐药，其耐药机制是由质粒介导的一种修饰23SrRNA关键腺苷酸残基的甲基化酶所致。

被甲基化的23SrRNA不能与红霉素等其他有关的大环内脂类抗生素结合。

这种耐药机制可以被红霉素诱导产生或细菌可以连续的合成这种甲基化酶，即组成型耐药。

大环内酯类抗生素耐药肺炎球菌在法国、比利时和英国都已发现，但目前在美国还不普遍。

相对于西班牙来说，在法国大量使用大环内酯类抗生素，这可以用来解释为什么在法国对大环内酯类抗生素耐药的肺炎球菌要比在西班牙多的原因。

在美国，由于红霉素引起胃肠道不适而少被使用，但由于新的半合成红霉素类药物对人体的耐受性好，所以被用来治疗呼吸道感染，因此，有理由预测随着新大环内酯类抗生素如阿奇霉素、克拉红霉素、罗红霉素等使用增加，这类耐药菌也会随之增加。

第三节

酿脓链球菌

酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）为A组链球菌，尽管用青霉素杀死这种菌的浓度比过去20年所用的浓度要高得多，但还算是对青霉素敏感的。

早在20世纪60年代初期，MLS耐药性在日本很严重；在法国，由于过量地使用红霉素、交沙霉素及其他口服大环内酯类抗生素和原始霉素（pristinamycin）等药物，也一度发生过严重的MLS耐药性问题；在瑞典曾爆发过红霉素耐药A组链球菌感染；在澳大利亚西部，1985年时耐药性酿脓链球菌的比例仅为1%，而到1987年已上升到17.6%. 在芬兰，从1979年到1989年口服红霉素的使用量增加了3倍。

，而相应地从咽喉取样分离的红霉素耐药A组链球菌的出现频率从11%增加至31%。

这种耐药性在芬兰许多地区同时被发现，因而可以认为并非是通过一种耐药菌的传播所致。

红霉素耐药A组链球菌的出现频率从11%增加至31%。

这种耐药性在芬兰许多地区同时被发现，因而可以认为并非是通过一种耐药菌的传播所致。

红霉素耐药A组链球菌的出现与咽炎和皮肤感染的治疗失败有关，这表明这种耐药性并非仅是实验对象，并在临床上也经常出现。

红霉素耐药A组链球菌可能会成为一个严重问题。

目前引起脓毒症和休克的主要原因是由特别特别烈性的新的A组链球菌感染所致，而不断地增加使用新的大环内酯类抗生素，如克拉红霉素、阿奇霉素和罗红霉素等有可能增加它们的耐药性。

第四节

肠球菌

有12种之多的肠球菌可以导致产生心内膜炎、尿道感染、创伤感染、腹内感染和盆骨感染等，其中95%由粪肠球菌（Enterococcus faecalis）引起，5%由屎肠（Enterococcus faecium）引起。

目前在美国，肠球菌已经成为第三种最常见的医院获得性细菌。

自1983年以来，在美国和欧洲的大部分地区发现有产青霉素酶的粪肠球菌，在某些地区发生过爆发事件，粪肠球菌产生的β-内酰胺酶与葡萄球菌产生的β-内酰胺酶相似。

氨基糖苷类抗生素与青霉素、氨苄西林或万古霉素联合使用治疗肠球菌引起的感染具有协同杀菌活力，但单独使用这些抗生素时对肠球菌并没有杀菌活性。

1987年在美国威斯康星的调查发现：

35%的肠球菌对庆大霉素具有高度耐受性（MIC>2000µg/mL）；全美有25%的肠球菌具有产生高活力氨基糖苷类抗生素钝化酶的特性；而在世界其他国家的耐药菌发生率更高。

在美国和欧洲等国已经发现了万古霉素耐药菌和肽古霉素耐药菌。

对糖肽类抗生素高度的耐药性是由一个34kb的质粒介导的，且这种质粒是可转移性的。

它可以通过结合的方法从屎肠球菌转移到诸如口腔链球菌、A组链球菌和单核细胞增生利Listeria monocytogenes）等革兰氏阳性菌。

 在大肠埃希菌中，由vanA基因编码的一种新的约为39kD的蛋白与参与细胞壁合成的D-丙氨酰-D-丙氨酸连接酶有关。

这种酶优先连接D-丙氨酸与D-苯丙氨酸或D-甲硫氨酸，以形成一种被修饰了的革兰氏阳性菌细胞壁。

另一个编码与乳酸杆菌和明串珠菌（Leuconostoc）D-乳酸脱氢酶有关的D-酮酸还原酶的基因为vanH，这两种菌是对糖肽类抗生素具有内在性耐药的革兰氏阳性菌。

