GP2b3a受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的应用现状.docx

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GP2b3a受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的应用现状

GP2b3a受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的应用现状（总11页）

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的应用现状-天坛国际脑血管病会议2007

王梦阳

（北京协和医院）

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在急性冠脉综合征的疗效及安全性已经被很多大型临床研究所证实，并被各国冠心病治疗指南所推荐。

鉴于其在冠心病中的良好表现，很多人试图证明它在缺血性脑血管病中的疗效和安全性是否同样出色。

一、机制及分类

血小板聚集最终形成血栓是由血小板膜糖蛋白复合物（GPⅡb/Ⅲa）受体介导完成的，它是血小板上的纤维蛋白原受体。

GPⅡb/Ⅲa受体是血小板膜表面最丰富的一种整合素，它能识别黏附蛋白分子的两个肽序列。

一个是精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸三肽（RGD）；另一个是赖氧酸一谷氨酰胺一丙氨酸一甘氨酸一天冬氨酸一缬氨酸多肽（KQAGTV）。

在急性血栓形成和慢性动脉粥样硬化进程中。

血小板起着重要作用。

当血管内皮损害暴露内皮下组织时血小板就会被活化，同时血小板膜糖蛋白GPⅡb/ⅡIa受体被激活，发生构象改变，从而与胶原、血管假性血友病因子（vonWillenbrandfactor，vWF）、纤维蛋白原和纤维连接蛋白结合，发生血小板的黏附和聚集。

GPⅡb/ⅡIa与纤维蛋白原结合是各种血小板聚集机制中不可缺少的共同途径。

GPⅡb/ⅡIa受体拈抗剂作用于血小板聚集的最后阶段，可显着减少血小板表面的功能性GPⅡb/ⅡIa，阻断其与凝血因子I的结合，从而抑制血小板聚集。

目前血小板GPⅡb/Ⅲa受体的拮抗剂可分为：

①单克隆抗体，如阿昔单抗（abciximab）；②合成的肽类受体拮抗剂，如埃替巴肽（eptifibatide）；③非肽类受体拮抗剂，如环七肽替罗非班（tirofiban）和非肽拟似物拉米非班（1anifiban），这三类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂均为静脉注射制剂，还有许多口服GPⅡb/Ⅲa受体非肽类拟似物仍在研究开发中。

这三类药物都是基于RGD序列设计的，大多数拮抗剂不论血小板处于静息或激活状态，均能与GPⅡb/Ⅲa结合。

静脉给药的疗效尚可，但口服制剂令人失望。

二、临床研究结果

目前，批准上市可治疗心肌梗死的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有阿昔单抗、埃替巴肽、替罗非班三个，因此我们就这三个药物最近3年来在缺血性脑梗死中的临床试验加以综述。

1、阿昔单抗

（1）与安慰剂比较

GVelat等人回顾了1373名进行神经血管内治疗的患者。

其中有29人（2.1l％）发生了急性脑血栓性事件，并给予阿昔单抗治疗。

每名患者在血栓发生后l小时内给药。

心肌梗死溶栓（TIMI）量表用来衡量即刻血管造影的结果，改良Rankin量表（MRS）衡量随访的临床预后。

结果81％的动脉造影显示改善。

3名用阿昔单抗治疗的同时机械溶栓的患者出现颅内出血，其中2名还用了r-tPA。

平均随访时间为7.54个月。

83％的患者无依赖性。

10％不能独立，7％死亡。

这说明阿昔单抗对神经血管内治疗中发生的急性脑血栓性事件安全且有效。

Mitsias，PD等人评估了29名幕上卒中、NIH卒中评分（NIHSS）>or=4（11.1+/-5.9）、发作3-24（13.6+/-5.5）小时以内的患者静脉给予阿昔单抗对于早期神经病学改善和缺血性损害进展的疗效。

48-72小时的NIHSS改善为4.4+/-3.2，24小时DWI显示损害进展为+23％（-50％，+103％），27％的患者损害尺寸减少。

这表明，阿昔单抗治疗24小时以内卒中改善早期治疗后神经症状，并常减弱缺血损害进展。

AbESTT研究1期发现阿昔单抗是安全的。

在2期400名急性缺血性卒中患者中，0.25mg/kg的阿昔单抗以0.125mcg/kg/分钟速度滴注12小时，显示了合理的安全性并有改善在6小时内卒中发作的趋势。

