儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范.docx

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儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范

儿童急性淋巴细胞白血病诊疗标准

〔2022年版〕

一、概述

急性淋巴细胞白血病〔Acutelymphoblasticleukemia，ALL〕是急性白血病的一种类型，是儿童最常见的恶性肿瘤。

主要起源于B系或T系淋巴祖细胞，白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少;白血病细胞也可X髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾，或淋巴结、骨组织等，引起相应病变。

儿童ALL一般专指前体细胞性白血病，成熟类型不仅免疫表型独特，而且常有独特的细胞遗传学特点以及独特的医治方案和预后。

因此本标准不涉及成熟类型的淋巴细胞白血病。

近年来ALL疗效有明显提高，5年生存率可以到达80%以上。

二、适用范围

经形态学、免疫表型、细胞遗传学、分子遗传学等检查确诊的儿童和青年少ALL。

不包含婴儿白血病。

三、ALL诊断

〔一〕临床表现

发热、贫血、出血和白血病细胞脏器浸润包含肢体疼痛、肝脾淋巴结、中枢神经系统、皮肤、睾丸、胸腺、心脏、肾脏以及唾液腺浸润病症等是急性淋巴细胞白血病重要的临床特征。

但个体间可存在较大差异，不能仅凭临床表现做出诊断。

1.一般情况：

起病大多较急，少数缓慢。

早期病症有：

面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齿龈出血等；少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发病症，少数晚期患者可呈现恶液质状况。

2.出血：

以皮肤和黏膜出血多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻衄、齿龈出血，消化道出血和血尿。

偶有颅内出血，为引起死亡的重要原因之一。

3.贫血：

出现较早，并随病情开展而加重，表现为苍白、虚弱无力、活动后气促、嗜睡等，查体时发觉面色、甲床、眼睑结膜不同程度的苍白。

4.发热：

约50～60%的患者首发病症为发热，热型不定。

发热主要原因是白血病本身所致，这种发热用抗生素医治无效，在诱导医治72小时内缓解；其次是感染所致。

5.感染：

起病时常伴有感染，最常见的感染有呼吸道感染如扁桃体炎、气管炎和肺炎；消化道感染如胃肠炎；少数患儿发病时即有较严峻的感染如脓毒血症。

几乎任何病原体都可成为感染源，如真菌〔念珠菌、曲霉菌、卡氏肺囊虫等〕、病毒〔单纯疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒等〕都可导致感染。