由vanA基因编码的蛋白催化由vanH基因编码的蛋白中的羟基酸间形成酯键。

这些肽聚糖前体与糖肽的结合力比敏感性肠球菌中的D-丙酰胺-D-丙氨酸连接酶的结合力要低。

目前，万古霉素耐药性还没有传播至葡萄球菌、A组和B组链球菌或肺炎链球菌，但在将来可能会传播至这些细菌。

第五节

流感嗜血杆菌

从1960年至1970年，氨苄西林一直是作为一种主要的抗生素用于治疗流感嗜血杆菌（Haemopphilus influenzae）脑膜炎。

但至1974年，自首次在流感嗜血杆菌中发现一种由质粒介导的β-内酰胺酶以来，对氨苄西林的耐药性在持续增加。

自从希腊一个小女孩身上分离得到一株由质粒介导产生β-内酰胺酶的大肠埃希菌后，就把这种β-内酰胺酶的Robl质粒。

嗜血杆菌产生β-内酰胺酶的范围在5%至55%．全球b型嗜血杆菌的耐药性约为20%,在巴塞罗那和西班牙，有50 %的流感嗜血杆菌对5种或5种以上的抗菌药物产生耐药性·其中包括氯霉素和TMP/SMX。

嗜血杆菌对氯霉索的耐药性是由质粒编码的氯霉素酰基转移酶所致，因为苡酶能将氯霉索分子中的两个羟基酰化而使氯霉素不能与核糖体受体蛋白结合嗜血杆菌对TMP/SM的耐药性是由质粒编码的新的二氢叶酸还原酶和二氢蝶酸合成酶所致，因为这两种酶与TMP/SMX的亲和力很低。

在美国，大多数流感嗜血杆菌对TMP/SMX及在β-酰基侧链上具有一个亚甲氧基或羧丙基基团的头孢菌素类抗生素是敏感的。

嗜血杆菌对利福平的耐药性在接受利福平作为脑膜炎球菌或嗜血杆菌脑膜炎预防治疗的病人身上有所发展。

第六节

奈瑟氏菌和莫拉氏菌

脑膜炎奈瑟氏菌（Neisserz'a mening‘itides）是引起脑膜炎的主要原因，这种致病菌在世界范围内对青霉素是敏感的，但在西班牙需要高出10倍的浓度才能抑制这种病原菌。

通过基因转移，奈瑟氏菌从其他共生细菌中获得了PBPs，且在欧洲和南非的脑膜炎奈瑟氏菌中发现了介导产生卢一内酰胺酶的质粒。

在老年肺疾病患者中牯膜荧莫拉氏菌（Moraxella catarrhalis）能够引起中耳受和细菌性支气管炎。

在20世纪70年代，100%的莫拉氏菌对青霉素敏感，但目前超过75%的细菌由于能够产生卢一内酰胺酶而对氨苄青霉素、阿莫西林、头孢克罗（cefaclor）和其他一些普遍用来治疗耳和窦道感染的口服抗生素都产生耐药性。

青霉素被用来治疗淋病已有了相当长的历史，其治疗剂量的不断提高是由于染色体的突变而造成对PBPs亲和力的下降所致。

1976年在非洲和亚洲的淋病奈瑟氏菌中发现了大肠埃希氏菌所具有的由质粒介导的TEM口一内酰胺酶。

当今，在菲律宾和泰国有90%以上的淋病奈瑟氏菌能够产生口一内酰胺酶。

在美国纽约有42%的淋病奈瑟氏菌对青霉素产生耐药性。

1986年，在肠球菌、人型支原体（Mycoplasma horminis）、解脲衣原体和阴道加德纳氏菌（Gardnerella vaginalis）中含有的tetM基因（该基因编码介导对四环素产生耐药性的质粒），在淋球菌中也出现了。

