羟亚胺的Semipinacol重排反应与改进探究.docx

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羟亚胺的Semipinacol重排反应与改进探究

一：

羟亚胺下游产品合成方法的简介：

当前由干燥结晶的物理方法提取转向用化学法合成。

前几年，国内羟亚胺下游注射液非法流失问题一度非常突出。

究其原因，就是犯罪分子将羟亚胺下游注射液经过干燥结晶的简单方法提取羟亚胺下游，随着此类案件的增多，国家有关部门加大了羟亚胺下游注射液的管理力度，犯罪分子非法获取羟亚胺下游注射液变得困难后，继而转向用化学法合成羟亚胺下游。

近两年，采用化学法制造羟亚胺下游犯罪活动频繁发生，需要引起高度重视。

目前，生产邻氯苯基环戊酮的基本方法有十多种，原料易获得的制造方法相对麻烦一些。

比如以邻氯苯甲酸，邻氯苯甲酰氯，溴代环戊烷，环戊醇，环戊烷，环戊酮等等都可以作为主要原料，但其中最简单的，也是目前比较常见的有两种方法的主要原料就是邻氯苯甲酰氯，溴代环戊烷格式试剂法。

技术含量并不高，原料很容易找到，化学合成只需要在实验室就能完成，方便易行、易分散、易隐蔽，成本低廉而售价较高。

利润丰厚。

“具有初中化学水平的人，如果拥有制做配方，在家就能够生产成品。

”对于文化程度不高的高中文化，初中文化，小学文化人员来说，这些技术也是容易学会的。

生产出来的产品成色也挺好好，量也大。

但现在盐酸羟亚胺，邻酮管控严格，不容易买到。

因此就要得我们自己生产了。

从生产角度来讲，氯胺酮技术相对简单，从盐酸羟亚胺到氯胺酮只需要重排既可以，反应加结晶一天就可以出来。

从邻酮做也不算太难。

氯胺酮的整个技术路线：

包括需要的设备，原料、配料比、反应时间、反应温度、操作要点细节、注意事项等，内容具体详细通俗易懂。

两种常用的制作方法：

制造邻氯苯基环戊酮的第一种方法是：

现代工厂都以邻氯苯甲酰氯作为主要原料，以无水三氯化铝作为催化剂、环己烷与二氯乙烷作为溶剂、戊烷和苯作为基团转换剂，与环戊烯发生加成反应，然后经蒸馏提纯而得到邻氯苯基环戊酮。