3期试验调查了112个中心，目标入选1800名患者。

3个研究人群被定义为：

卒中发病4.5小时之内；4.5和5.5小时之间：

2.5小时内苏醒。

主要终点包括有效终点（90天内的mRS）和安全性终点（致命性颅内出血），非致命症状性实质出血或者其它症状性颅内出血在第5天停药。

筛选8207名患者后，221名患者被随机分配到阿昔单抗组，218名分到安慰剂组。

排除标准包括：

轻微卒中，NIHSS评分<4分（35％）；溶栓治疗（13％）；CT显示颅内出血（9％）；严重疾病（7％）；卒中前残疾（6％）；基线NIHSS评分>22分。

在安慰剂组和阿昔单抗组，主要终点无显着差异。

4.5小时之内组90天mRS的分布显示，阿昔单抗（15.8％）死亡率较安慰剂（11.5％）增加，4.5和5.5小时组中无差异，在2.5小时内苏醒组中就更明显（14.3％vs27.3％）。

90天内次级有效性终点也无显着差异，包括神经康复（42.2％vs43.4％），mRS0一l（44.5％vs42.5％），卒中恢复（1．4％vs3．2％），Barthel指数95—100（56．9％vs57．0％）。

随访增加的死亡率，在主试验人群中，阿昔单抗组在第5天停药时（安慰剂，0.5％；阿昔单抗，5.5％；P=.002）和第90天时（0.5％vs6.5％：

P<.001）的症状性或致命性颅内出血都显着增加。

其它的出血情况，阿昔单抗同样有不良趋势，到第5天停药时血小板减少达到了显着水平（安慰剂0.0％；阿昔单抗，2.8％；P=.014）。

因此，该研究没有证实以前的发现：

阿昔单抗在治疗急性缺血性卒中患者中有效且安全性可接受。

（2）联合rtPA治疗

BerndEckcrt等人在联合局部纤溶和阿昔单抗治疗急性脑卒中（FAST）的研究中．47例静脉给与阿昔单抗0.25mg/kg和动脉给与低剂量rtPA20mg，41例为回顾病例，动脉内给单一rtPA40mg治疗。

如果存在严重狭窄，另给与经皮血管成形术或支架置入（PTA／stenting）。

血管再通依据TIMI标准。

结果联合用药组出血率较高，但是症状性颅内出血无差异。

联合组的血管再通率、神经预后较优，死亡率明显低于rtPA组。

MorrisDC等人报告了5名应用半量rt-PA（0.45mg/kg）和阿昔单抗（O.25mg/kg）的急性缺血性卒中患者数据。

治疗24小时后给与头颅CT扫描。

结果发现4名接受阿昔单抗和rt-PA的患者无严重并发症。

1名患者出现实质血肿——l型颅内出血，神经状态无明显下降。

出院时的平均NIHSS评分与治疗前相比，减少了5.4+/-7.0分，中位数为6分。

结论：

20％的患者出现无症状性颅内出血，结果需要大规模的安慰剂对照临床试验来证实。

UlfBecker等报告一半标准剂量的r-tPA与阿昔单抗联合应用对大脑中动脉闭塞3-6小时时间窗内的患者是一个安全的选择，且较高的大脑中动脉重新开通率非常有前途。

接受治疗的15例患者中7例（47％）8小时内再通，4例24小时再通（27％）。

一个患者出现了症状性颅内出血，5名患者出现无症状颅内出血。

（3）介入治疗后

KoppCW随机分配50名患者，一组为标准抗栓治疗（n=30），包括阿司匹林、氯吡格雷和肝素，另一组（n=20）联合阿昔单抗（0.25mg/kg）并滴注12小时（0.125microg/kg/min）。

第三组（n=30）患者采用过滤保护置入支架。

结果显示围介入期缺血事件发生率和被弥散加权像MRI检查出的新缺血损害数量在标准抗栓治疗和联合阿昔单抗治疗之间没有显着差异，但是在用过滤保护组显着减少。

另外，TIA的数量较少，且NIHSS评分在联合阿昔单抗组迅速降低。

该临床改善通过介入后活性单核细胞-血小板聚集百分比的下降（CD62P+/CDl4+；P=0．018）和组织因子阳性单核细胞数量（TF+/CDl4+；P=0.005）实现。