这种质粒产生一种能够引起将四环类抗生素主动转运的蛋白，从而使药物不能与30S核糖体作用位点结合。

对p-内酰胺酶稳定的抗菌药物如头孢克肟、头孢三嗪和氟喹诺酮类杀死来自亚洲的淋病奈瑟氏菌的浓度每年在不断地提高。

第七节

肠道致病菌

介导细菌耐药性的质粒首先予1959年在日本被发现。

志贺氏菌是引起痢疾的主要原因，尤其是在亚洲、美国中部和甫部由质粒介导的对氨苄青霉素、氯霉素、氨基糖苷类抗生素和TMP/SMX耐药性还在不断发展。

I型痢疾志贺氏菌（Sh/-gellad ysentenae）在20世纪70年代的美国中部和墨西哥造成了很多人的死亡。

由于非伤寒（ nontyphoidal）沙门氏菌对多种抗菌药物产生耐药性而在美国曾经引起过多达10万人以上腹泻的大爆发。

在远东，引起伤寒的伤寒沙门氏菌（Salmonella typhi）对那些曾经用来治疗这些疾病的抗蔺药物如氯霉素、氨苄青霉素和TMPlSMX都已产生耐药性。

最近在欧洲和亚洲发现沙门氏茵能够产生特性不同的β-内酰胺酶，这些酶与TEM相似：

1个，2个或3个氨骐酸的改变使头孢菌素类药物对酶的亲和力降低。

当今，儿甜佛喹诺酮类约物能够治疗由沙门氏菌引起的感染。

抗生素能够明显地缩短病程和降低霍乱（V'brffJc-h，Jlera）对肠道的侵袭，进而能够减少霍乱的传播。

目前，霍乱在美国南部和中部是一个比较严重的问题，在那里所分离得到的霍乱弧菌对四环素、磺胺类、氯霉索、卡那霉索和TMP/SMX都产生耐药性。

这就意味着过去那些廉价的能够控制霍乱弧菌的药物不再非常有效。

空肠穹曲杆菌（Campylobater jejuniui）是一种在发达国家和发展中国家引起腹泻的主要致病菌。

由于TMP对这种病原菌的二氢叶酸还原酶不能产生竞争性的抑制作用而使它对TMP/SMX产生耐药性。

另外，由于这种细菌的DNA促旋酶活性的改变而使它对环丙沙星产生耐药。

第八节

医院细菌

大肠埃希氏菌是引起诸如无并发的尿道感染、肾盂肾炎这样的社会获得性（community-acquired）和医院获得性（hospital-acquired）感染的主要原因，也是引起医院获得性菌血症的主要原因。

克雷伯氏杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、肠杆菌和其他需氧革兰氏阴性菌已经成为医院内感染的主要原因，更可怕的30%对许多抗菌药物呈现出多重耐药性一从社会人群分离的大肠埃希氏菌多达30%，从医院分离的大肠埃希氏菌多达40%～so%对最普遍使用的半合成青霉素阿莫西林产生耐药性。

具有尿道致病性的大肠埃希氏菌，即具有侵袭膀胱或肾上皮细胞能力的大肠埃希氏菌对许多抗菌药物具有多重耐药性。

在美国，从老年病人尿中分离的大肠埃希氏菌对TMP，一SMX的耐药性平均达到40%；从儿童大便中分离的大肠埃希氏菌对阿莫西林也具有很高的耐药性。

在印第安，从社会人群中分离的大肠埃希氏菌有75%对阿莫西林和TMP/SMX产生耐药性。

更值得注意的是在这些耐药性大肠埃希氏菌中，有些甚至对氨苄西林／棒酸和氨苄西林／舒巴坦产生耐药性。

棒酸和舒巴坦是具有抑制β-内酰胺酶的β-肉酰胺类化合物。

口服或非经肠道给药这些廉价的药物对于由大肠埃希氏菌引起的尿道感染或其他感染不再有效，这在发展中国家更为严重。

在20世纪80年代中期的法国和德国突然出现由于肺炎克雷伯氏杆菌对β-内酰胺酶非常稳定的头孢氨噻肟、头孢三嗪或头孢他啶产生耐药性而CTX疗失败的事件。

导致产生耐药性的原因是由于产生了新的β一内酰胺酶，如CTX-1,它能优先破坏头孢氨噻肟；CAZ-1能优先破坏头孢他啶。

正如前所述，这些β-内酰胺酶对原来的TEM-1仅相差1个、2个或3个氨基酸，而现在把这些β-内酰胺酶称之为TEM-3,TEM-4、TEM-5.TEM-6.TEM-7，直至TEM-15。

