有机综合实验报告.docx

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有机综合实验报告

广州大学化学化工学院

本科学生综合性实验报告

实验课程基础合成实验A1

实验项目磺胺药物的合成

专业化学教育班级1班

学号1105100065姓名彭兰真

指导教师及职称陈国术刘天穗

开课学期2012至2013学年二学期

2013年5月30日

磺胺药物的合成研究

姓名：

彭兰真

指导老师：

陈国术、刘天穗

单位：

化学化工学院11化师

摘要：

对氨基苯磺酰胺（又称磺胺），是医药磺胺药物的中间体，也是除草剂磺草灵的中间体。

磺胺是磺胺药物中结构最简单的具有抗菌活性的化合物。

本实验项目以硝基苯为原料，经还原、乙酰化、氯磺酰化和氨解、水解等常规反应，合成了一系列的中间体和磺胺。

通过熔点的测定、红外光谱（IR）来鉴定其化学结构和纯度。

关键词：

对氨基苯磺酰胺对甲基苯磺酸抗菌活性红外光谱（IR）

Abstract：

Paraaminobenzenesulfonamide（alsocalledSN）,isapharmaceuticalsulfonamidedrugintermediates,isalsothesulfonatedgrassherbicidesofintermediates.Sulfonamideisthesimplestofsulfonamidestructurethathastheantibacterialactivityofthecompounds.Thisexperimentcompoundaseriesofintermediatesandsulfanilamidebynitrobenzeneasrawmaterials,viareduction,acylation,sulfonylchlorideconventionalreactionssuchasacylation,hydrolysisandammoniasolution.Toidentifythechemicalstructureandpuritybymeltingpointdetermination,IRspectrum（IR）.

Keywords：

p-anilinesulfonamide4-ToluenesulfonicacidantibacterialactivityIR

前言

磺胺药物是是一类具有磺胺结构的衍生物的总称，是人工最早合成应用在临床的具有抗菌性的一类化合物。

其抗菌药物的合成应用具有里程碑式的意义。

随着抗生素的发现和临床应用，磺胺类药物被逐渐取代。

但是在治疗如疟疾、肺结核、呼吸道感染、脑膜炎等感染疾病方面仍然有其显著地疗效。

具有使用方便、性质稳定、价格低廉等优点。

特别是70年代中期，发现磺胺甲噁唑与增效剂甲氧苄啶联用后疗效明显增强，抗菌素增大，使磺胺类在治疗某些特定细菌感染中的应用有所增加。

自从抗菌素广泛应用后,许多细菌对抗菌素的抗药性很严重；但对磺胺,由于不常应用,却仍然比较敏感。

近年来抗菌素的发展很快，但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等。

由于抗药性的发展,抗菌素的用量虽然愈来愈大,而治疗效率却有逐渐降低的趋势,而且几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的。

所以不断寻找新的有效的抗菌药物,仍是很迫切的需要。

在此期间,磺胺类也有了很大的新发展,如某些乙酞化率低、肾合并症少的磺胺,某些长效磺胺以及增效剂的发现,克服了过去一些磺胺制剂的缺点,并增强了抗菌作用,扩大了应用的范围。

于是磺胺类又重新被重视起来。

对此，我们通过学习和掌握磺胺类药物的合成方法，对于合成新的具有抗菌活性磺胺衍生物有着重要的意义。

本实验还通过对乙酰苯胺制备的实验方案进行了改进，从而降低磺胺药物合成的成本费用。

其合成路线如下:

1、

对甲基苯磺酸

2、

3、

1实验部分

1.1苯胺的制备

实验序号

1

实验项目

本案的制备

试验时间

实验室

生化楼633

小组成员

彭兰真

一．目的和要求

1、掌握硝基还原为氨基的基本原理。

2、掌握铁粉还原法制备苯胺的实验步骤。

3、掌握水蒸气蒸馏的基本操作。

二．实验项目特点（知识、方法、手段等方面的综合点）

1．金属在酸性溶液中的化学还原知识；

2．硝基化合物还原的原理和方法；

3．加热、回流、水蒸气蒸馏、分液、萃取等原理及操作；

三．实验原理

芳胺的制取不可能用任何方法将－NH2导入芳环上，而是经过间接的方法来制取。

芳香族硝基化合物在酸性介质中还原，可以得到相应的芳香族伯胺。

常用的还原剂有铁－盐酸、铁－醋酸、锡－盐酸等。

工业上用Fe粉和HCl还原硝基苯制备苯胺，由于使用大量的Fe粉会产生大量含苯胺的铁泥，造成环境污染，所以，逐渐改用催化加氢的方法，常用的催化剂如Ni，Pt，Pd等。

