CTD格式中的合成工艺研究及申报资料撰写要求.docx
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CTD格式中的合成工艺研究及申报资料撰写要求
CTD格式中的合成工艺研究及申报资料撰写要求
（原料药）
一、目录
3.2.S原料药
3.2.S.1基本信息
3.2.S.1.1药品名称
3.2.S.1.2结构
3.2.S.1.3理化性质
3.2.S.2生产信息
3.2.S.2.1生产商
3.2.S.2.2生产工艺和过程控制
3.2.S.2.3物料控制
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制
3.2.S.2.5工艺验证和评价
3.2.S.2.6生产工艺的开发
3.2.S.3特性鉴定
3.2.S.3.1结构和理化性质
3.2.S.3.2杂质
3.2.S.4原料药的质量控制
3.2.S.4.1质量标准
3.2.S.4.2分析方法
3.2.S.4.3分析方法的验证
3.2.S.4.4批检验报告
3.2.S.4.5质量标准制定依据
3.2.S.5对照品
3.2.S.6包装材料和容器
3.2.S.7稳定性
3.2.S.7.1稳定性总结
3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
3.2.S.7.3稳定性数据
二．合成工艺研究及申报资料撰写要求
存在的问题：
未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。
3.2.S.1基本信息
3.2.S.1.1药品名称
提供原料药的：
中文通用名：
英文通用名：
化学名：
中文化学名和英文化学名。
化学文摘（CAS）号：
其它名称（包括国外药典收载的名称）：
如有，写出，如无，不写。
3.2.S.1.2结构
提供原料药的：
结构式：
分子式：
分子量：
如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
3.2.S.1.3理化性质
提供原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：
性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
来源于文献及试验。
例：
本品为黄色结晶性粉末，无臭，无味，遇光不稳定，在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。
熔点为148～151℃。
3.2.S.2生产信息
本节内容对应于附件2格式的项目8。
包刮3.2.S.2.1～3.2.S.2.5.
本部份对应于：
1.原附件2格式项目8中的要求；2.化学药物原料药制备研究的技术指导原则的要求；3.新的技术要求——化学药品技术标准（2008）。
原附件2格式项目8中的要求：
工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等,并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物,尚应包括对工艺验证的资料。
化学药物原料药制备研究的技术指导原则的要求：
1、工艺的选择2、起始原料和试剂的要求3、工艺数据的积累4、中间体的研究及质量控制5、工艺的优化与中试6、杂质的分析7、“三废”的处理8、工艺的综合分析技术要求不够细化研究和评价点相互交叉,易漏项逻辑性不强,缺乏对药品质量的全过程控制
新的技术要求——化学药品技术标准（2008）：
原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求。
1．由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。
对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；
（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：
不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；
（3）经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷，无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。
2．由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。
对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。
3．原料药的制备工艺应符合国家对环境保护的要求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。
对于工艺中使用了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。
4．原料药的结构确证研究应符合《原料药结构确证研究的技术指导原则》的一般要求，所进行的研究应能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。
对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
（1）所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的；
（2）研究方法不合理，研究结果不能充分说明原料药结构特征的。
3.2.S.2.1生产商
原料药生产商的信息以及生产场所的信息.:
生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真;
生产场所的地址、电话、传真等。
关注:
1.生产场所与生产许可证上的地址要一致,并与生产现场检查的地址一致,2.地址为生产活动的实施场所,而非公司总部地址.3.生产场所的地址与生产商公司总部地址可能一致，也可能不一致。
延伸检查：
起始原料为外购中间体，则必要时要对其供应商进行延伸检查，需明确供应商地址。
附件：
关于生产商的附件
生产商的证明性文件（三证）。
3.2.S.2.2生产工艺和过程控制
1．工艺流程图
按合成步骤提供工艺流程图（从起始原料到成品）。
应提供如下信息：
·各个关键步骤；
·各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式和分子式；
·各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等；
·各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值）；
·各关键工序的控制手段,标出过程控制点。
方法：
化学反应式加关键点。
例1：
例2.