也有其他一些氨基酸改变的β-内酰胺酶，如SHv-1（ sulfohydrovariable），至今已有8 种SHV酶，。

这些不同种类的β-内酰胺酶已经分别在大肠埃希氏菌、克雷伯氏杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、沙门氏菌和肠细菌中发现。

肺炎杆菌可以在体内将其耐药性转移给另外的细菌，一个病人可以由于基因转移而具有一种或多种不同的口一内酰胺酶。

体内耐药性基因的转移涉及到可以把多重耐药基因传递的可转移性因子，包括那些能够破坏头孢菌素类抗生素和单环类如安曲南等的β-内酰胺酶。

一般地，像棒酸、舒巴坦和他佐巴坦这样的卢一内酰胺酶抑制剂能够抑制这些新的β一内酰胺酶，但它们往往不能抑制克雷伯氏杆菌所具有的新的TEM和SHV酶。

具有破坏新的头孢菌素类抗生素的β-内酰胺酶，同时也具有氨基糖苷类抗生素钝化酶的肺炎克雷伯氏杆菌是引起医院爆发创伤感染和败血症的原因。

住院病人的胃肠道中可能含有同时编码粘附肠道和β-内酰胺酶质粒的克雷伯氏杆菌。

这就使得这些细菌在病人和医院工作人员的肠道中定植。

这一点，克雷伯氏杆菌与痢疾志贺氏菌在20世纪70年代美国中部引起腹泻爆发相似，这种细菌含有一种同时能编码细菌侵袭力和耐药性的质粒。

无疑，世界范围内广泛使用广谱头孢菌素类抗生素尽管是合适的，但导致对具有TEM酶耐药性奕变株产生选择性。

随着口服头孢菌素类抗生素应用的增加，这些抗生素往往在人体的胃肠道内部分地被吸收且它们的化学结构与带有新的β-内酰胺酶的耐药菌的选择有关，即这些抗生素在胃肠道中具有很高的选择压力。

我们可以看到，有更多的含有β-内酰胺酶的细菌将会破坏所有最近使用的头孢菌素类和单环类抗生素。

肠道细菌成为引起医院内感染的主要原因是细菌耐药性的另外一个可怕的现象。

在美 国，它们已经取代了排列于大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌后第三位的肺炎克雷伯氏杆菌，是引起医院内感染的主要原因。

肠道细菌和其他一些肠杆菌如费氏柠檬菌（Citrobacter freundii）、粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）、摩氏摩根菌（Morganella morganii）、普通变形杆菌（Proteus vnlgaris）等对那些染色体介导的TEM -1β-内酰胺酶，或染色体介导的克雷伯氏杆菌β-内酰胺酶破坏的新的β-内酰胺类抗生素并不真正敏感。

以上这些细菌，尤其是阴沟杆菌。

具有一种称之为I型酶的头孢菌素酶。

由染色体编码的β-内酰胺酶通常是不被表达的，但当与某些头孢菌素类抗生素接触时能够大量地被表达。

大多数对β-内酰胺类耐药的肠道细菌是由于对那些能够连续地和大量地产生β-内酰胺酶的细菌进行选择的结果所致。

其中有些细菌还具有降低合成细胞外膜孔蛋白F的能力，头孢菌素类抗生素通过孔蛋白F后跨越革兰氏阴性菌细胞外膜；同时，这些细菌具有增加孔蛋白C表达的能力，进入孔蛋白C的头孢菌素类抗生素就难以通过。

这就抑制了头孢菌素类或青霉素类抗生素进入细菌胞内。

具有与头孢菌素类抗生素高亲和力的β-内酰胺酶就能降低进入胞内的抗生素的量。

β-内酰胺酶抑制剂棒酸、舒巴坦和他佐巴坦不能抑制在肠道细菌中发现的I型β-内酰胺酶。

广泛地使用对β-内酰胺酶稳定的头孢菌素类抗生素，尤其在医院监护治疗的过程中，起着一个引起肠道细菌出现的选择压力，并已经出现了许多严重的感染，其中包括