如用醋酸代替盐酸，还原时间能明显缩短。

反应方程式为：

该反应是分部进行的：

在铁—醋酸体系中，铁首先与醋酸反应生成醋酸亚铁，它是实际的还原剂，在反应中进一步被氧化生成碱式醋酸铁，碱式醋酸铁在与铁及水作用后，生成醋酸亚铁和醋酸。

反应中，主要是水提供质子，铁提供电子：

Fe+2HOAc→Fe（OAc）2+H2

2Fe（OAc）2+[O]+H2O→2Fe（OH）（OAc）2

6Fe（OH）（OAc）2+Fe→2Fe2O3+2Fe（OAc）2+6HOAc

四．仪器与试剂

1．主要试剂及产物的物理常数

名称

性状

相对分子

质量（M）

相对

密度

熔点

（mp/℃）

沸点

（bp/℃）

折光率

（nD20）

溶解度

硝基苯

几乎无色至淡黄色的油状液体，苦杏仁味

123

1.2

5.7

211

-

几乎不溶于水，与乙醇、乙醚或苯混溶。

苯胺

无色透明液体

93.12

1.022

-6.3

184

1.5863

微溶于水，溶于乙醇、乙醚、苯

冰醋酸

无色透明液体

60.05

1.0492

16.6

117.9

1.3716

易溶于水、醇、醚和四氯化碳。

2．主要试剂用量及规格

名称

规格

用量

备注

g

mL

mol

硝基苯

12.5

10.5

0.1

铁屑

20

0.35

冰醋酸

2

五．实验步骤及现象

实验步骤

现象

注意事项

在250mL圆底烧瓶中，加入20g（0.35mol）铁屑、30mLH2O、2mL冰醋酸，振荡混匀，装上回流冷凝管。

小火微微加热煮沸5～10min。

加入冰醋酸后有气体生成，加热后大量产生气体，反应液变成浅灰色。

酸煮沸可溶去铁屑表面的铁锈，使之活化，缩短反应时间。

稍冷，用恒压分液漏斗分批加入10.5mL硝基苯。

【每次加完后要摇振烧瓶，使反应物充分混合。

由于反应放热足以使反应物沸腾。

】加完后，将反应物加热回流0.5~1h，并时加摇动，使还原反应完全。

反应液随反应的进行铁屑由黑色变成红褐色。

反应过分剧烈，去掉热源后仍过分剧烈，用冷水浴稍冷却控制。

回流液先为黄色，后为白色，加入稀盐酸后无黄色油珠，生成乳白色油珠，反应完全。

1.若反应放热剧烈，应配备冷水浴随时冷却。

2.反应完成的标志：

回流中黄色油状物消失而变为乳白色油珠。

稍冷，将回流装置改为水蒸气蒸馏装置，蒸馏，直到馏出液澄清。

再多收集20mL馏出液，共约需收集60mL。

溜出液为白色浑浊液，静置后有分层，上层（水层）浑浊，下层（有机层）无色透明状。

有油滴状液体

反应完后，圆底烧瓶壁上粘附的黑褐色物质，可用1:

