常用选择性抑制剂cox研究进展综述_精品文档.doc
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常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展
摘要:
选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAIDS[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。
本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。
关键词:
环氧化酶COX-2抑制剂；临床评价；安全
Abstract:
selectivecyclooxygenase-2inhibitorhasanti-inflammatoryandanalgesiceffectsofideal,andtheadversereactionswerenonselectiveNSAIDS[1]significantlyreduced,thetreatmentiswidelyusedinthetreatmentofthepainofarthritisandotherpainful.Inthispaper,theselectivecyclooxygenase-2inhibitor,nimesulide,suchasmeloxicamandcelecoxibandparecoxib,clinicalapplicationandadversereactionswereevaluated.
Keywords:
cyclooxygenaseCOX-2inhibitor;clinicalevaluation;safety
1 COX-2的生物学特性
1.1COX的作用机制
在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。
人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′ 端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′ 端的非编码区组成。
人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。
COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。
而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。
1.2COX-2抑制剂的代表药物
20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型（即COX-1和COX-2）的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在[3]。
传统NSAIDs对COX没有选择性。
并且对COX-2抑制较弱，对COX-1抑制较强。
故长期服用后在抑制炎症的同时使胃粘膜失去PGs保护，以致临床使用后不良反应发生率较高。
COX-2为NSAIDs的研发开辟了新方向，因此开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为了20世纪90年代以来的热点。
现有的一些NSAIDs低剂量对COX-2优先抑制，称为倾向性COX-2抑制剂（preferentialCOX-2inhibitor）。
如美洛昔康（meloxieam）、尼美舒利（nimesulide）、依托度酸（etodolae）等。
这类药物对COX-2作用比COX-1大20倍左右。
临床疗效与非选择性抑制剂相当．但是胃肠道副反应的发生率较低[4]。
1998年批准上市的塞来昔布（cdecoxib）和1999年上市的罗非昔布（rofec-oxib）是特异性COX-2抑制剂（specificCOX-2inhibitor）．有研究指出。
该类药物对COX-2的作用比COX-1大100～800倍，并且在治疗浓度下不抑制COX-1[5]。
这一类也归为第一代COX-2抑制剂。
美洛昔康尼美舒利
目前，国外又开发了第二代美洛昔康，包括了伐地昔布（valdecoxib）、帕瑞昔布（pareeoxi）、依托昔布（etoricoxib）等。
临床研究表明，第二代抑制剂的选择性比第一代高数倍，对炎症和疼痛有明显疗效，溃疡的发生率与安慰剂相同。
伐地昔布依托昔布
塞来昔布
1.3常见药物的合成
塞来昔布
塞来昔布（Celecoxib,1）是第一个上市的COX-2选择性抑制剂，由Searle公司研制开发。
该药具有胃肠道及肾脏毒性小等优点，主要用于风湿性关节炎及骨关节炎等疾病的治疗Penning等报道塞来昔布的合成是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25%甲醇钠2-甲醇作用下进行Claisen缩合得β-2二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在无水乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯2正辛烷重结晶而得，总收率46%。
邹永重复该路线，改用乙酸乙酯2石油醚重结晶，总收率48.3%。
本实验对各步反应条件进行了考察，重点改进了酮的Claisen缩合反应条件和产物的分离纯化方法,合成总收率达54%（重结晶）与59%（柱层析），合成路线见如下所示。
尼美舒利
本品为消炎镇痛药，用于治疗慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、呼吸道感染、耳鼻喉科疾病、软组织和口腔炎症、痛经等，本品与同类治疗药物比较，胃肠道副作用弱。
美洛昔康
该药于1996年在南非上市，迄今已上市65个国家。
本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用，可有效地治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。
Trummlitz等报道的合成方法如下图所示。
罗非昔布
罗非昔布是1999年在美国上市的新一代非甾体抗炎药，他在治疗骨关节炎和减轻疼痛方面有很好的疗效。
吡罗昔康
