疫苗临床试验的质量管理.docx

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疫苗临床试验的质量管理

附件1

疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）

第一章总则

第一条为加强疫苗临床试验的管理，提高疫苗临床试验的质量，根据《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）等，制定本指导原则。

第二条本指导原则适用于国家药品监管部门批准的疫苗临床试验，旨在为疫苗临床试验的组织管理、实施和质量管理提供指导，保障疫苗临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益和安全。

疫苗临床试验申办者、合同研究组织（CRO）、临床试验机构/研究者和伦理委员会应遵循本指导原则，并接受药品监督管理部门的监督检查。

第二章职责要求

第三条申办者负责临床试验机构的评估与选择。

应依据临床试验的实施条件要求，对疫苗临床试验的负责机构及所有试验现场进行全面实地评估，撰写评估报告。

通常应选择省级以上疾病预防控制机构作为临床试验负责机构，选定主要研究者，并在负责机构的协助下，选择一个或者多个市、县级疾病预防控制机构和/或医疗机构作为试验现场。

第四条申办者应建立疫苗临床试验质量管理体系，对试验进行全过程监查、稽查和风险控制。

申办者可以委托合同研究组织执行临床试验中的部分工作和任务。

申办者对临床试验的质量负有最终责任。

第五条负责审查疫苗临床试验的伦理委员会应针对疫苗临床试验的特殊性，优化组成人员结构，规范伦理审查工作，提高审查质量，保障受试者的权益和安全。

第六条疫苗临床试验负责机构向国家食品药品监督管理总局申请一次性疫苗临床试验机构资格认定，获得批准后组织开展临床试验，并对试验进行管理和质量控制。

第三章实施条件

第七条疫苗临床试验的负责机构应具备如下条件：

（一）建立完善的疫苗临床试验组织管理体系和质量管理体系。

临床试验管理科室负责疫苗临床试验的组织管理和实施，配备科室负责人、科室秘书、质量控制人员和资料档案管理员等，具有经过GCP和疫苗临床试验技术培训，能够承担疫苗临床试验所必需的流行病学和实验室检验的临床研究专业人员。

（二）具有防范和处理疫苗临床试验中突发事件的管理机制和措施，有严重不良事件（SAE）应急处理专家队伍及处理严重不良事件的技术能力。

（三）具有完善的疫苗运送、储藏冷链设备，可保证试验用疫苗、样本安全储备和运送。

（四）具有所管辖的临床试验现场，有疫苗相关疾病流行病学本底资料和疫苗覆盖信息，所管辖区域受试者资源满足疫苗临床试验需要。

（五）制定、修订和定期审阅管理制度和标准操作规程（SOP），进行培训并有培训记录，确保各试验现场准确执行相关管理制度和标准操作规程。

（六）建立完善的教育培训和考核制度，制定年度培训计划，对本机构及试验现场的研究人员进行GCP及疫苗临床试验技术等相关培训，并有培训记录。

第八条疫苗临床试验的试验现场应具备如下条件：

（一）具有卫生计生行政部门批准的预防接种资质，具有有效的通讯系统和设备的市、县级疾病预防控制机构或医疗机构。

（二）具有相对固定、足够数量的临床试验研究人员，研究人员均经过GCP和疫苗临床试验技术培训。

（三）具有所研究疫苗相关疾病流行病学本底资料，根据研究目的确定研究地区，保证受试者数量满足临床试验要求。

（四）配备有疫苗临床试验相关的标准操作规程，进行培训并有培训记录，标准操作规程方便取用。

（五）与当地医疗机构合作建立疫苗临床试验SAE医疗救治绿色通道。

（六）根据疫苗临床试验不同的接种与访视流程，设置有接待区、知情同意室、体检及问诊筛查室、生物标本采集室、疫苗接种室、急救室、医学观察室、疫苗储存室、档案室、样本处理保存室、病例筛查实验室和医疗废弃物暂时贮存场所等功能分区，建立急救绿色通道，试验现场备有救护车及相关救护人员、急救物品。