白血病患儿易于合并感染，与其免疫功能低下、白细胞数量减少及其功能异常，尤其中性粒细胞的数值减低紧密相关。

6.白血病细胞浸润：

常见部位：

肝、脾、淋巴结、骨和关节。

少见部位：

中枢神经系统、皮肤、睾丸、胸腺、心脏、肾脏等。

〔二〕实验室检查

1.骨髓细胞学及细胞化学

〔1〕骨髓细胞形态学〔Morphology〕：

原始及稚嫩淋巴细胞≥20%，按照FAB分类可分为L1、L2和L3三型，但目前这种分型已不再作为危险度分型的依据。

〔2〕细胞化学染色：

表现为过氧化酶染色〔POX〕和苏丹黑染色〔SB〕阴性，糖原染色〔PAS〕常±—+++，多为粗大颗粒或呈小珠、团块状。

酸性磷酸酶〔ACP〕染色,T淋巴细胞白血病常阳性。

2.免疫分型〔Immunology〕

应用系列单克隆抗体对白血病细胞进行标记，常用多参数流式细胞仪进行分析，确定白血病类型；主要分为T细胞系和B细胞系两大类，儿童ALL主要以B细胞型为主，占80%。

依据白血病细胞分化阶段不同，B细胞型ALL主要分为早期前B、一般B、前B、成熟B四种类型,具体免疫表型特征见表1。

T细胞型ALL主要分为早前T、前T、皮质T及髓质T四种类型。

T细胞型免疫表型特征见表2。

表1.急性B细胞型淋巴细胞白血病免疫表型特征

型别

CD19

CD10

CD34

TDT

Cyμ

SIgM（κ、λ）

Ⅰ〔早期前B〕

＋

－

＋

+

－

－

Ⅱ〔一般B〕

＋

＋

＋

+／-

－

－

Ⅲ〔前B〕

＋

＋

＋/-

+／-

＋

－

Ⅳ〔成熟B〕

＋

＋/-

-

-

+

＋

注：

Cyu为胞浆免疫球蛋白重链，SIgM为膜外表免疫球蛋白M

表2.急性T细胞型淋巴细胞白血病免疫表型特征

型别

CD34

CD7

CD5

CD2

CD3

CD4

CD8

CD1a

CyCD3

早前T

+／-

＋

＋/-

-

－

－

－

－

＋

前T

+／-

＋

＋

＋

－

-

-

-

＋

皮质T

+/－

＋

＋

＋

＋/-

＋

+

+

＋

髓质T

-

+

+

+

+

＋/－

＋/－

-

+

在2022版WHO白血病分型中ETPALL是最近定义的一种T-ALL亚型，以独特的免疫表型为特征：

cCD3+，sCD3-，CD1a-，CD2+，CD5dim（<75%+），CD7+，干细胞和/或粒系标志阳性包含HLA-DR，CD13，CD33，CD34，或CD117，约占T-ALL的15%。

符合T或B系淋巴细胞白血病诊断，至少应该包含以下全部抗体，并可依据实际情况增加必要抗体。

①B系：

CD10、CD19、cyμ、sIgM、CD20、cyCD22、CD22、cyCD79a。

②T系：

CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、TCRαβ、TCRγδ、cyCD3。

③髓系：

CD11b、CD13、CD14、CD15、CD33、CD41、CD61、CD64、CD65、CD71、GPA、cyMPO、CD117。

其它：

CD34、HLA-DR、CD45、TdT。

3.细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecularbiology）：

〔1〕染色体G带或R带分析

应用染色体显带技术进行核型分析，以发觉白血病细胞染色体数目异常及易位、倒位、缺失等结构改变。

90%以上的ALL具有克隆性染色体异常。

染色体数量异常：

①超二倍体：

大于50条染色体，约占ALL的1/4，以B前体-ALL多见，多以4，6，10，14，17，18，21，X染色体异常多见。

②假二倍体：

伴有结构异常的46条染色体，常表现为染色体异位。

③亚二倍体：

较少见，小于44条染色体，多见20号染色体缺失。

结构异常：

常见的染色体结构异常包含t（1;19），t（12;21），t（9;22），11q23等。

〔2〕FISH检查

有条件FISH检查，应包含用别离探针做MLL重排、iAMP21;可以选做ETV6-RUNX1〔TEL-AML1〕、E2A-PBX1、BCR-ABL1。

〔3〕PCR基因捡测

至少应该包含ETV6-RUNX1、E2A-PBX1、MLL-AF4、BCR-ABL1、SIL/TAL1、MEF2D重排、ZNF384重排、TCF3-HLF和IKZF，以及Ph样基因或突变检测。

4.脑脊液检查

脑脊液检查是诊断中枢神经系统白血病〔CentralNerveSystemLeukemia，CNSL〕重要依据，除了常规和生化检查必须同时做离心甩片法检查。

如果腰穿无损伤，WBC>5×106/L并见有稚嫩细胞，便可诊断为CNSL。

当患儿伴有高白细胞血症、血小板严峻减低者及凝血异常时应预防行腰椎穿刺，以免将白血病细胞带入中枢神经系统。

对这类患者可先行化疗及输注血小板等，使其白细胞下降及DIC改正后再进行腰椎穿刺术。

详见脑脊液分级。

5.血液常规、生化、凝血检查:

（1）血常规检查：

除自动化血常规检查外，还应该做血涂片进行人工分类。

外周血白细胞计数多数增高，但可以正常或减低，范围很广，可从0.1×109/L到1500×109/L不等，中位数为12×109/L。

高白细胞〔大于100×109/L〕占15%，通常血涂片可见原始及稚嫩细胞，血红蛋白及红细胞下降，血小板呈不同程度降低。

（2）生化检查：

肝肾功能、LDH、电解质是必查工程。

白细胞负荷大的患者可出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高。

0.5%患者会出现血钙过多，这是由于白血病细胞和白血病浸润骨骼产生甲状旁腺激素样蛋白所致。

（3）凝血功能：

包含PT、APTT、TT、FIB、DD二聚体、FDP。

白血病发病时可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少，从而导致凝血酶原时间延长和出血。

6.影像学检查：

胸部X摄片、腹部B超，依据病情选择以下其他影像学检查：

〔1〕超声（US）检查：

心脏超声了解心功能；腹部超声了解腹部脏器情况。

〔2〕电子计算机断层成像〔CT〕：

头颅CT评估占位及出血，必要时行胸、腹部CT评估占位、出血及炎症。

〔3〕磁共振〔MRI〕：

必要时头颅MRI评估占位及出血及血管情况，胸、腹部、骨骼MRI。

7.活检

对于骨髓干抽或骨髓坏死的患儿应进行骨髓活检。

初诊男性患儿睾丸可以有白血病细胞浸润，所以不建议活检。

在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸肿大者，应进行活检以确定是否睾丸白血病复发。

〔三〕儿童ALL的诊断标准

1.诊断标准

全部疑诊病例需经形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学（Morphology–Immunophenotype–Cytogenetics-Molecularbiology,MICM〕诊断与分型，并需符合以下标准其中一项：

〔1〕骨髓形态学标准：

按照WHO2022诊断标准，骨髓始及稚嫩淋巴细胞≥20%。

〔2〕假设稚嫩细胞比例缺少20%必需要有分子诊断确定存在ALL致病基因，如ETV6-RUNX1。

2.CNSL的诊断与分级

〔1〕CNSL的诊断

CNSL在ALL发病时或医治过程中往往缺少临床病症，仅在脑脊液行常规检测时发觉异常，但需与细菌感染与药物所致化学性脑膜炎区别。

CNSL假设发生在ALL停药时，早期有颅压增高如头疼或呕吐病症，后期出现颅神经麻痹、脑炎病症如嗜睡甚至昏迷。

①诊断时或医治过程中以及停药后脑脊液中白细胞〔WBC〕计数≥5个/µl，同时在脑脊液离心涂片标本中以白血病细胞为主，或白血病细胞所占比例高于外周血稚嫩细胞百分比。

有颅神经麻痹病症。

②或有影像学检查〔CT/MRI〕显示脑或脑膜病变。

③排解其他病因引起的中枢神经系统病变。

〔2〕脑脊液的分级

对于新诊断的ALL推断是否存在CNSL需进行CNS状态分级，精确评估CNS状态对于CNSL的诊断、预防和医治具有重要指导意义。

依据脑脊液细胞学〔包含脑脊液细胞计数及细胞形态学〕、临床表现和影像学检查结果，将CNS分为3级：

①CNS1：

需要同时符合以下3项：

a.脑脊液中无白血病细胞；b.无CNS异常的临床表现，即无明显的与白血病有关的颅神经麻痹；c.无CNS异常的影像学依据。

②CNS2：

符合以下任何1项：

a.腰穿无损伤即脑脊液不混血，RBC:

WBC≤100:

1时，脑脊液中WBC计数≤5个/µl，并见到明确的白血病细胞；b.腰穿有损伤即脑脊液混血〔RBC:

WBC>100:

1〕，CSF中见到明确的白血病细胞；c.腰穿有损伤并为血性CSF，如初诊WBC>50×109/L则归为CNS2。

③CNS3〔即CNSL〕：

a.CSF中RBC:

WBC≤100:

1，WBC>5个/µl，并以白血病细胞为主，或白血病细胞所占比例高于外周血稚嫩细胞百分比；b.或有无其他明确病因的颅神经麻痹；c.或CT/MRI显示脑或脑膜病变，并除外其他中枢神经系统疾病。

3.睾丸白血病的诊断

ALL患者表现为睾丸单侧或双侧肿大，质地变硬或呈结节状缺少弹性感，透光试验阴性，超声波检查可发觉睾丸呈非均质性浸润灶，初诊患儿可不予活检。

在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸肿大者，应进行活检以确定是否睾丸白血病复发。

4.诱导缓解状态

血常规显示血红蛋白>90g/L，白细胞正常或减低，分类无稚嫩细胞，血小板>100×109/L；骨髓象增生好，有正常骨髓的再生，原始细胞加早幼阶段细胞（或稚嫩细胞）<5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。

脑脊液中无白血病细胞；临床和影像学评估无白血病浸润的证据；之前存在的纵膈肿块在诱导医治结束后必须至少减少到最初肿瘤体积的1/3。

〔四〕鉴别诊断

1.类白血病反响：

可有肝脾大，血小板减少，末稍血像中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但本病往往存在感染灶，当原发病操纵后，血象即恢复。