后面就可以再溴化胺化、中和，水解成盐，再与苯甲酸乙酯C9H10O2扩环从派分子，后得到氯胺酮。

其优点是工期短、收率高、含量均在90~96之间。

但也有缺点：

1：

其反应过程生成的大量有害气体无法净化和转换、只能直接排放，2：

反应过程还会产生大量废水，对水体环境造成无法修复的污染侵害。

制造邻氯苯基环戊酮的另一种方法是：

以溴代环戊烷作为主要原料，通过溴代环戊烷，镁粉，乙醚。

合成格氏试剂环戊烷基溴化镁，然后加入邻氯苯晴后搅拌反应三天后，加入氯化铵水解反应，再加入试剂苯，高温还原。

得到邻氯苯基环戊酮。

但是格氏试剂合成, 原料溶剂要求十分严格,操作困难。

格林尼亚试剂简称“格氏试剂”是含卤化镁的有机金属化合物。

当与邻氯苯腈反应时,腈基与格氏试剂反应,经过烯胺格氏反应,中间物用氯化铵水解。

 格氏试剂水解后，用水终止反应，生成的产物是Mg（OH）Cl，而实验中一般用饱和氯化铵溶液终止反应，它是酸性的而且大大过量，所以终产物MgCl2。

格式试剂对无水环境要求苛刻。

活性很强，不容易停留在酮的这个步骤上，容易进一步反应成醇或者烷，不易制备。

所需化学品有：

邻氯苯甲酸或邻氯苯甲腈或邻氯苯甲酰氯等原料和溴代环戊烷、溴、镁、甲胺、乙醚、甲醇、异丙醇、硫酸、盐酸、活性碳等化学品。

邻氯苯甲酸经氯化后，与环戊烯加成得到邻氯苯基环戊酮，当然如果自己有渠道，邻氯苯基环戊酮最好买现成的，邻酮的市面价格每公斤300-500元左右。

再经溴化得到中间体1-溴环戊基-邻氯苯甲酮，将1-溴环戊基-邻氯苯甲酮溶解在甲胺溶液中，得到1-羟基环戊基-邻氯苯基-N-甲亚胺，即盐酸羟亚胺，然后将其溶解于十氢萘中，170-180度加热重排，回流数小时，减压蒸发十氢萘后，用稀盐酸萃取剩余物，用活性炭脱色，用碱调成碱性，和氯胺酮碱（[6740-88-1]，溶点92-93℃），由戊烷-乙醚重结晶后再制成盐酸氯胺酮。

也可以将盐酸羟亚胺溶入正十一烷，并加热沸腾（190度195度）3-4小时发生重排反应，得到成品含量不低于90%。

二：

羟亚胺Semipinacol重排反应的介绍：

具有特殊结构的非Pinaco醇，在进行一些相关化学转化的过程中会发生Pinaco重排反应，得到酮类化合物，这类重排反应称为Semipinacol重排。

氯胺酮合成过程中环己酮部分的生成就是利用了Semipinacol重排反应扩换得到的。

氯胺酮s-对映体有麻醉作用，R-对映体却具有兴奋和使心里失调作用。

S-氯胺酮的麻醉镇痛作用是R-氯胺酮的三分之一，但致幻作用比R型强。

目前，制造氯胺酮的这些原料没有纳入易制毒化学品管制，这给我们防范此类制毒犯罪活动造成困难。

因此，我们在工作中对使用这些化学品进行生产的小工厂小作坊要高度警觉。

重排扩环反应是整个工艺中唯一不需要去明白的地方，至于其他步骤工艺，需要搞明白。

如果你连这个反应原理都没搞懂，那就别费脑细胞了。

而重排扩环反应，其中溶剂的比例真的不是最重要，关键是要能完全溶解掉你的胺盐，收率最佳的比例就是能完全刚刚溶解掉你的胺盐，这样能量才能均匀传递给每个胺分子。

而当反应完毕，我们的成品是不溶于我们用的溶剂的，常用的溶剂有苯甲酸乙酯和十氢萘，苯甲酸乙酯比较便宜，但就是扩环的时候味道比较大，十氢化萘很贵，但是他跟水差不多，几乎没有味道，自己看着选择溶剂，要求就是溶剂要求能溶解胺盐使能量传递均匀且不溶解成品。