各功能分区有明确的指示标志。

第九条疫苗I期临床试验的临床检验应在二级以上综合医院检验科进行。

临床检验室要对开展的临床检验项目实行质量控制。

检验仪器定期进行校正、维护。

第四章试验方案

第十条申办者应在疫苗临床试验开展前制定试验方案，试验方案应按相关法规和指导原则制定，并说明申办者、负责机构与试验现场的职责分工，注明版本号。

第十一条疫苗临床试验的负责机构接受申办者委托，承担临床试验的风险和方案可行性评估，参与试验方案的制定，并签署确认。

第五章组织实施

第十二条疫苗临床试验负责机构在试验开始前制定统一的标准操作规程，发给各试验现场严格执行，保障对各试验现场的有效组织管理与质量控制。

第十三条疫苗临床试验负责机构在试验开始前进行人员分工，指定如下人员：

（一）主要研究者：

全面负责试验的运行管理、组织实施，制定试验的现场执行方案、质量管理计划和标准操作规程，组织临床试验中不良事件报告和处理，撰写临床试验总结报告。

（二）项目协调员：

协助主要研究者对试验实施有效的管理，保证试验实施质量；负责与申办方、合同研究组织、试验现场负责研究者沟通联系，并将沟通结果及时报告主要研究者；参与试验方案的制定、知情同意书和现场应用表格的设计；参与研究者培训的课程安排；组织现场试验工作，指导不良事件报告和处理，必要时请示主要研究者。

（三）临床试验质控员：

协助项目协调员共同开展对现场的质量控制工作，对不同流程环节进行管理，包括遵循试验方案和GCP等情况，受试者的知情同意，疫苗管理，标本采集，不良事件的核实以及数据修改规范；负责协调组织各项工作，现场操作技术的指导和试验方案的解释，协助处置突发情况。

第十四条试验现场的人员分工要经过主要研究者确认，确保所有参与该项目的研究者均具有相应资质，经过培训和授权，明确各自所承担的工作，并掌握和执行相关的标准操作规程。

（一）试验现场负责研究者：

负责协调组织某试验现场的各项工作，掌握工作进展，制定现场工作计划；负责试验现场突发事件的协调处置，确保记录及时、完整、准确和清晰，确保偏离方案的情况及采取的措施均有详细记录。

（二）试验现场研究者：

是指参与临床试验的医生和护士，负责受试者登记、知情同意、体检、问诊、采集生物样本、接种、留观等。

（三）疫苗物资管理员：

负责疫苗及物资管理、发放、领取、回收和疫苗冷链维护等。

（四）不良事件调查员：

负责在每次接种后按规定时间点对受试者进行上门随访或电话随访，随访内容包括接种后有无发生不良事件，体温是否按时测量，及时记录随访结果，协助对不良事件的调查处理。

（五）生物样本管理员：

负责生物样本的处理、保管、登记和记录。

（六）资料管理员：

负责试验现场资料的管理、保存和移交。

第十五条申办者和主要研究者在临床试验开始前，对所有参加临床试验的人员进行职责分工，对试验方案、标准操作规程等进行启动前集中培训，并保存培训记录。

第十六条研究人员应在受试者参加临床试验前，充分告知有关临床试验的情况，临床试验的获益、风险、赔偿以及个人权利等信息，与受试者共同签署经伦理委员会批准的知情同意书。

对未成年受试者原则上要求法定监护人均同时知情同意，如法定监护人不在场可书面委托。

当未成年受试者能作出同意参加研究的决定时，还应征得其本人同意。

如受试者及其法定监护人无识字能力，知情同意过程应有见证人参加，由受试者或其法定监护人口头同意后，见证人阅读知情同意书与口头知情过程一致，受试者加盖手印，见证人在知情同意书上签字。

第十七条申办者是疫苗临床试验安全信息监测、评价与SAE报告的责任主体。

应指定专职人员负责临床试验安全信息监测与SAE报告的管理。

应会同研究者制订临床试验安全信息监测与SAE报告的标准操作规程，并对所有相关人员进行培训。

应掌握整个临床试验安全信息的最新状况，并及时向所有临床试验机构/研究者及监管部门等通报。

申办者应根据疫苗临床试验需要设置数据与安全监察委员会。

数据与安全监察委员会发现任何直接影响受试者安全的信息，及时向申办者报告。

第十八条疫苗临床试验不良事件监测及报告由受试者、不良事件调查员、研究者分阶段在不同的观察时点共同完成。

负责机构应建立不良事件主动报告和被动报告相结合的敏感的监测体系。

以发病为临床终点的疫苗临床试验，应建立病例发现及确诊系统，由具备业务专长的临床医学专家组成终点事件评估委员会，对试验中发现的终点事件进行评定。

第十九条负责机构应建立临床试验中SAE处理的应急预案，如受试者发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当措施并记录在案。