阿昔单抗和过滤保护抑制FI.2生成并显着减少sCD40L。

结论：

阿昔单抗通过减少单核细胞-血小板交互干扰和sCD40L限制颈内动脉支架置入后血栓扩散和栓子的稳定性。

虽然阿昔单抗好象在介入围手术期脑保护中劣于过滤装置，但它可以在不允许放置保护装置的患者中考虑应用。

2、埃替巴肽

QureslhiAI等报告了一个开放标签的评价高剂量埃替巴肽在颅外颈内动脉CAS中应用的安全性和有效性前瞻性登记。

主要终点是30天的复合死亡发生率、脑梗死、未计划或紧急血管内或外科介入。

主要安全终点是出血。

结果在一个月的随访期间25例患者无颅内出血发生，仅出现一例轻微缺血性卒中。

3、替罗非班

MangiaficoS等评估了在卒中患者中静脉给予替罗非班联合动脉内和机械溶栓的有效性和安全性。

结果21个患者中17个即刻再通，5个颅内出血，出院时的NIHSS平分为5.4（治疗前为21）。

三个月随访预后良好的有62％（改良RankinS评分=0-2），90天所有原因死亡为28％。

MarioSiebler等报告了替罗非班在急性缺血性卒中中安全性研究（SaTIS）。

受试者年龄从18-80岁，在之前的22小时内有缺血性卒中症状发作，NIHSS评分大于2分。

登记的250名有急性缺血性卒中的患者，在初次CT扫描之后，被随机分配到48小时安慰剂组（n=123；平均年龄，65.6years；男性，66.7％）或者48小时替罗非班组（n=127；平均年龄，65.3years；男性，57．5％）。

出血安慰剂和替罗非班分别为27.1％和30.2％。

替罗非班的出血风险并不显着，

为1.113（95％confidenceinterval【cl】，0.742—1.669）。

亚组分析也没有达到显着水平（HTI，15.3％vs17.2％：

HTⅡ，8.5％vs6.O％；PHI，2.5％vs5.2％；PHⅡ，0．9％vs1．7％）。

早期（2-4天）安慰剂和替罗非班治疗间的NIHSS评分中位数监测没有显着差异（4．0vs4.O），且在早期、输液中，评分中位数下降是相同的（下降2分）。

同样，2种治疗5个月的BI评分也没有显着差异（安慰剂77分vs替罗非班81分）。

但是Dr.Siebler说：

“5到6个月的死亡率，替罗非班显着优于安慰剂，相对为限度为0.271（95％CI，0.077-0.947；P=.03）。

结论：

综述以上研究，对三个GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的评价并不一致。

多数证据对其有利，仅个别研究如AbESTT的3期研究对阿昔单抗的有效性和安全性给出了负面评价。

埃替巴肽和替罗非班的研究相对较少，从结果来看，不利证据较阿昔单抗少，特别是安全性方面。

总体而言，相关研究的数量和规模还较小，需要多中心的大型RCT研究或meta分析来帮助我们更清楚的认识GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的有效性和安全性。

（参考文献略）

替罗非班在缺血性脑卒中的应用

冯雷潘力马廉亭

（广州军区武汉总医院神经外科）

【摘要】替罗非班非多肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过抑制血小板聚集的最后共同途径而抑制血小板聚集和血栓形成。

因此，替罗非班可通过阻止血栓的生长，产生内源性溶栓；通过竞争性抑制纤维蛋白原在血小板间形成间桥，阻止血栓的再形成。

目前，替罗非班在急性缺血性脑卒中的治疗中发挥越来越重要作用。

【文章编号】1006-1959（2011）-06-2841-02

我国每年死于脑卒中的人数超过100万，占我国人口死因的首位（占22．45％）。

缺血性脑卒中约占80％～90％。

有效的治疗手段为3h内早期溶栓，但对于在“治疗时间窗”内不能重建局部血液循环的患者仍缺乏有效措施，特别是重症缺血性脑卒中患者预后不良，致死率极高。

替罗非班是GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂非肽类代表性药物，高效、高选择性、临床疗效确切、安全性好。

本文就这一方面的相关研究综述如下：

1．替罗非班的药理作用

血小板GPⅡb/Ⅲa活化后与多种配体结合这是引起血小板聚集的最后共同通路。

血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形成。

替罗非班通过抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa特异性结合，有效地阻止各种途径诱导的血小板聚集，从而达到最大程度的抗血小板作用。

通过竞争性抑制纤维蛋白原在血小板间形成间桥，阻止血栓的再形成。

体外研究表明，替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效，呈剂量或浓度依赖性抑制血小板聚集。

替罗非班的血浆半衰期大约1.6h，药物引起的出血时间延长，在停药后4h内就可恢复正常。

2．替罗非班在缺血性脑卒中的安全性及有效性

替罗非班是一种良好的血管再通替代药，其出血风险较低。

国外已经单独或作为动脉内超选择溶栓及机械取栓的辅助治疗，减少并发症的发生【1,2,3,4】。

在一个小型、非随机化、非盲试验【5】中,19例急性大脑中动脉阻塞病人静脉内小剂量rt-PA溶栓联合应用替罗非班，结果13例患者（68％）大脑中动脉再通。

随访脑组织缺血性损伤明显减小，神经系统症状明显改

善，无症状性脑出血。

Mangiafico【6】等在2l例颅内大动脉阻塞急性缺血性脑卒中病人（NIHSS评分≥18分），顺序给予尿激酶动脉内溶栓和机械性取栓,联合静脉注射替罗非班和肝素。