重排扩环反应，我本人推荐在油浴下加温到刚好200度时，相对收率会较高。

其实只要温度已经到了170度，反应就已经激活得差不多了，因为这个时候，哪怕你马上关掉热源，撤去油浴装置，反应也会继续自行放热，温度能上到180度左右。

最好200度，提前关闭热源以余热提供能量可以提高产率。

之后等反应体系冷却，我们想要的成品就全部析出来了。

冷却过程，搅拌加冷水浴或者吹吹空调是很有必要的。

因为长时间降温会让我们析出的晶体长得比较大，它不仅容易包含副产物杂质，还容易黏壁，后处理的时候变得复杂麻烦，同时要在结晶液里放活性炭。

羟亚胺下游产品的生产工艺，即使是实验室工艺需要的设备从一开始合成邻酮到最终产品也是很多的，那十几道严格的工序说容易掌握也容易，说不容易也不容易的。

主要看你有一个什么样的师傅指导。

没有一个合格的师傅，前期你会天天碰到问题，还有那些设备、场地、生产过程中的排污、噪音、气味这些如何去处理。

这都是师傅一一指导的。

合成羟亚胺下游产品最简单路线：

最常用的主原料是盐酸羟亚胺，经过三四步就可以得到羟亚胺下游产品晶体了。

第一步就是扩环，很多人不懂这是一个什么样的概念，和苯甲酸乙酯的比例，反应时间，温度；脱色时活性炭的掌握，滴加氨水时母液温度和最终停止状态的判断；滴加盐酸时PH值的把握；最容易出问题的就是结晶问题，有的母液浓度和温度掌握不好不结晶，结晶率低的问题，结晶形状不好看问题（据说是银针状形状好卖），还有就是成品吸食没幻觉问题；涉及到的原料有盐酸羟亚胺、苯甲酸乙酯、活性炭、氨水、无水乙醇、盐酸。

涉及到的设备有抽滤设备，搅拌设备，加热设备，干燥等等设备。

用羟亚胺到羟亚胺下游产品合成路线短，虽然其中的细节的复杂性和过程的严格我还是非常清楚，真正做起来也不是那么难的。

按我们过去做到这一步测定的纯度好象在96%左右。

三：

羟亚胺的GC/MS分析与质谱分析：

利用GC/MS鉴定羟亚胺，在120-180度阶段，反应速率随温度上升而迅速变快，转化率也显著上升。

在180-220度阶段，样品气化速率开始上升，在进样口滞留时间变短，而温度仍能满足反应要求，转化率显著上升。

在220-300度阶段，样品气化速率稳定，温度高于反应要求，二者处于平衡状态，转化率保持稳定。

羟亚胺转化为率随进样口温度的上升发生明显变化，是由于加热重排反应受到热力学因素（加热温度）和动力学因素（加热时间）的综合影响。

而最佳温度羟亚胺加热到度即可充分转化为氯胺酮。

通过羟亚胺的质谱联用（GCMS）分析，并对羟亚胺进行质谱解析，得到羟亚胺的特征离子碎片是152，氯胺酮的特征离子碎片是180，羟亚胺和氯胺酮具有相同的分子量，羟亚胺是氯胺酮的同分异构体，受热发生重排反应即可转化为氯胺酮，因此在工业合成流程中是氯胺酮的直接前体。

自2008年4月23起，羟亚胺被列为一类易制毒化学品严格管理，近年来，一些地下加工厂开始以邻氯苯甲酰氯为原料先合成邻氯苯基环戊酮再合成羟亚胺，进而再加工成氯胺酮。

同时还有一点，在相同温度下，低浓度的样品的转化率要高于高浓度样品。

从氯胺酮和羟亚胺的EI总离子图和EI质谱图可以看出，羟亚胺的出峰时间为11.144min，氯胺酮的出峰时间为11.891min，羟亚胺和氯胺酮在一级质谱图中具有相同的特征离子：

238（M+1），209，180，152。

通过EI/MS/MS二级质谱分析，可以发现氯胺酮和羟亚胺的离子峰度上有区别，分子断裂模式基本一致。

通过气质联用（GC/MS）分析和质谱解析，可以将他们加以区分。

利用GC/MS仅能确认氯胺酮中是否有羟亚胺存在，而不能确定其中是否含有氯胺酮，同理，GCMS及GC也不适用于羟亚胺的定量分析。

利用LC/MS进行全扫描分析，获得的提取离子色谱图，羟亚胺的保留时间为2.19min，氯胺酮的保留时间为1.34min，二者完全达到基线分离。

根据保留时间，一级质谱和二级质谱可以对羟亚胺和氯胺酮进行精确的定性和定量。

在羟亚胺的合成反应过程中不会产生氯胺酮，但是在合成后的提纯过程中，即在离心脱溶剂和烘烤干燥时局部过热，致使部分羟亚胺转化为氯胺酮。

四：

合成羟亚胺与下游产品的经验介绍：

看到那么多朋友用自己的专业知识回答着制造du品人员的一个又一个问题，心里会生出一些悲哀来。

我们这些人太善良了，虽然那些人连一点化学常识也没有，我们的回答他们也可能听不懂，所以他们就反复的来问，可我们仍然耐心的解答。

当这些对化学知识如饥似渴地吸收着，并去制造du品，我们就有点助纣为虐，虽然是犯罪，但从一个学者的角度来说我不想说什么，但如果他是用从我们这里得来的技术再去卖给别人，你可知道我们心里的那种说不出的滋味。