步骤1：
红汞，BF3·Et2O，CCl3COOH/35℃以下滴加，20±5℃反应，3h
步骤2：
甲醇钠，甲苯/80±5℃滴加，80±5℃反应，3h
步骤3：
冰醋酸，哌啶，甲苯/25~30℃,5h
步骤4：
乙醇/加热回流10~12h
步骤5：
冰醋酸，纯化水/85±5℃，7~10h，避光
精制：
乙醇，乙酸乙酯，乙腈，纯化水，活性炭/重结晶，避光
各步化学反应方程式：
⑴环氧化反应
⑵酯化反应
⑶缩合反应
⑷环合反应
⑸水解反应
2．工艺描述
按工艺流程（反应步骤）来描述工艺操作；
以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围；
明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
如：
步骤1，酯化反应
各反应物投料量，列表表示；
操作：
叙述以注册批（或中试、工艺验证批）为代表，叙述过程控制、工艺参数、设备等；
试验结果：
叙述得量、得率；
中间体控制：
叙述如mp、hplc纯度等。
步骤2，同步骤1。
……
叙述关键步骤及关键工艺参数。
关注点：
·详细描述加入物料的量、工艺控制点（范围）、设备的容量、收率的范围。
·工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致,并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致。
·关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据（3.2.S.2.6生产工艺的开发）的支持.
例1．某药物生产需经过5步反应,工艺描述如下:
步骤⒈××的烃基化反应（或×××的制备）
投料量列表：
成分用量
SM175kg（**moI）
溴乙酸叔丁酯60L（**mol）
氯化锌1kg
二氯甲烷200L
操作：
5OOL的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷,搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯,再加入1kgZnC12,50-60℃条件下搅拌反应2-3h,锚式搅拌桨,转速200rpm;HPLC法检测反应终点,当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。
反应毕反应液90℃条件下浓缩,冷却析晶,得到约9Okg中间体1,
反应收率范围为××%-××%。
中间体1质量符合其内控标准后用于下步反应。
例2．
1.环氧化反应
投料配比：
名称
规格
投料量
摩尔数
乙二醇
AR
7.3kg
约118mol
丙炔醇
工业级（≥98.5%）
6.6kg
约118mol
红汞
AR
235g
-----
三氟化硼乙醚
CP
118ml
-----
三氯乙酸
AR
24g
-----
操作：
向20L反应釜中加入7.3kg乙二醇，搅拌条件下加入235g红汞、118ml三氟化硼乙醚和24g三氯乙酸，开启制冷，缓慢滴加丙炔醇6.6kg，控制内温35℃以下，滴加完毕后，于20±5℃搅拌反应3h。
反应完毕，过滤，甲苯洗涤，抽干，收集酒红色滤液，将滤液在90℃以下减压浓缩至基本无馏分蒸出，再减压蒸馏，收集50～60℃/2～3mmHg条件下的馏分，得到约10.5kg中间体1（简称环氧化物），收率范围为70%～80%。
经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。
中间体1内控标准：
名称：
2,2-二氧环戊基丙醇
性状：
淡黄色透明液体
GC纯度：
≥70%。
2.酯化反应
投料配比：
名称
规格
投料量
摩尔数
环氧化物
中间体
10.5kg
约89mol
双乙烯酮
工业级（≥97.5%）
10.5kg
约125mol
甲醇钠
CP
118g
-----
甲苯
CP
45.0kg
-----
操作：
向100L反应釜中加入45.0kg甲苯，搅拌条件下加入10.5kg环氧化物、118g甲醇钠，加热至内温78℃，缓慢滴加双乙烯酮10.5kg，滴加过程中控制内温80±5℃，滴加完毕后，于80±5℃继续搅拌反应3h，反应完毕，冷却至室温，15kg×2水洗，分出有机层，加适量无水硫酸镁干燥，过滤，甲苯洗涤，抽干，收集滤液，将滤液在90℃以下减压浓缩至基本无馏分蒸出，再减压蒸馏，收集90～108℃／2～3mmHg条件下的淡黄色馏分，得到约11.0kg的中间体2（简称酯化物）,收率范围为58%～65%。