研究者获知SAE后，应及时（24小时内）报告申办者、伦理委员会以及所在省监管部门，并提交后续报告。

临床试验机构/研究者应及时向伦理委员会转报申办者关于临床试验的最新安全信息报告。

伦理委员会接收SAE报告等安全信息报告，及时掌握整个临床试验SAE发生与处理情况，并对临床试验过程中SAE的处理和报告等进行跟踪审查。

第二十条申办者收到任何来源的疫苗安全性相关信息后，应进行分析评估，包括严重性、与试验疫苗的相关性以及是否为预期事件等。

对于致死或威及生命的可疑且非预期严重不良反应（SUSAR），申办者应在首次获知后尽快报告总局药品审评中心，但不得超过7个自然日，并在随后的8天内报告相关随访信息；

对于非致死或威及生命的可疑且非预期严重不良反应，或其他潜在严重安全风险的信息，申办者应在首次获知后尽快报告总局药品审评中心，但不得超过15个自然日。

申办者不可随意更改研究者对严重不良事件与疫苗相关性的判断。

如申办者与研究者意见不一致，申办者和研究者意见均应在报告中详细说明，并按较高的管理要求进行报告。

特殊情况下，研究者和申办者应按照监管部门和伦理委员会的要求及时提供SAE相关信息和安全报告。

第二十一条申办者应定期（至少每年一次）汇总试验中发生的不良事件以及国内外同类试验疫苗已发生的SAE等安全信息，进行安全性分析以及临床试验风险评估，并向总局药品审评中心、所在地省级监管部门以及所有参与该临床试验的机构/主要研究者提交定期安全报告。

定期安全报告主要为年度报告，或按监管部门和伦理委员会的更高要求定期提交。

报告内容至少包括同一试验疫苗的有关临床试验中受试者安全和风险分析，报告期间所有新出现的安全信息、所有SAE的概要性列表、所有可疑且非预期严重不良反应汇总表。

第二十二条根据临床试验安全信息及风险评估情况，如发现受试者安全受到威胁，申办者、临床试验机构/研究者、伦理委员任何一方均可暂停或终止临床试验，说明理由，告知其他相关方，并报告监管部门。

第二十三条各试验现场负责研究者要保证严格执行试验方案，如发生偏离和违背试验方案的情况，要有相关记录，并报告伦理委员会。

第六章伦理审查

第二十四条负责机构按伦理委员会的规定和要求向伦理委员会提交伦理审查申请，在伦理审查会议上对试验进行说明。

第二十五条在试验进行期间，发生方案修订应经过伦理委员会批准，试验中发生主要研究者变更、SAE、偏离和违背试验方案等，应及时向伦理委员会报告。

对特殊的受试者群体（如儿童），需要采用安慰剂对照时，应予以充分的伦理方面考虑。

主要研究者应与伦理委员会及时沟通，提交安全相关信息，并按照伦理委员会的要求提交研究进展报告（至少每年一次）和结题报告。

若提前终止临床试验，应提交终止试验报告。

第二十六条伦理委员会要按相关法规和指导原则要求，针对疫苗临床试验的特殊性，进行伦理审查。

（一）伦理委员会中每一类别的伦理委员（医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家，以及独立于研究/试验单位之外的人员）应设置候补委员，同一委员不得计为不同类别；平衡试验机构内、外委员的数目；伦理审查会议应有各类别委员与相应领域专家参与，原则上到会委员每5人不少于2名机构外委员。

（二）伦理委员会应按《药物临床试验伦理审查工作指导原则》的要求向总局备案和报告。

首次申请一次性资格认定的疾病预防控制机构，申报资料中应附伦理委员会的备案资料；已批准过开展疫苗临床试验的疾病预防控制机构，其伦理委员会应向总局报告年度伦理审查情况，并及时报告伦理委员会备案信息变更情况。