经DSA证实血管再通19例，其中14例基本或完全再通（TIMI3-4），3例症状性颅内出血，2例蛛网膜下腔出血，死亡3例。

3月后随访13例（62％）神经功能改善明显（改良Rankin评分0-2），6例（28％）死亡。

提示在颅内大动脉阻塞引起急性缺血性脑卒中病人，尿激酶动脉内超选择溶栓和机械性取栓联合静脉内应用替罗非班，可以有效再通阻塞血管，改善神经功能缺损。

Haerten【7】等应用心脏病剂量的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗2l例发病3h内的缺血性脑卒中，其中18例给予替罗非班，3例使用埃替非巴肽,并在急性期同时给予全量肝素8例，小剂量肝素12例，阿司匹林100mg/d7例，氯吡格雷75mg/d5例，阿司匹林+氯吡格雷4例，除l例外所有患者的临床和Mm结果均有明显好转。

尤其是应用替罗非班组。

SaTIS【8】试验亦证实在急性缺血性脑卒中中使用替罗非班是安全的。

进一步的替罗非班安全性试验SETIS正在进行。

脑缺血后血小板沉积和纤维蛋白聚集显着增加，应用替罗非班可明显减少脑梗塞面积，提示远端微循环可能是这类药物的作用位点。

Junghans【9】等发现替罗非班可以抑制脑动脉微栓子的形成，进而达到降低缺血性脑卒中尤其是TIA的发生率。

Seitz【10】等通过磁共振弥散和灌注成像检查观察到替罗非班可使急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓的脑梗塞面积减少50％。

说明替罗非班亦能溶解急性缺血性脑卒中微小血管内的微血栓，对急性缺血性脑卒中具有保护作用。

3．替罗非班内源性溶栓

75％的脑血栓栓子是白血栓，即富含血小板和纤维蛋白【11】。

急性新鲜的血小板血栓使用传统的抗凝药（肝素）和溶栓剂（尿激酶等）是无效的。

早期的一项研究发现使用阿昔单抗、肝素和阿司匹林治疗心肌梗死能提高梗塞血管的血流。

在一项自体血栓栓塞大脑中动脉动物模型研究中，单纯给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂血管完全再通率为33％，联合rt-PA低剂量

（10mg／kg）和高剂量（20mg/kg）溶栓治疗，血管再通率达到66％【12】。

LiebeskindDS【13】等静脉内单独使用替罗非班成功治疗一例椎基底动脉急性栓塞rt-PA溶栓效果不理想的病人。

推测替罗非班使聚集的血小板解聚，改变了血栓的结构，使血栓发生了内源性的溶栓过程。

4．替罗非班的动脉内应用

目前，急性缺血性脑卒中替罗非班基本是静脉用药，关于动脉内用药的效果、安全性、使用剂量，国内外鲜有报道，但已经有人进行了探索。

TaeJinSong【14】在颈内动脉狭窄放置支架后因血栓形成引起颈动脉再阻塞，在使用纤溶药物效果不理想后，颈内动脉注射替罗非班很快血栓溶解，血管再通，病人未发生出血。

最近，有人报道在破裂及未破裂动脉瘤血管内介入治疗中发生急性缺血性并发症，颅内动脉内超选择注射GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂取得满意效果【15,16】。

以上研究均支持替罗非班有内源性溶栓功能，并且颅内动脉内注射是安全的。

动脉内注射替罗非班取得了令人鼓舞的效果，但仅是个探索，需要进一步证明效果和安全性。

临床前期实验证明替罗非班对于微循环和辅助溶栓有益。

目前，替罗非班在急性缺血性脑卒中的使用主要是静脉或动脉溶栓的辅助治疗。

替罗非班在治疗急性脑梗死方面安全、有效，但还缺乏循证医学证据；与溶栓剂联合应用治疗急性脑梗死，可以减少溶栓剂的用量，并提高闭塞血管的再通，尤其是对颈动脉和颅内动脉血管内支架置入形成的新鲜血栓，不增加颅内出血的发生率，但试验样本较少，还缺乏对照组研究；静脉使用替罗非班联合肝素、阿司匹林、氯吡格雷和经皮冠状动脉成形术已经证明安全、有效，但在急性缺血性脑卒中临床试验结果有时略有不同。

这并不是在否定替罗非班在缺血性脑卒中的作用，而是在安全性方面存在着潜在的颅内出血风险。

考虑与病例选择、药物种类、给药剂量以及联合用药的剂量等因索有一定的关系有关。

因此，目前对替罗非班在缺血性脑卒中方面的应用还在探索之中，还需要大量的随机双盲对照性研究来证实其临床疗效和安全性。

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