新药132号申报资料要求.docx
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新药132号申报资料要求
申报资料的一般要求
为便于梳理与理解，在同一号资料中分为以下三种情形：
A：
新药报临床
B：
新药报生产
C：
仿制药
（一）综述资料
1号资料：
药品名称
A：
包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见药审中心要求）。
如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会命名的复函
B：
同A
C：
同A外，需提供：
国家标准（注：
不允许申请商品名）
2号资料：
证明性文件
A：
1、药品生产企业：
“三证”（GMP与生产许可证的单位名称和生产地址一致）
新药证书申请人：
有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更登记证明
2、专利查询报告、不侵权保证书
3、特殊药品：
SFDA安监司的立项批件
4、制剂用原料药的合法来源（一套）
①直接向原料生产厂家购买：
a、原料厂三证（三证与原料的批准证明文件的单位名称、地址必须一致）
b、原料的批准证明文件（《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发文号的文件等）
c、原料的质量标准及原料药出厂检验报告
d、购货发票（赠送的，提供相关证明）
e、购销合同或供货协议复印件
f、自检报告书（全检）
②向原料经销单位购买的：
除需提供上述文件外，还需提供经销商与原料厂的供货协议
新增：
申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的，不批准
③原料与制剂同时注册申请：
原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议（申报相同剂型的原料药来源不能是相同的原料药申请人）
× A厂胶囊
原料甲
× B厂胶囊
只能一对一，因此时的原料甲还未批准上市
④使用进口原料的：
略
5、商标查询单或商标注册证（可推迟至报生产时提供）
6、直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单（2005版药典已将胶囊归为包材）
7、委托试验：
应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
8、相关证明性文件的变更证明文件
9、申请申报OTC的证明文件等
10、需由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件
B：
同A，还提供：
1、临床批件
2、临床试验用药的质量标准
3、中检所出具的制备标准品的原材料受理单（原料）
4、新开办企业、新建车间或新增剂型，在取得载明相应生产范围的《生产许可证》后方可申报生产
C：
同A，但无商品名、商标的查询单
3号资料：
立题的目的与依据
A：
分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：
立题目的与依据撰写格式和内容”，特别注意陈述规格、剂型的依据）
1、品种基本情况
1.1药品名称1.2主要成分的化学结构式、分子式、分子量1.3药理作用及作用机理1.4剂型、规格1.5临床拟适应症及用法用量1.6不良反应1.7国内外上市情况1.8注册分类及其依据1.9其它
2、立题背景（“国外上市”不是立题的依据）
2.1适应症的临床特点2.2治疗现状2.3常用药物2.4药品研发的科学依据、临床意义和定位2.5该品种国内外研究报道
3、品种的特点
3.1主要成分的化学结构及特点3.2药理作用3.3剂型、规格3.4药代动力学及其特点3.5毒理研究3.6不良反应3.7制剂的剂型特点
4、国内外有关该品种的知识产权等情况
5、综合分析（现行审评强调此内容）
6、参考文献
新增要求：
制剂研究合理性和临床使用必需性的综述，对于改剂型的申请，不接受“增加临床使用选择”的理由。
B：
同A
C：
同A，特别阐述清楚规格问题（仿制全部规格还是部分仿制？
是否增加新规格）
★规格依据（常见的）：
1） 现行说明书上的表述
2） 说明书临床使用依据（不低于最小量，不大于最大量）
3） 同品种其他厂家有相同的规格上市 新增规格的依据
4） 国外有此规格上市的文献资料（如说明书原文及译文）
新增：
“虽有同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的”不批准