1（体积比）盐酸水溶液温热除去或直接用少量浓盐酸除去。

分出有机层，水层用精盐饱和，用20mL乙醚萃取2次，合并萃取液和有机层，用粒状NaOH干燥。

得到浅黄色透明液体

在20℃时，每100mL水可溶解3.4g苯胺，为了减少苯胺损失，根据盐析原理，加入精盐使馏出液饱和，降低苯胺在水中的溶解度

过滤，先蒸去乙醚，残留物用空气冷凝管蒸馏，收集182-185℃的馏分。

收集了182~184℃的馏分，为黄色油状液体，称得2.15g。

纯苯胺为无色液体，但在空气中由于氧化而呈淡黄色，加入少许锌粉重新蒸馏，可去掉颜色。

六、粗产物纯化流程

七．实验结果及产率计算

产品性状：

黄色油状液体

理论产量：

9.3g实际产量：

2.15g产率：

（2.15g/9.31g）*100%=23.1%

产物沸点：

182-184℃沸程：

2℃

8．问题与讨论

1.如果以盐酸代替醋酸，则反应后必须加入饱和碳酸钠至溶液呈碱性之后，才可以水蒸气蒸馏，这是威慑呢么？

本实验为何不进行中和？

答：

因为苯胺具有碱性，与盐酸能反应生成盐而使苯胺溶解在水中，使产率降低。

而在本实验反应体系中呈弱酸性，不会与盐酸生成盐。

2.在本次实验中，进行水蒸气蒸馏时反应液冲到克氏蒸馏头中，是蒸馏不得不终止，同时给产物的分离造成困难。

该进：

在反应中加入水的量不得太多，不然在水蒸气蒸馏中带来一定的麻烦。

1.2乙酰苯胺的制备

实验序号

2

实验项目

乙酰苯胺的制备

实验时间

实验室

生化楼633

小组成员

彭兰真

一．目的和要求

1.学习和掌握合成乙酰苯胺的原理和实验操作。

2.学习重结晶基本操作，巩固分馏操作技术。

3.乙酰苯胺是制备磺胺的中间体。

二．实验项目特点（知识、方法、手段等方面的综合点）

1.乙酰化试剂的反应活性知识。

2.用乙酸作乙酰化剂制备乙酰苯胺的方法。

3.重结晶的原理和方法。

4.趁热过滤和减压过滤操作技术。

三．实验原理

芳胺的酰化反应在有机合成中有着重要的作用，通常用来保护氨基，防止氨基氧化以及降低氨基在亲电取代反应中对苯环的活化能力，使反应有多元取代转变成一元取代产物。

同时乙酰氨基在酸碱存在下，很容易水解游离出氨基。

通过先乙酰基化，在水解的过程达到保护氨基的目的。

反应式：

可能发生的副反应是：

乙酰苯胺的二乙酰化生成二乙酰基苯胺；苯胺与对甲基苯磺酸生成对甲苯磺酰胺。

在该反应体系中，对甲苯磺酸是良好的进攻基团,也是很好的离去基团。

其反应机理是对甲苯磺酸进攻冰醋酸上的羰基碳原子,两者共同脱去1个水分子,形成对甲苯磺酸乙脂。

对甲苯磺酸乙脂不稳定,其羰基碳原子很容易被苯胺上的氨基进攻,使对甲苯磺酸变成游离态脱离出来。

四．仪器与试剂

1．主要试剂及产物的物理常数

名称

性状

相对分子质量（M）

相对

密度

熔点

（mp/℃）

沸点

（bp/℃）

折光率

（nD20）

溶解度

乙酰苯胺

白色有光泽的鳞片状晶体