2.传染性单核细胞增多症：

EB病毒感染所致，有肝脾、淋巴结肿大，发热、血清嗜异凝集反响阳性，EBV抗体阳性，白细胞增高并出现异型淋巴细胞，但血红蛋白及血小板计数正常，骨髓检查无白血病改变。

3.再生障碍性贫血：

出血、贫血、发热和全血细胞减少与白血病低增生表现有相似点，但本病不伴有肝脾、淋巴结肿大，骨髓细胞增生低下，无稚嫩细胞增生。

4.风湿与类风湿关节炎：

风湿与类风湿关节炎常见发热、关节痛为游走性及多发性，轻者仅有关节痛而无局部关节红、肿、热、痛，这与首发病症为关节痛而无明显血液学改变的急性淋巴细胞白血病易混淆，遇不典型病例应争取尽早行骨髓检查。

〔五〕临床医治反响评估时间点及方法

1.骨髓细胞形态学评估

目前主要用于缓解和复发状态的初步评价以及化疗期间骨髓增生情况的评估。

2.医治反响及白血病微小残留〔MRD〕水平评估时间

患儿在诱导医治早期、结束、稳固医治前进行危险度评估医治反响；MRD阳性患者在其后的医治阶段追踪评估直至转阴。

3.MRD评估方法

〔1〕流式细胞法

利用白血病细胞和正常细胞间抗原表达异常区分白血病细胞和正常细胞，是目前应用最广泛、最快速的方法，推举使用。

流式细胞术进行MRD监测都必须在初次诊断时对白血病细胞进行免疫标记的筛查。

只有那些和正常细胞〔包含正常稚嫩细胞〕间存在明显不重叠差异的抗原或抗原组合才能用于MRD监测。

〔2〕融合基因定量RT-PCR

监测灵敏度高，但只有不到50%病例存在融合基因而且这一方法的结果和真实MRD相关性的线性较差，可作为其它方法的补充手段。

〔3〕IgH/TCR重排定量PCR

监测灵敏度高，线性好，90-95%以上病例可用此方案。

〔4〕新一代测序〔NGS〕

如果有条件下可开展新一代测序，目前新一代测序只能基于IgH/TCR重排进行MRD监测，95%以上病例可以应用这一方法，可克服RT-PCR的一些局限性，并且在分析足够数量的细胞时可增强敏感性（10-5-10-6）。

NGS提供了医治期间和医治后的与预后相关的生理B细胞和T细胞的信息，可用于分析免疫系统多样性、免疫重建等，质量比拟稳定，但是使用的校准仪、质量操纵和正确解释NGS数据指南仍旧缺少。

四、临床危险度分层

ALL危险度标准至今国内外没有统一标准，原则上应该综合诊断时的年龄、外周血白细胞计数、髓外白血病状态、肿瘤细胞遗传学特征以及医治反响加以确定。

综合以上及考虑不同的医治方案对最终分层的影响，故以下标准是被广泛接受的危险度分组原则。

〔一〕与儿童ALL预后不良确切相关的危险因素包含：

1.诊断时年龄<1岁婴儿或≥10岁的年长儿童。

2.诊断时外周血白细胞〔WBC〕计数≥50×109/L。

3.诊断时已发生中枢神经系统白血病或睾丸白血病者。

4.免疫表型为T-ALL。

5.不利的细胞及分子遗传学特征：

染色体数目<45条的低二倍体（或DNA指数＜0.8）；t（9;22）（q34;q11.2）/BCR-ABL1；t（4;11）（q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排；t（1;19）（q23;p13）/E2A-PBX1（TCF3-PBX1），Ph样、iAMP21、IKZF缺失、TCF3-HLF及MEF2D重排。