（三）伦理委员会应加强信息公开。

伦理委员会审查意见应附出席伦理审查会议的委员名单、专业情况与本人签名。

伦理委员会应通过其官方网站向社会公开委员会的联系方式及成员名单、职业背景、隶属单位，公开伦理委员会章程与工作程序。

信息公开的网址一并提交总局备案。

第七章试验用疫苗管理

第二十七条申办者应为研究者提供研究者手册，向研究者提供易于识别并有正确编码的试验疫苗和对照疫苗（包括安慰剂）及由中国食品药品检定研究院出具的检验报告,并标明仅供临床试验使用。

试验用疫苗的生产应符合《药品生产质量管理规范》条件。

申办者应建立试验用疫苗的管理制度和记录系统。

对试验用疫苗的冷链管理要求、冷链中断的疫苗处置等应有明确的文件规定。

编盲由申办者委托独立的第三方完成。

应急盲底应由编盲方密封，随同包装编盲的疫苗一同交研究方保存。

应急信封应保存在试验现场，由指定人员进行管理，保证需要时可及时打开。

具有破盲程序，紧急破盲需报告负责机构和申办者，并保存相关记录。

第二十八条疫苗临床试验负责机构应指导各试验现场制定试验用疫苗的管理制度，试验用疫苗的接收、保管、配制、回收、退还/销毁的管理应符合相关法律法规要求。

第二十九条疫苗管理全过程要符合冷链要求，要有符合方案要求的疫苗运输和保存条件。

第三十条疫苗临床试验负责机构和试验现场均应指定经过GCP和相关培训的人员负责试验用疫苗的管理。

第三十一条试验用疫苗应独立分区、按项目存放；应专人专柜上锁管理，保管条件符合试验用疫苗贮藏条件。

第三十二条疫苗的领取和分发使用应有详细记录，要符合方案的随机化要求，设盲试验需维持盲态管理。

第三十三条疫苗接种过程应可溯源，包括受试者分配时间、分配人和分配接种的疫苗信息如编号和批号等，保留所有疫苗包装（活性疫苗至少保留外包装）直到经过监查员确认。

第三十四条疫苗管理员要及时回收剩余的疫苗，定期进行清点并留有清点记录，疫苗使用和剩余数量如与总数不符，应说明理由。

第三十五条废弃、过期、剩余的疫苗应根据试验方案退回申办者或进行销毁，并做好相关记录，由疫苗管理员、申办者代表签字。

第八章生物样本管理

第三十六条生物样本管理应符合试验方案和标准操作规程的要求，在规定的时间窗内进行采集和处理，由专人负责保存和运输，保证其完整性和活性不受影响，并做好记录。

生物样本应设置备份，送检样本和备份样本不应同时同批转运，备份样本应妥善保存到临床试验报告完成以后。

第三十七条生物样本的标识应易于识别，具有唯一性和可溯源性。

采样现场应设专人核对标本质量。

第三十八条生物样本应由专人管理，建立样本保管档案和温湿度记录。

剩余样本的处理要经过申办者确认，并留有记录。

第三十九条疫苗临床试验生物样本检测由申办者委托有相关资质的实验室完成，疫苗临床试验生物样本分析实验室的建设与管理应符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）》（国食药监注〔2011〕482号）的要求。