新增要求：
说明已上市同品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况，总之，对各类注册申请的立题依据各有侧重点。
4号资料：
对主要研究结果的总结与评价
A：
分以下五部分来撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：
对主要研究结果的总结及评价撰写格式和内容”）
1、品种基本情况
1.1药品名称1.2主要成分的化学结构式、分子式、分子量1.3药理作用及作用机理1.4剂型、规格1.5临床拟适应症及用法用量1.6不良反应1.7国内外上市情况1.8注册分类及其依据1.9其它
2、药学主要研究结果及评价
（一）制剂工艺研究部分1剂型选择及规格确定2规格、处方及制备工艺
（二）1含量限度2性状3鉴别4检查（PH、澄清度与颜色、可见异物、最小装量、有关物质、无菌、细菌内毒素、不溶性微粒、重金属）5含量测定6类别7贮藏8有效期（三）1配伍稳定性研究2热循环实验3加速实验4长期试验（四）直接接触药品的包装材料和容器
3、药理毒理主要研究结果及评价
3.1药效学研究3.2非临床药代动力学3.3一般药理研究3.4特殊药理学3.5毒理学研究3.6特殊安全性试验
4、临床主要研究结果及评价
5、综合分析及评价
6、申请人对主要研究结果进行的总结；从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价
B：
同A
增加了：
临床研究的结果、稳定性考察（长期）的结果（全部研究是否紧扣立题目的），还应说明临床批件号和批准时间，其中要明确该药临床批件上是否有遗留试验。
如果有，应表明是否完成，结果是什么？
这些内容分别在几号申报资料中。
同时还应说明：
在临床期间，工艺是否有变化，质量标准是否有修改完善及数据积累的结果。
C：
同A（有临床研究的就同B）
5号资料：
药品说明书、起草说明及相关参考文献
A：
1、包括按有关规定起草的药品说明书
2、说明书各项内容的起草说明（准确拟定“适应症”，忌把他人说明书上的适应症照抄在自己申报的说明书上）
3、相关文献（国外说明书应全文翻译）
B：
同A，注意说明书中各项应紧扣各项研究的数据与结果（结合临床研究与文献资料，准确描述“适应症、用法用量、不良反应、注意事项等”）
C：
参考A，必须提供被仿（指用于平行研究的）产品的最新的说明书复印件，可以与被仿品的说明书一致。
6号资料：
包装、标签设计样稿
A：
可无
B：
按24号令规定设计的word版样稿（不要求彩稿，也不是上市件）
C：
同B，可加上已注册的商标
（二）药学研究资料
7号资料：
A：
资料格式与内容照药审中心要求（化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：
药学研究资料综述撰写格式和内容），包括：
合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究、国内外文献资料的综述。
B：
如果在临床阶段，药学某些方面作了修改（最好不要在临床试验中做生产工艺、处方等调整，否则与临床样品缺乏一致性。
除非做完工艺、处方修改后再生产上临床的样品），本号资料需重新提供，增加修改的内容。
C：
同A
8号资料：
A：
详见相关的技术指导原则
提示：
原料包括：
1、工艺流程和化学反应式（多条合成路线的比较、取舍的原因）
2、 起始原料和有机溶媒等（对起始原料，国家局有严格监督管理，同行们要引起高度重视！
）
3、 反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）
4、 操作步骤
5、 精制方法
6、 主要理化常数及阶段性的数据积累及文献资料
7、 对环保的影响及其评价（对三废的处理）
新增：
工艺验证资料（报生产时提交）
请关注过渡期品种集中审评《化学药品技术标准不予批准》中“三”的相关内容。
制剂包括：
1、处方依据（多个处方取舍必须有处方筛选的过程）
2、剂型选择理由
3、规格依据
4、工艺流程（文字＋流程图）
5、工艺参数的确立依据（包括工艺条件）
6、相关图谱
★ 常见的工艺参数
1） 药物粉碎的具体方法，粒度要求
2） 药物与辅料的混合方法，采用的设备、混合时间
3） 片剂湿法制粒时黏合剂的加入量及加入方法
4） 湿颗粒的干燥温度及时间
5） 片剂压片压力
6） 包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间
7） 注射剂的灭菌温度及时间、冻干曲线……
7、原辅料的作用及其辅料用量的依据