135.17

1.215

114

305

-

几乎不溶于水，溶于乙醇，微溶于乙醚、丙酮、甘油。

不溶于石油醚

苯胺

无色透明液体

93.12

1.022

-6.3

184

1.5863

苯胺在水中溶解度随温度升高而增大，且在温度大于167.5°C时能与水互溶（以任何比例）；苯胺易溶于苯、乙醇等有机溶剂和稀酸中。

冰醋酸

无色透明液体

60.05

1.0492

16.6

117.9

1.3716

易溶于水、醇、醚和四氯化碳。

对甲苯磺酸

白色针状结晶

172

103-105

140

易溶于水、醇和醚，难溶于苯、甲苯和二甲苯等苯系列的溶剂

2．主要试剂用量及规格

名称

规格

用量

备注

g

mL

mol

苯胺

5.6

5.5

0.06

冰醋酐

13.5

对甲苯磺酸

分析纯

0.28

环己烷

无水

5.5

五．实验步骤及现象

实验步骤

实验现象

备注

在100mL圆底烧瓶中加入5.5mL新制苯胺、13.5mL冰醋酸、5.5mL环己烷、0.28g对甲苯磺酸、锌粉少许。

装上回流冷凝管，在电热套上加热，使对甲苯磺酸完全溶解。

加热15min。

待环己烷完全蒸出之后，控制温度不超过110℃，调节馏分的馏出速度在1-2d/s。

当温度下降至80℃时结束反应。

反应液开始有无色透明变成黄色液体，并伴有热放出。

加热15min后，在温度72℃时开始有馏分蒸出。

馏出液为无色透明，有乙酸气味的液体。

本实验的关键：

回流时对温度的控制在100℃，反应时间在90min。

温度过高或者过低都会造成收率降低。

实验步骤

实验现象

备注

趁热搅拌下，将反应液倒入盛有30mL冰水混合物的100mL烧杯中，在冰水浴中冷却结晶，抽滤，洗涤。

有大量的白色晶体析出。

并有少量的黄色物质析出。

对上述粗产物进行重结晶

溶解后有黄色油状液体，在煮沸的情况下充分搅拌后，黄色油状液体消失。

获得的晶体为片状有光泽晶体

6、粗产物纯化流程

7、实验结果与产率计算

1.产品性状：

白色有光泽晶体

2.理论产量：

8.1g产量：

4.15g产率：

（4.15g/8.11g）*100%=51.2%

8、问题讨论

导致本次实验产率与文献产率96%相差较大，其主要原因有：

1、本实验方案采用冰醋酸为原料、环己烷作为溶剂的反应。

根据文献，对环己烷的用量有着严格的规律。

环己烷用量越大，将其蒸出所需的时间越长，而体系在低温条件下反应的时间过长，就会生成苯胺乙酸盐，难以生成乙酰苯胺。

2、在实验过程中，温度控制不好，忽高忽低。

导致在相同的反应时间下反应不完全。

本实验方案中，温度对产率的影响最大。

原因是：

在低温时可能产生苯胺乙酸盐，从而难以生成乙酰苯胺；在高温时，反应还没来的及进行，冰醋酸就被蒸出。

所以产率降低。

而且由于反应时间没有达到文献的最佳反应时间90min。

3、重结晶提纯的原理是什么?