第九章合同管理

第四十条临床试验开始前，申办者和负责机构、负责机构和试验现场分别签署临床试验合同，明确临床试验的监查、稽查、各方职责分工及临床试验费用等。

第四十一条申办者若将临床试验中的某些工作和任务委托给合同研究组织等第三方执行，应在合同中明确申办者与被委托方的职责。

第四十二条参与疫苗临床试验的研究人员应主动声明和公开任何与临床试验项目相关的利益冲突情况。

第四十三条试验中如需设置研究助理，不应由申办者派出。

第十章数据管理和统计分析

第四十四条临床试验的原始文件是指试验过程中原始记录的文件，如：

原始记录表、知情同意书、试验用疫苗使用和管理记录、实验室记录、受试者日记卡等。

第四十五条原始记录应符合“及时、准确、完整、规范、真实”的要求，数据可溯源。

原始记录应在访视的同时完成，病例报告表信息与原始资料一致。

第四十六条如采用电子记录，应建立相应的规章制度和标准操作规程，以保证电子记录形成过程的可靠性，记录修改应留有痕迹。

第四十七条申办者可以委托独立第三方进行临床试验的统计分析，但临床试验负责机构不应对试验结果进行统计分析。

第四十八条申办者、负责机构和各试验现场应对试验资料的存档达成协议。

试验结束后，负责机构和试验现场应将试验资料尽快存档，负责机构应对试验资料归档情况进行确认。

第十一章质量管理

第四十九条申办者对疫苗临床试验的质量管理应贯穿整个研究过程。

在试验前充分评估和预测疫苗的疗效和安全性，评估不良反应的类型、分布和发生率。

在试验过程中组织监查和稽查，加强不良事件的监测和报告，保证受试者安全。

充分分析试验实施过程中的风险和问题，根据影响程度和可能性评估，提前制定对策。

第五十条申办者应委派足够数量的监查员对临床试验进行全程监查。

监查员应具备医学、药学或相关专业的教育背景和工作经验。

申办者对疫苗临床试验指定的监查员人数，应根据对该试验的监查频率、试验方案设计的复杂程度等来决定。

监查员应按照监查计划的要求进行临床试验的监查并提交监查报告。

试验现场应配合临床试验项目的监查和/或稽查，保存相关记录。

对监查、检查和稽查发现的问题，制定改进计划，采取相应的管理措施，提高试验质量。

第五十一条负责机构应对各试验现场进行指导，制定质量管理计划，对试验现场各环节的工作情况进行质量控制，对检查中发现的问题予以跟踪直至解决，并留有相关记录。

第十二章附则

第五十二条本指导原则由国家食品药品监督管理总局负责解释。

第五十三条本指导原则自发布之日起施行。

附件：

1.疫苗临床试验需要制定的标准操作规程（SOP）

2.疫苗临床试验现场功能分区要求

3.疫苗临床试验申办者主要工作

附1

疫苗临床试验需要制定的标准操作规程（SOP）

一、负责机构疫苗临床试验的SOP

1.制定SOP的SOP

2.组织机构图制定和更新的SOP

3.选择试验现场的SOP

4.制定（审核）、修订试验方案的SOP

5.制定（审核）总结报告的SOP

6.制定（审核）研究者手册的SOP

7.制定（审核）知情同意书的SOP

8.试验可行性评估的SOP

9.签订合同的SOP

10.伦理申请的SOP

11.伦理后续申请和报告的SOP

12.接受监查、稽查和视察的SOP

13.研究人员培训的SOP

14.研究人员分工的SOP

15.设盲的SOP

16.病例报告表审核和回收的SOP

17.受试者经济补偿的SOP

18.生物样本保存和转运的SOP

19.仪器设备登记和管理的SOP

20.温湿度记录的SOP

21.受试者诊断感染的SOP

22.质量保证的SOP

23.防止利益冲突的SOP

24.接受投诉的SOP

25.档案室管理的SOP

26.资料存档和调阅的SOP

27.核对原始数据和病例报告表的SOP

二、试验现场疫苗临床试验的SOP

1.人员职责的SOP

2.人员资质的SOP

3.人员培训的SOP

4.试验项目启动前培训的SOP

5.试验资料管理的SOP

6.仪器设备登记及管理的SOP

7.各种试验仪器操作的SOP

8.各种抢救仪器操作的SOP

9.抢救操作及绿色通道的SOP

10.氧气瓶使用的SOP

11.救护车调用的SOP

12.急救车管理的SOP

13.受试者招募的SOP

14.受试者筛选与入选的SOP

15.受试者脱落处理的SOP