辅料的型号必须交待
原辅料供应商的全检报告及进厂自检报告（全检）均需附上
明确表示，如何控制原辅料的质量？
7、工艺验证
应包括起始物料、处方筛选、生产工艺、设备等验证资料（药审中心网上已有部分“验证”的技术指导文章可供参考）
1）无菌/灭菌的工艺验证
2）注明投料量和收得率
3）工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物
4）影响因素试验：
光照、高温、高湿（省去某项应说明原因）
工艺研究资料要明确：
小试规模研究的处方、工艺、步骤、参数是什么？
中试放大研究的规模、批次，关注处方、工艺、步骤、参数是否有调整，并拟定出工艺操作程序与参数变化的允许范围
B：
与原来不同，本号资料涉及报生产，而且要接受生产现场检查的严格检查，是最主要的申报资料！
！
需要提交大生产规模的研究情况（尤其需紧扣“药品注册现场检查要点及判定原则”的要求），在中试基础上又进行的研究情况，关注放大过程中的各步骤和参数的变化。
即要求提供完整的规模化生产工艺，同时要说明临床研究期间生产工艺的研究资料；说明临床研究样品的生产情况和检验情况。
总之，这一环节申报的工艺是后期生产现场检查所依据的内容，至关重要！
！
C：
同A，注意相关研究项，应与被仿制品（一批）平行对比研究，以此说明与上市产品的“等同性”（一般不可能有相同性）。
尤其是“影响因素”试验应与被仿品（一批）平行试验最能说明自己的结果
具体试验请参考《仿制化学药品研究技术指导原则》
9号资料：
A：
详见“技术指导原则”（化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则），委托研究的，注意签定委托合同，报告书及图谱上盖章，试验单位的资质证明、委托人（一般是申请人）要特别注意真实性问题，因《办法》第13条明确是申请人对全部资料的真实性负责。
B：
无补充内容，可不提供
C：
同A（仿原料时）
10号资料：
A：
详见“技术指导原则”（化学药物杂质研究的技术指导原则、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则）等；
包括：
理化性质、纯度检查、溶出度、微生物检查、无菌检查、含量测定的方法学验证及阶段性的数据积累结果等、标准品来源、图谱。
提示：
注重细节，例如：
“过滤”用什么材质与型号，依据是什么？
均应有试验的过程与结果。
B：
无修改内容，可不提供；若有修改完善之处，逐一阐述，注意前后的衔接性
C：
同A，附上国家标准，各项研究必须与被仿品平行研究。
当某药品同时有进口标准和国家药品标准时，最好要参考进口标准（正常程序见不到全文）的测定项目与其指标要求，充实自己的研究，最后拟定出注册申请的标准。
11号资料：
A：
详见“技术指导原则”（化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则要求）：
1、 质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位
2、 所使用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明
3、 提供的标准品或对照品应另附资料说明：
来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据
注：
各项起草说明所依据的试验数据至少应加上中试三批样品的结果及临床用样品的结果，或者应加上做验证的多批样品的数据。
起草说明还应包括，在执行此标准时，需注意的环节，否则，以后现场核查时，口头上再解释可能不被核查专家接受。
B：
无修改内容，药审中心要求仍需再提交，目的是方便审评！
有修改内容，更需在此逐一简述
这一环节，也是生产现场检查的核心！
！
C：
参考A，需要明确说明，在研究过程中对标准是否有提高？
理由与依据什么？
12号资料：
A：
指申报样品的自检报告书（1～3批）
B：
三批
B的三批样品生产必须符合GMP条件
C：
三批（因临床结束后，直接将后续的临床等方面的资料报药审中心，不再做生产现场考核抽样等，故一步到位；三批，在临床结束报生产时，附上药检所的三批复核报告书复印件）
C的三批样品必须是GMP车间里的生产规模的样品
申请人要注意药检所报告的结果与自检的结果是否接近，若相差较大在寄出复核报告书前查明原因，否则在审评时会遭遇不必要的麻烦！
强调：
上临床的样品一定是工艺、处方确定的样品，且是中试规模的产品，否则没有一致性，尤其是固体制剂。
中试规模样品：
能够充分代表生产规模样品质量，并模拟生产实际情况生产的样品。
规模（稳定性研究用样品应达到一定规模）：