6.诱导缓解医治结束后骨髓未缓解〔原始及稚嫩淋巴细胞≥20%〕；或诱导缓解医治结束骨髓未获得完全缓解，原始及稚嫩淋巴细胞>5%。

7.微小残留病〔MRD〕水平：

如诱导缓解医治早期〔d15~19〕MRD≥10-1，诱导缓解医治后〔d33~d45〕MRD≥10-2，或稳固医治开始前〔第12周左右〕MRD≥10-4。

〔二〕临床危险度分型

临床危险度应该结合初诊危险度和医治反响。

一般将ALL分为3型：

低危组、中危组、高危组。

依据临床危险度不同分别采纳不同强度的医治方案。

推举分组危险度分组标准为：

1.低危〔LowRisk，LR〕

符合以下全部条件：

（1）年龄≥1岁且＜10岁

（2）WBC＜50×109/L

（3）诱导化疗d15~19骨髓M1〔原淋+幼淋＜5％〕；或诱导化疗d33~45天骨髓M1

（4）MRD的LR标准：

诱导医治d15~33MRD＜1×10-2和稳固医治前MRD＜1×10-4

2.中危〔Intermediaterisk，IR〕

符合以下任何1项或多项：

（1）年龄≥10岁

（2）初诊XWBC≥50×109/L

（3）CNS2、CNSL〔CNS3〕或/和睾丸白血病〔TL〕

（4）t（1;19）〔E2A-PBX1〕

（5）d15~19骨髓M2〔5%≤原淋+幼淋＜20%，且d33~d45骨髓M1

（6）Ph+ALL

（7）Ph样ALL

（8）iAMP21

（9）T-ALL

（10）MRD标准：

诱导医治d15~d19：

1×10-3≤MRD＜1×10-1或诱导医治后〔d33~d45〕1×10-4≤MRD＜1×10-2或稳固医治前MRD＜1×10-4

3.高危〔HighRisk，HR〕

符合以下任何1项或多项：

（1）d15~19骨髓M3〔原淋+幼淋≥20%〕

（2）d33~d45骨髓未完全缓解M2及M3〔原淋+幼淋≥5％

（3）t（4;11）〔MLL-AF4〕或其它MLL基因重排阳性

（4）低二倍体〔≤44〕或DI指数＜0.8

（5）IKZF阳性

（6）MEF2D重排

（7）TCF3-HLF/t（17;19）（q22;p13）

（8）诱导医治后〔d33~d45〕评估纵隔瘤灶没有缩小到最初肿瘤体积的1/3，评为高危，稳固医治前仍存在瘤灶者列入高危

（9）符合MRD的HR标准：

诱导医治d15~19MRD≥1×10-1，或诱导医治后〔d33~d45〕MRD≥1×10-2，或稳固医治前MRD≥1×10-4

五、医治

（一）系统化疗

1.化疗原则

目前国际上儿童ALL的医治原则相似，本建议提供的医治方案各医院依据各自情况选择应用。

同意对所采纳的方案进行微调，地域中心或大的诊治中心可在原则不变的根底上提出合理修改，但必须有合理的修改理由。

2.化疗前打算

〔1〕病史需包含：

过去健康状况、家族中肿瘤性疾病史及有关接触有害理化因素的生活社会环境。

〔2〕专科体检：

如皮肤、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴结大小；CNS体征；睾丸大小质地；身长、体重、体外表积。

〔3〕实验室检查：

诊断时〔必须输血前〕的血常规，包含WBC及血小板计数，血红蛋白，WBC分类〔包含稚嫩细胞计数〕，骨髓检查：

如细胞形态学和组织化学、免疫分型染色体核型分析〔G显带或R带以及FISH分析〕、融合基因检测；血液生化检查：

肝功能〔谷丙转氨酶、直接胆红素〕及输血前性病筛查：

乙肝、丙、肝抗体、梅毒、艾滋病毒检查；肾功能〔尿素氮、肌酐、尿酸〕；电解质及血淀粉酶测定；乳酸脱氢酶；凝血功能；酌情红细胞G6PD酶活性测定；心脏功能检查：

ECG、UCG、心肌酶测定等；PPD试验或干扰素释放试验。

〔4〕影像学检查：

胸部X线正侧位片；腹部B超，观察有无肿大的淋巴结及其他病灶；头颅与脊髓MRI平扫+增强，检查脑实质、脑膜及脊髓有无浸润〔可选做，但疑心CNSL时必须做〕。

〔5〕其他：

对患儿进行营养状态及体能状态评估，积极改善机体状况，酌情输红细胞、血小板及其他支持医治。

化疗前行PICC插管或植入输液港。

积极去除感染和埋伏感染灶如龋齿等。

病情解释及心理疏导。

〔二〕化疗方案

1.诱导期医治：

VDLP或VDLD或CVDLD，具体药物见以下：

环磷酰胺〔CTX〕1000mg/m2/次，1次，静点〔T-ALL可考虑CVDLD方案〕；长春新碱〔VCR〕1.5mg/m2/次，每周1次，共4次，每次最大量不超过2mg；无长春新碱可用长春地辛替代，长春地辛〔VDS〕3mg/m2/次，每周1次，共4次；柔红霉素〔DNR〕30mg/m2/次，每周1次，共2-4次；左旋门冬酰胺酶〔L-asp〕5000-10000u/m2/次，共8-10次；或培门冬〔PEG-ASP〕2022-2500u/m2/次，d9，d23，肌肉注射；泼尼松〔PDN，VDLP方案应用〕45-60mg/m2/d，d1-28，第29-35天递减至停。