经检验，中间体2质量符合其内控标准后，用于下步反应。
中间体2内控标准：
名称：
乙酰乙酸2,2-二氧环戊基丙酯
性状：
黄色透明液体
GC纯度：
≥50%。
3.缩合反应
投料配比：
名称
规格
投料量
摩尔数
酯化物
中间体
11.0kg
约54mol
邻硝基苯甲醛
工业级（≥98%）
5.7kg
约38mol
醋酸
AR
550ml
-----
哌啶
AR
550ml
-----
甲苯
CP
29.0kg
-----
操作：
向100L反应釜中加入11.0kg酯化物和29.0kg甲苯，搅拌条件下再依次加入5.7kg邻硝基苯甲醛、550ml醋酸和550ml哌啶，25～30℃条件下搅拌反应5h；TLC法判断反应终点，展开剂为乙酸乙酯-石油醚（2:
5），至酯化物斑点基本消失视为反应完全。
反应完毕，加入4kg10%的氢氧化钠溶液洗涤，分去水层，有机层再用7kg×3水洗，分出有机层，加适量无水硫酸镁干燥，过滤，甲苯洗涤，收集滤液，50℃条件下浓缩滤液至基本无馏分蒸出，得到约16.0kg的中间体3（简称缩合物），检查性状，符合其内控标准后，直接用于下一步反应。
中间体3内控标准：
名称：
2,2-（亚乙基二氧）丙基2-（2-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸酯
性状：
深色粘稠状液体
4.环合反应
投料配比：
名称
规格
投料量
摩尔数
缩合物
中间体
16.0kg
约48mol
3-氨基丁烯酸甲酯
工业级（≥98%）
6.5kg
约57mol
乙醇
药用级
40.0kg
-----
操作：
搅拌条件下向100L反应釜中加入16.0kg缩合物、6.5kg3-氨基丁烯酸甲酯和40.0kg乙醇，加热至回流，回流反应10～12h；TLC法判断反应终点，展开剂为乙酸乙酯-正己烷（7:
3），至缩合物斑点基本消失视为反应完全。
反应完毕，蒸除约20.0kg乙醇，冷却，在内温15℃以下时，加入晶种30g，搅拌析晶至部分析出后，再冷冻静置析晶3天。
过滤，冷乙醇洗涤，抽干。
将滤饼用1.5～2倍体积量的乙醇重结晶三次，过滤，冷乙醇洗涤，抽干。
50～60℃条件下鼓风干燥8h，得到约2.07kg的中间体4（简称环合物）。
收率以酯化物计范围为8～9%。
经检验，中间体4质量符合其内控标准后，用于下步反应。
中间体4内控标准：
名称：
2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基-2,2-（亚乙基二氧）丙基二酯
性状：
黄色结晶
熔点：
150～155℃
HPLC纯度：
≥95%。
5.水解反应
投料配比：
名称
规格
投料量
摩尔数
环合物
中间体
2.04kg
约4.7mol
冰醋酸
AR
6.3kg
-----
纯化水
自制
12.0kg
-----
操作：
避光操作，向50L反应釜中加入6.3kg冰醋酸，搅拌条件下加入2.04kg环合物和12kg纯化水，开启加热，在85±5℃条件下搅拌反应7～10h；HPLC法检测反应终点，当环合物的剩余量小于1%时视为反应完全。
反应完毕，冷却至室温，搅拌析晶，过滤，乙醇洗涤，抽干。
50～60℃条件下鼓风干燥10h，得到约1.6kg粗品,收率范围为85%～92%。
6.精制
本步为关键步骤。
避光操作，将上述粗品加热溶解于5倍体积量的乙醇中，加入10%的活性炭，回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温，搅拌析晶，过滤，乙醇洗涤，抽干。
用3倍体积量的乙醇精制约5～6次，HPLC法检测化学纯度，当单杂≤0.15%后，再用3倍体积量的乙酸乙酯-乙醇（1:
1）的混合溶液精制1次，搅拌冷却至部分析出后，冷冻静置析晶过夜，过滤，乙醇洗涤，抽干。
用1.5倍体积量的乙腈加热溶解，趁热加入0.7倍体积量的纯化水，冷却至室温，在搅拌条件下析晶5h，过滤，水洗，抽干。
50～60℃条件下真空干燥18h，得到约0.85kg××××成品，收率范围为50%～56%。
关键参数：
A.乙醇精制次数：
约5～6次。
使最大单杂≤0.15%，方可进行下一种溶剂精制。