1、中国药典2005年版：
片剂、胶囊等固体制剂一般需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵活掌握。
2、中国药典2005年版附录：
大体积包装的制剂（如静脉输液、口服液等）至少应为各项稳定性试验检测所需总量的10倍
3、原料药
单剂量的1000倍以上；
终产品的产量达到公斤级；
单元反应器体积不小于20立升
4、进口药要求：
三批中至少两批应为中试规模，如经过验证，第三个批次可以稍小。
（如口服固体制剂中片剂和胶囊可以为25000～50000片/粒）
5、制剂：
一次性生产量为拟定生产规模的1/10
总之，以自己的生产设备为前提，后期生产现场核查也会紧扣“设备的匹配性”来进行检查的。
13号资料：
A：
原料合法来源证明文件（第2次）
辅料的来源、质量标准、检验报告书
研制制剂所用的进口原料药未取得《进口注册证》的，必须经SFDA批准
B：
无变化，可不提供（但为方便审评，建议再提供一次）
C：
同A
14号资料：
A：
详见“技术指导原则”（化学药物稳定性研究技术指导原则）
采用直接接触药物的包材共同进行的稳定性试验（注：
指影响因素试验、加速试验和长期试验三部分）
B：
增加长期试验考察的内容和结果（三批）；明确提出有效期暂定几年，依据是什么？
同时评价药品与包材的相容性。
如果接受转让的临床批件，上临床的样品是在企业生产的，故要求将这批样品作为中试的稳定性考察，在此号资料中需报告
C：
同A，最佳试验方案是仿制的三批样品与上市产品（一批）平行试验，明确提出有效期确定的依据，暂定几年？
当然，上市品的效期临近过期就无平行研究的必要了。
在上述试验中，尤其需关注“有关物质”与“含量”值的变化，两者若不能平衡，表明“方法学研究”有隐患！
或者操作中有问题。
15号资料：
药品标准草案及起草说明
A：
用稳定性考察的结果及前面影响因素试验结果明确提出选择药品包材的理由及依据，附上包材的来源及质量标准
B：
稳定性试验6个月后续内容，以帮助说明报临床时选择的包材是否合理
C：
同A，还可增加参考上市同品种的包材作为选择包材的依据之一
（三）药理毒理研究资料
16～27号资料：
17#药物稳定性研究的试验资料及文献资料
A：
多数申请人是委托研究机构完成试验或自己提供有关文献资料，注意：
1、签订委托试验合同（仔细检查，避免存在漏洞）
2、提供的样品批号一定是前面工艺、质量、稳定性研究的样品（三批）之一
3、合格报告书
4、对照样品（阳性药），建议最好经全检后再交给试验单位（对照样品的质量可直接影响试验结论，后悔来不及！
）、报告书
5、仔细验收试验报告（动物种类、数量、重量、饲养要求、解剖的照片等）
6、若未进行某项研究，一定要说明原因
B：
无变化，可不提供
C：
同A、B
21号资料：
对于已有国家标准的药品的注射剂局部安全性试验的一般要求：
1、供静脉给药：
血管刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验
2、供肌内注射：
肌肉刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验
3、供皮下注射：
皮下刺激性试验、过敏性试验
4、对有多种途径给药的注射剂：
需同时进行多种途径的安全性试验。
注：
对上述试验中涉及照片的，申请人最好复制留存一份，以防研究单位照片太多发生混淆或不慎遗失。
28号资料：
国内外相关的临床试验资料综述
A：
指国内外有关该品种临床试验的文献，摘要及近期追踪报道的综述（注：
不是自己研制产品的临床试验内容，是他人的）研制产品是否可以免临床，在本号资料中，阐明依据。
B：
同A
C：
同A、B
30、31、32号资料：
内容具体参考《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》
注意：
除原要求提交统计分析报告外，还需提供数据库，在临床研究启动会上需明确告知统计单位的相关人员。
重点提示：
对于委托他人完成的试验研究，申请人要仔细检查相关的资料内容，最常见的问题是：
资料中的药品名称或委托申请人张冠李戴，易造成真实性问题。
建议：
为了保证提交的注册申报资料能一次性通过，最好在内部召开一次内审会，在会上同一号资料分别由1～2人审阅（试验者除外），提出问题，进行修改。
以上内容是个人体会，仅供参考，重要的是要系统地学习运用《办法》和已出台的技术指导原则，随时关注中心网站上的“电子刊物”，用以指导我们的研究与注册工作。
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