本人是一药厂氯胺酮方面的专业技术人员，这方面的东西了如指掌，所以一看他们问的问题就能识别羊群里的狼。

他们这些人都有一个普遍的特点，就是大部分没有化学基础知识，现学现用，经常会提一些莫名其妙的问题。

大概步骤都已经知道，但细节上却很难把握好，于是他们就自己摸索，现在我就容易提出问题的一些地方做了一些总结，希望对大家有帮助。

有机合成，先要在实验室进行全部合成试验，一步步打通合成路线，用小量的反应物进行试验，确定合成的反应控制条件。

确定反应物和生成物的关系量。

对中间体和反应物进行检测定性定量；中试是在小试成功的基础上，增加合成反应物质的量，由实验室合成向工业化合成规模前进行的试验，进一步掌握有机合成的反应条件，合成发生的可能变化和反应控制条件变化，进一步摸清全部合成路线的相关情况和控制数据，合成反应与设施设备及控制仪器仪表的适应情况，各中间体和反应物的流程处理，安全处置等；放大是将完全清楚的全部合成路线，在掌握所有合成控制数据的基础上，按照工业化生产的要求，在符合安全要求的中试生产线上，将合成路线的全部反应按工业化生产的要求，将有机合成的投料量与反应物的生成量达到工业化生产的规模和水平；工艺优化是将完全放大合格的有机合成路线，从产出物与投入物比例最大化，合成路线可控，安全，副反应物少，产出物纯度高、合成过程控制简单，合成能耗小等方面进行改进和更新的过程。

自从毕业后一直呆在盐城的一个化工厂的实验室，主要负责氯胺酮生产过程中去测试各种实验数据和工艺技术改进，一呆就是好几个年头。

因为氯胺酮既不是广普药又不是新药，觉得搞这个产品没多大出息，我曾经花了精力发表了一篇关于氯胺酮工业生产废品再利用的论文，竟然没人感兴趣，一点成就感也找不到。

但是为了生活，只好继续在这里混日子了。

但是日积月累的感觉工作枯燥单调没有动力，让原本热爱合成的我有了兴趣疲劳，总想去涉足那些新药。

可领导说我搞氯胺酮这个产品时间长经验丰富不让我换，真是郁闷。

搞药物合成的人都知道，化学合成不是搅拌混凝土，把原料按照一定的比例简单混合搅拌就行了，每个厂家的原料性状都不一样，比方说熔点、PH值、纯度、杂质类型都会有所不同，而这些数据的不同直接的影响着工艺流程中一些数据的不同。

即使有再成熟先进的工艺，都要针对这些数据的不同做出调整和改进，才能保证反应过程中的每一步的准确性，最终做出合格的产品，不然只能做出粗糙的成品。

一种工艺针对不同厂家的原料来说没有绝对的比例，没有绝对的反应时间和温度，这些都要靠理论和计算重新去调整和设定才行。

如果一个工艺数据想直接套用的话，除非针对某一家的原料，而且要求这家的原料的每一批次的性状都相当接近和稳定才行，也就是说工艺里一些数据都是针对某一批次原料量身定做的。