吡罗昔康是1,2-苯并噻嗪类第一个上市的药物，具有显效迅速且持久、长期服用耐受性好、副反应小等特点，其合成路线如下所示。
2 COX-2与炎症
COX2主要在炎症部位细胞中表达，并受多种炎性细胞因子调节，其代谢产物前列腺素（PG）也具有促进炎症作用。
PG中的PGI2和PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织肿胀和痛阈降低。
炎症细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，可促进COX-2表达;抗炎细胞因子如白细胞介素4（IL4）、白细胞介素-3（IL-3）和糖皮质激素则可抑制COX-2的表达。
COX-2具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反应。
3 COX-2与AS
COX-2在AS发生发展过程中具有重要作用。
参与AS病损的炎症细胞主要有内皮细胞、单核、巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞均可表达COX-2。
Stemme等[6]发现COX-2在AS斑块中的巨噬细胞、一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均有表达。
Schonbeck等[7]发现COX-2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域，而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和中层平滑肌无COX-2表达。
McGeer等[11]尸体解剖发现COX-2在AS斑块中的表达水平比正常动脉高4.8倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。
动物实验发现，载脂蛋白（apo）E 缺失小鼠的AS病变处有COX-2表达[9]。
Burleigh[10]用LDL受体缺陷型（LDL）小鼠研究，发现喂Western食物8 w的COX-2的LDLR小鼠与对照组COX-2+/+的LDLR小鼠相比，患AS率降低，用罗非昔布能明显降低LDLR小鼠的近端主动脉和整个主动脉的AS。
因此，认为COX-2在LDLR小鼠促进早期AS损害的形成。
该研究还将LDL鼠分别接受无巨噬细胞COX-2 的胎肝细胞移植和有野生型COX-2 的胎肝细胞移植，发现前者的AS明显减轻，因而从遗传学上说明巨噬细胞COX-2 表达有促进AS的作用。
Beloqui等[8]测定单核细胞COX-2/PGE2不仅可作为亚临床AS无症状患者发生心血管事件的预测因子，而且有望成为AS干预治疗的特异性靶点。
干扰素γ通过蛋白激酶C（PKC）-α信号途径，增加巨噬细胞COX-2表达以及PGE2分泌。
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）通过负反馈调节COX-2表达。
此外，涉及AS形成过程的促炎症反应介质，包括TNF-α,IL-1，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、自由基、内毒素、缺氧、血流动力学应激以及血小板生长因子等，均可诱导COX-2表达。
COX-2及其PG产物可能通过很多机制促进AS：
如增加血管通透性，促进单核细胞黏附，诱导巨噬细胞趋化，产生炎性细胞因子,活化白细胞和血小板[12]，刺激平滑肌细胞迁移增殖，活化MMPs等[13]。
AS慢性炎症反应过程，与高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多重危险因素有关，它们可导致内皮细胞活化，多种细胞因子促使单核巨噬细胞演变过程，当巨噬细胞吞噬大量胆固醇和低密度脂蛋白后成为泡沫细胞。
此外，更重要的是COX-2表达增加，其结果是进一步导致炎症介质增加，组织炎症反应加重[14]。
炎症标志物如白细胞、IL6等细胞因子、C反应蛋白（CRP）或超敏感C反应蛋白（hsCRP）升高，IL-6和CRP等又进一步促进炎症放大过程，慢性炎症与不断重塑修复的恶性循环过程，促使AS病变进一步发展。
Altman[15]认为炎症反应是各种危险因子导致AS发病的共同环节。
因此对那些具有发生急性冠脉事件高度危险的患者，应考虑在其他药物基础上，早期给予抗炎治疗。
抑制COX-2可以减轻内皮细胞炎症、减少单核细胞浸润、改善血管壁细胞功能、稳定斑块，最终减少冠脉血栓事件。
4 COX-2与MMPs及AS斑块稳定性
COX-2与MMPs均与粥样斑块的稳定性有关。
Cipollone等[16]证明在有症状的AS病人颈动脉斑块中COX-2表达增加并且可能与MMP诱导的斑块破裂有关。
Soumian 等[14]研究发现MMP-9在粥样斑块表达增加，且MMP-9在闭塞性病变水平最高。
MMP-2和MMP-9均能降解纤维帽促进AS 斑块的破裂，MMP的生物合成由通过COX-2/PGES（PGE synthase）的活性产物PGE-2介导。
易损斑块中COX-2/PGES的过度表达是MMP介导斑块不稳定性的基础。
这可能是COX-2影响和（或）调控斑块稳定性的重要机制，抑制斑块局部COX-2的表达，有望成为防治AS及稳定斑块的重要靶点。
动脉粥样硬化（AS）所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病。
目前认为AS是一种炎症性疾病[1]。
其病理变化具有炎症的基本特征，各种炎症细胞和炎性介质参与了其发病。
炎症在AS 病变的发生、发展及斑块破裂引发急性冠脉事件中起了重要作用。
环氧合酶（COX） -2 是炎症介质前列腺素合成的限速酶,具有促进炎症反应的作用,且在AS病变处广泛表达。
所以，COX-2有望成为抗AS治疗的新靶点。
COX-2能够促进炎症细胞合成与释放基质金属蛋白酶（MMPs），MMP能特异性地与细胞外基质（ECM）成分相结合并降解ECM,削弱AS斑块纤维帽的结构,促进斑块破裂和血栓形成。
因此深入研究COX-2与AS炎症及MMPs的关系，对抗AS和稳定斑块具有重要意义。
本文另探讨了选择性COX-2抑制剂潜在的抗AS作用及其安全性。
5COX-2抑制剂的安全发展进程
5.1 COX-2的发展过程
目前至少可以认为，COX-2在AS发生、发展过程中，通过激活炎症细胞因子，增加血管通透
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