B.乙腈精制方法：
1.5倍量乙腈精制，析晶温度为室温，析晶时间为5h。
C.干燥条件：
50～60℃真空干燥18h。
3．生产设备
列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数。
关注点:
：
需与生产现场核查所用工艺信息表中的信息一致。
表3.2.S.2.2主要设备的型号和主要技术参数
设备名称型号技术参数
例1．
我公司××××生产所用设备、型号以及技术参数见表1。
表1××××生产所用设备一览表
名称
型号
技术参数
双层玻璃反应釜
EXSF-20
容积：
20L
双层玻璃反应釜
EXSF-50
容积：
50L
双层玻璃反应釜
EXSF-100
容积：
100L
高低温循环装置
KEER-50/35
温度范围：
-35～+200℃
高低温循环装置
KEER-70/35
温度范围：
-35～+200℃
旋转蒸发器
RE-2002
容积：
20L
机械搅拌器
JJ-1（是否防暴）
功率：
100W
旋片式真空泵
2XZ-2
抽气量：
2L/S
鼓风干燥箱
DHG-9240A
温度范围：
10～250℃
真空干燥箱
YCG-1000
温度范围：
25～100℃
关注：
1.设备技术参数与工艺描述相符。
2.设备与验证及检查相符。
4．批量范围说明大生产的拟定批量范围。
关注：
注册批和拟定大生产批批量的关系。
例：
某药注册批量为40kg，商业化生产每批次拟定的批量为30㎏～130㎏.
3.2.S.2.3物料控制
按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。
关注：
·提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
作为附件。
·对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料（与反应路线长短、起始原料来源有关）。
附件：
起始物料内控标准。
例1．
表3.2.S.2.3物料控制信息
物料名称
质量标准
生产商
使用步骤
例2：
××××在生产过程中使用的物料（起始物料、反应试剂、溶剂和催化剂等）的质量标准、生产厂商及使用步骤见表2。
我公司根据生产商提供的质量控制标准，对起始物料制订了严格的内控标准。
起始物料、反应试剂、溶剂和催化剂等质量标准见附件1。
表2物料控制信息
物料名称
质量标准
生产商
使用步骤
丙炔醇
内控标准
德州天宇化学工业有限公司
第1步
乙二醇
Q/3021NJSJ029-2010
南京化学试剂厂
第1步
红汞
Q/CYDZ2200-2008
贵州铜仁化学试剂厂
第1步
三氟化硼乙醚
Q/CYDZ372-2004
国药化学试剂厂
第1步
三氯乙酸
Q320581JYJ302-2009
江苏永华精细化学品有限公司
第1步
甲苯
GBT/684-1999
国药化学试剂厂
第1、2、3步
双乙烯酮
内控标准
江苏天成生化制品有限公司
第2步
甲醇钠
企业标准
南京化学试剂厂
第2步
无水硫酸镁
Q320581JYJ378-2009
江苏永华精细化学品有限公司
第2、3步
邻硝基苯甲醛
内控标准
灌南伊斯特化学试剂厂
第3步
冰醋酸
GB/T676-2007
南京化学试剂厂
第3、5步
哌啶
Q/CYDZ869-2006
国药化学试剂厂
第3步
3-氨基丁烯酸甲酯
内控标准
上海邦成化工有限公司
第4步
乙醇
药典2010版
南京化学试剂厂
第4、6步
乙酸乙酯
GB/T12589-2007
南京化学试剂厂
第6步
乙腈
Q/12HB3773-2009
天津科密欧化学试剂有限公司
第6步
上述物料的控制说明为何建议在原始记录中记录物料的来源及规格。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制
关键步骤的判定：
对收率和质量影响最大的步骤。
工艺条件较小的改变对收率和质量影响最大的步骤（尖头型反应）。
一般包括成品精制步骤。
关键步骤的控制（申报资料）：
列表：
列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。
关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据（3.2.S.2.6生产工艺的开发）的支持.