不然在第一步就会有差别倒最后一步就差远了，这就是所谓的差之毫厘失之千里了，终端产品受影响的不仅仅是出率、纯度、和质量，甚至完全得出另外一种物质。

当然，除了主原料，配方中其他参与的辅料的关系也不容忽视，否则有可能出现问题却找不着原因！

我的很多客户刚开始经常就是因为这种原因，但是有我这样一个师傅指导，我还会是很顺利的帮客户解决问题，最终成功做出合成的产品。

五：

羟亚胺Semipinacol重排反应的最新改进：

羟亚胺下游产品（Ⅰ,Ketamine）,其化学名为2-邻氯苯基-2-甲胺基环己酮,是一种新型分离麻醉剂,临床上常用其盐酸盐,原北京大学制药厂曾在1972年研制投产。

最近,我们对合成工艺中的重排反应作了改进。

原方法是将1-羟基环戊基邻氯苯基酮的N-甲基亚胺盐酸盐（II·HCI）,在苯甲酸乙酯溶剂中,加热重排得I·HCI粗产物,为便于比较收率,均精制成I,测得mp90～93℃,收率65％。

经甲胺胺化水解以后，分出液体以后，多余的液体甲胺让其蒸发得到胺酮。

此时烧瓶中留下一层粘稠的油状物有机物，将残留物溶解于戊烷和乙醚的混合溶液中，其中戊烷体积：

乙醚体积为1:

3，然后充分搅拌2个小时。

之后再通入氯化氢气体或者加入浓盐酸成盐，等不再有固体物出现时，停止，然后在室温下让其挥发，就得到得1 -羟基环戊（邻氯苯基）酮N一甲基亚胺盐酸盐的粗品。

此时做出来的产品绝大部分是糨糊状的。

很粘，不能干燥。

加热会使糨糊物变成糊状，没那么粘但就是不成粉未，原因是杂质太多。

然后将粗产品用乙醚溶解了制成乙醚的饱和溶液，滴加戊烷到浑浊，再降温冷却低温后直到晶体析出， 每个人的体系都不一样，具体的比例要自己摸索，我是这样做的，先按1:

1然后到1:

5，再到1:

10，再到技术qq2681708947，看结晶的效果，然后自己调整，有可能在降低，也有可能在升高，我的最佳比例是1:

14，用戊烷-乙醚的混合溶液来重结晶这是普遍的重结晶操作。

经改用下面两种方法，取得了较好的结果。

新法一是将II·HCI溶于苯甲酸乙酯中，通入溶剂使其成饱和液，继而进行热重排反应，成品mp92～94℃,收率67％。

原工艺是用生产羟亚胺主体邻酮，加入溴和甲胺水，使之反应成溴酮，接着用乙醚萃取，收集酮体，加入醚液水调中性，减压蒸馏，收集羟亚胺。

省去了原工艺中用无水成盐的工序。

新法二直接用II·HCI加热进行固相重排反应，不用溶剂，避免了苯甲酸乙酯的回收率低及附着在产品上不易完全除去的缺点，且采用固相，反应可充分利用反应放出的热量，以激发其他分子反应，既节省热能又缩短了反应时间，收率提高到96%，mp92～94℃，质量未有下降。

实验部分

新法一：

化合物II·HCI2000克，溶于苯甲酸乙酯9060毫升中，滤去少量不溶物（约200克），在冰浴冷却下通入熔剂至成饱和，放置过夜。

将上述溶液加热，浴温缓慢升至66度左右。

冷却后过滤，滤饼用苯甲酸乙酯洗涤，粗品重约1600克。

将其溶于17000毫升水中，用活性炭脱色，滤液用氨水调减，然后加入盐酸，有无色结晶析出。

水洗数次，干燥。

得I·HCI11112克。

mp92～94℃,收率67％。

（以II·HCI18克计算）。

新法二：

化合物II·HCI40020克，用油浴（约1000度）加热至反应物自然升温，停止加热，冷却，再加入水40000毫升，用活性炭脱色，滤液用氨水调减，然后加入盐酸，有无色结晶析出。

水洗数次，干燥。

得I·HCI11133.5克，收率96％，mp92～94℃。