地塞米松〔DXM，VDLD方案应用〕6-8mg/m2/d，d8-28，第29-35天递减至停。

泼尼松试验〔PDN〕d1-7，从足量的25%用起，依据临床反响逐渐加至足量，7天内累积剂量>210mg/m2，对于肿瘤负荷大的患者可减低起始剂量〔〕，以免发生肿瘤溶化综合征，d8评估，外周血稚嫩细胞>1.0×109/L评为强的松反响差。

说明：

为了减少过敏反响发生率以及一再注射对患儿的影响，门冬酰胺酶〔Asp〕首选聚乙二醇修饰的Asp〔培门冬酶，PEG-Asp〕。

对培门冬酶过敏者首先推举欧文菌。

两者全部过敏者可以进行一般大肠杆菌Asp皮试，皮试阴性者可尝试使用，最好能够监测Asp活性，原则上应该使替换前后的Asp总有效活性时间相似。

此原则适用于全部ASP疗程。

2.早期加强医治：

CAM或CAML方案，依据危险度不同给予1~2个疗程，具体药物见下：

环磷酰胺〔CTX〕750-1000mg/m2/d，1次，静点；阿糖胞苷〔Ara-C〕75-100mg/m2/次，7-8天，每天1-2次静点（如每天一次，Ara-C可一周5天，连续两周共10天）；〔2〕6-巯基嘌呤〔6-MP〕50-75mg/m2/d，7-14天，空腹口服。

培门冬酶〔PEG-ASP，CAML方案〕2022-2500u/m2/d，d2，1次，肌肉注射。

或者在CAML根底上家用DXM口服8mg/m2/d，d1-7。

3.缓解后稳固医治

〔1〕mM方案：

低、中危ALL应用，大剂量甲氨喋呤〔HD-MTX〕2-5g/m2/次，每两周1次，共4次；四氢叶酸钙〔CF〕15mg/m2/次，6小时1次，3-8次，依据MTX血药浓度给予调整；6-MP25mg/m2/d，不超过56天，依据WBC调整剂量。

上述方案实施期间需要进行水化、碱化。

〔2〕HR-1’、HR-2’、HR-3’方案：

高危患儿CAM或CAML方案后应用，具体为：

HR-1’方案：

DXM20mg/m2/d，口服或静推，d1-5；VCR1.5mg/m2/次〔最大2mg〕，静推，d1，d6；HD-MTX5g/m2/次，静点，d1；CF15mg/m2/次，6小时1次，3-8次，依据MTX血药浓度调整；CTX200mg/m2/次，12小时1次，静点，d2-4，共5次，HD-MTX结束后7h开始予；美司那400mg/m2/次，于静点CTX的0、4、8h；Ara-c2022mg/m2/次，12小时1次，d5，共2次；维生素B6150mg/m2/次，静点或口服，12小时1次，d5，共2次；PEG-ASP2500u/m2/次，肌肉注射，d6；TITd1。

HR-2’方案：

DXM20mg/m2/d，口服或静推，d1-5；长春地辛〔VDS〕3mg/m2/次，静推，d1，d6；HD-MTX5g/m2/次，静点，d1；CF15mg/m2/次，6小时1次，3-8次，依据MTX血药浓度调整；异环磷酰胺〔IFO〕800mg/m2/次，静点，12小时1次，d2-4，共5次，HD-MTX结束后7h开始予；DNR30mg/m2/次，静点，d5；PEG-ASP2500u/m2/次，肌肉注射，d6；TITd1。

HR-3’方案：

DXM20mg/m2/d，口服或静推，d1-5；Ara-c2022mg/m2/次，静点，12小时1次，d1-2；维生素B6150mg/m2/次，静点或口服，12小时1次，d1-2；依托泊苷〔VP-16〕100mg