关键步骤和关键工艺：
与3.2.S.2.2中给出了所有的反应步骤（关键/非关键）一致。
中间体的控制：
列表：
列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。
附件：
中间体的质量控制标准。
例1（关键步骤）
Xx的合成中有三个关键步骤,分别为缩合反应、结晶步骤和干燥步骤,具体如下表所示。
表3.2.S.2.4-x关键步骤、工艺参数及对质量的影响
关键步骤关键工艺参数控制范围对质量的影响
缩合反应严格控制叔丁醇钠加入的温度≤20℃影响收率
结晶步骤加水时的温度≥60℃
加水完成和晶种加入之间的时间间隔<0.5时确保产生正确的晶型
干燥步骤控制干燥的温度≤80℃影响产品纯度
例2（关键工艺参数）
关键工艺参数
参数范围
制定依据
滴加氢氧化钠溶液温度
-7～8℃
由于在氢氧化钠存在下产品进一步降解生成杂质H，如果温度超过8℃，降解速度会加快，杂质升高。
而温度过低（低于-7℃），反应速度会降低。
在这样温度范围可以保证反应顺利进行，也可有效地降低杂质的生成。
详见XX资料。
保温反应温度
-7～8℃
调节反应的pH
pH3～5
pH过低会导致产降解杂质增加，小于3时降解约5%，pH超过5时产品不易析晶。
详见XX资料。
析晶温度
-20～-10℃
析晶温度对产品收率和质量影响较大。
在此温度析晶收率可达到70～80%，且质量符合要求。
温度高收率降低至约40%，温度过低会使杂质增加约10%。
详见XX资料。
真空干燥温度
45～55℃
温度高于55℃会使产品降解，约降解3%以上，温度较低会直接影响产品的溶剂残留的去除，造成溶剂残留的不合格。
详见XX资料。
例3（关键步骤）
终产品精制步骤为关键步骤，直接影响终产品的有关物质、残留溶剂、晶型等，直接影响药品的有效性及安全性，依据惯例确定精制为关键步骤。
其关键参数控制范围如下：
1.乙醇精制次数：
约5～6次。
使最大单杂≤0.15%，方可进行下一种溶剂精制。
2.乙腈精制方法：
1.5倍量乙腈精制，析晶温度为室温，析晶时间为5h。
3.干燥条件：
50～60℃真空干燥18h。
例4（中间体控制）
合成中间体A2的质量标准
表3.2.S.2.4-x合成中间体A2的质量标准
项目方法要求
鉴定IR符合参照品
纯度HPLC过氧化物不得超过1,0%，总杂质不
得超过2,0%
含量测定滴定不得少于97.0%
表3.2.S.2.4-x合成中间体A3的质量标准
项目方法要求
外观目测棕色或赤褐色结晶状粉末
鉴定IR符合参照品
水分干燥失重不得过0.5%
含量测定滴定不得少于97.0%
例5（中间体控制）
××××各个中间体质量标准的项目、方法和限度见表3，详细的内控标准和方法学验证资料见附件2。
表3中间体质量标准
编号
简称
化学名称
项目
方法
限度
中间体1
升级会员 