16.受试者知情同意的SOP

17.受试者体检的SOP

18.采集受试者生物样本的SOP

19.受试者生物样本编号的SOP

20.生物样本处理的SOP

21.温湿度记录的SOP

22.生物样本保存的SOP

23.生物样本转运的SOP

24.疫苗接种后受试者观察的SOP

25.受试者培训和教育的SOP

26.受试者日记卡填写的SOP

27.不良反应调查员培训的SOP

28.不良事件及严重不良事件评价和处理的SOP

29.严重不良事件报告的SOP

30.应急信封管理及破盲的SOP

31.电子数据记录的SOP

32.病例报告表记录的SOP

33.原始资料记录的SOP

34.试验方案偏离/违背的报告和记录的SOP

35.试验数据质疑表填写的SOP

36.试验资料保密的SOP

37.冷链设备管理的SOP

38.疫苗接收、退回和清点的SOP

39.疫苗配制、接种的SOP

40.试验现场启动和关闭的SOP

41.质量控制的SOP

42.防止利益冲突的SOP

43.接受投诉的SOP

44.疫苗破损处理的SOP

附2

疫苗临床试验现场功能分区要求

一、接待区：

有适当的空间，进行受试者信息的登记与核实。

二、知情同意室：

具备相对私密的空间，负责知情同意的研究者在受试者入组前向受试者或其法定监护人告知本次临床试验的有关内容，并签署知情同意书。

三、体检及问诊筛查室（区）：

有适当的空间，进行受试者体检和病史询问。

按研究需要配备体检器材与设备，如听诊器、血压计、体温计、身高体重称等，仪器设备要经过校正，SOP便于取用。

四、生物标本采集室：

有适当的空间，按采集生物标本的种类配备器材和设施设备，严格按照方案要求进行标本的采集。

五、疫苗接种室：

疫苗接种室应符合接种室的卫生规范要求，由具有接种资质的人员严格按免疫规程进行接种。

六、急救室：

设有独立急救室，与接种室和医学观察室同一楼层，且距离不远。

急救室内配备医疗救治绿色通道流程图，标明联系电话。

急救医生应具备执业资质，经过心肺复苏等技能培训，并且目前正从事急救工作，熟悉疫苗接种常见不良反应紧急处理方法，特别是速发型超敏反应的紧急处理，熟练掌握医疗救治绿色通道流程。

如果临床试验涉及儿童受试者，应配备儿科急救医生。

急救车设专人管理，配备便携式氧气袋、生命指征监测仪（心电图、血压和脉搏）、简易呼吸机、小儿复苏囊和肾上腺素等常用急救药物，定期检查，及时补充更换急救药品及各种物品。

定期检查吸氧装置及配件。

七、医学观察室：

有较大的空间，卫生和通风条件良好，室温保持适当，设置急救床，受试者接种后应在观察室观察至少30分钟方可离开，如发生不良事件应及时处理。

八、疫苗储存室：

具备完善的疫苗运送、储藏等冷链设备。

灭活疫苗和减毒活疫苗、生物样本储存库和温度监控设备、各种温度要求的冷藏包。

不同的疫苗分柜保存，明确标注。

对进出人员进行控制。

温湿度有书面记录，有冷链管理停电应急预案。

九、档案室：

设有资料室或资料柜，满足防盗、保密、防火、防潮、防虫、防尘、防鼠和长期存放要求。

临床试验资料专人管理，分项目存放，目录、台账清楚，易于查阅。

对进出人员进行控制，制定资料档案借阅管理规定。

十、样本处理保存室：

具有方案要求的处理、存放、运输样本的设备设施。

十一、医疗废弃物暂时贮存场所：

配备医疗废弃物的暂时贮存设施、设备，按照医疗废弃物种类进行分类存放，标识清楚，分别置于防渗漏、防锐器穿透的专用包装物或密闭的容器内，及时与医疗废弃物集中处置单位交接。

十二、绿色通道和救护车：

选定至少一所医疗水平较好、距离受试者入组现场最近、交通畅通的综合医院作为应对疫苗接种突发事件的依托机构，受试者入组期间开通与合作医院的急救绿色通道，建立绿色通道急救流程，明确各环节责任人和联系电话。

疫苗接种现场需备有救护车，救护车停放在固定位置，备有移动输氧装置，司机和指定医务人员均经过培训，熟悉向上级医疗机构转运路线和程序，在试验现场随时待命。

十三、病例筛查实验室：

根据需要设置进行病例筛查的实验室，配备相应的仪器设备。

附3

疫苗临床试验申办者主要工作

表1试验开始前工作

工作名称

实施内容

评估和确定负责机构、试验现场

依据试验设计决定相应的实施条件和要求，对疫苗临床试验的负责机构及所有试验现场进行全面实地评估，撰写评