答：

利用溶剂对被提纯物质及杂质溶解度不同，使被提纯物质从过饱和溶液中析出，而让杂质全部或大部分仍留在溶液中（或被过滤除去），从而达到提纯目的。

重结晶一般只适用于纯化杂质含量在5%以下的固体有机物。

4、用苯胺作原料进行苯环上的一些取代时，为什么常常要先进行酰化呢？

答：

防止苯胺的氧化，减少副产物生成。

1.3对氨基苯磺酰胺的制备

实验序号

3

实验项目

对氨基苯磺酰胺的制备

试验时间

实验室

生化楼633

小组成员

彭兰真

一．目的和要求

1.掌握乙酰苯胺氯磺酰化反应的原理和实验技术。

2.学习对氨基苯磺酰胺的制备方法。

3.通过对氨基苯磺酰胺的制备，掌握酰氯的氨解和乙酰氨基衍生物的水解。

4.学习磺胺衍生物的合成方法。

二．实验项目特点（知识、方法、手段等方面的综合点）

1.用对乙酰氨基苯经氯磺化制备对乙酰氨基苯磺酰氯熟悉气体捕集器的使用方法。

2.用对乙酰基苯磺酰氯和氨水制备对乙酰氨基苯磺酰胺，用对乙酰氨基苯磺酰胺的水解反应制备对氨基苯磺酰胺（即磺胺）巩固回流、脱色、重结晶等操作。

三．实验原理

1.对乙酰苯磺酰氯的制备

芳环上的磺化及氯磺化都是重要的亲电取代反应。

乙酰苯胺的氯磺化反应主要得到对位取代物。

在实验操作中，将反应混合物倾入冰水中得到对乙酰氨基苯磺酰氯沉淀，过量的氯磺酸被水解，而磺酰氯的水解较慢，只有在加热的或长时间停留在水介质中才会慢慢水解成磺酸。

制备磺胺是在氢氧化铵水溶液中发生反应，故对乙酰氨基苯磺酰氯不必干燥和精制。

2.对氨基苯磺酰胺的制备

中间体对乙酰氨基苯磺酰氯分子中存在有磺酰氯基团，性质活泼，先与氨反应转变成磺酰胺，反应体系中使用过量的氨，可以用来中和反应中产生的HCl。

进一步是乙酰保护基的酸催化水解，得到铵盐，然后，碱中和游离出对氨基苯磺酰胺产品。

四．仪器与试剂

1．主要试剂及产物的物理常数

试剂名称

性状

分子量

（M）

密度

（d）

熔点

（mp/℃）

沸点

（bp/℃）

溶解度

对乙酰氨基苯磺酰氯

白色或者灰色结晶

233.68

149

—

不溶于水，溶于苯、乙醚、丙酮、氯仿

氯磺酸

无色或淡黄色的发烟液体，有刺激性臭味

116.52

1.753

-80

151-

152

不溶于CS2CCl4溶于氯仿、乙酸

对氨基苯磺酰胺

白色颗粒或粉末状晶体。

无臭，味微苦

172.22

1.08

164.5～166.5

—

微溶于冷水、乙醇、甲醇、丙酮，易溶于沸水、甘油、盐酸

2．主要试剂用量及规格

试剂

规格

用量

备注

g

mL

mol

乙酰苯胺

化学纯

4.0

0.0296

氯磺酸

化学纯

10

0.152

腐蚀性极强

氨水

浓

15

盐酸

浓

3

五．实验步骤及现象

实验步骤

现象

注意事项

在150mL干燥的锥形瓶中，加入4.0g干燥的乙酰苯胺，用小火加热熔化。

冷却，使熔化物凝结成块。

将锥形瓶置于冰水浴中冷却后，迅速倒入10mL氯磺酸，立即塞上带有氯化氢导气管的塞子。

（反应很快发生，若反应过于剧烈，可用冰水浴冷却。

）待反应缓和后，旋摇锥形瓶使固体全溶，然后再在温水浴中加热10min使反应完全。

加入氯磺酸后，瓶壁上的白色晶体溶解，并有大量的气泡产生，生成淡黄色液体

氯磺酸与乙酰苯胺的反应相当激烈，将乙酰苯胺凝结成块状，可使反应缓和进行，当反应过于剧烈时，应适当冷却。

在氯磺化过程中，将有大量氯化氢气体放出，为避免污染室内空气，装置应严密，导气管的末端要与接收器内的水面接近，但不能插入水中，否则可能倒吸而引发严重事故

将反应瓶在冰水浴中完全冷却后，于通风橱中充分搅拌下，将反应液慢慢倒入盛有120g碎冰的烧杯中，用少量冷水洗涤反应瓶，洗涤液倒入烧杯中。

搅拌数分钟，并尽量将大块固体粉碎，使成颗粒小而均匀的白色固体。

抽滤收集，用少量冷水洗涤，压干，立即进行下一步反应。

生成大量白烟，同时放出大量热，有白色固体析出

加入速度必须缓慢，并充分搅拌，以免局部过热而使对乙酰氨基苯磺酰氯水解。

这是实验成功的关键。

将上述粗产物移入100mL锥形瓶中，在不断搅拌下慢慢加入15mL浓氨水（在通风橱内），加完后，继续搅拌10min，使反应完全。

然后加入10mL水缓缓加热10min，并不断搅拌，以除去多余的氨。

得到的混合物可直接用于下一步的合成

立即发生放热反应并产生白色糊状物，最后变成白色乳浊液

将上述反应物放入圆底烧瓶中，加入3mL浓盐酸，加热回流0.5h。

冷却后，应得一几乎澄清的溶液，若有固体析出，应继续加热，使反应完全。

如溶液呈黄色，并有极少量固体存在时，需加入少量活性炭煮沸几分钟，趁热过滤。

白色乳浊液变成澄清黄色液体

用碳酸钠中和滤液中的盐酸时，有二氧化碳伴生，故应控制加入速度并不断搅拌使其逸出

将滤液转入大烧杯中，在搅拌下小心加入碳酸钠至碱性（约4g）。

在冰水浴中冷却，抽滤收集固体，用少量冰水洗涤，压干得对氨基苯磺酰胺粗产品。

粗产物用水重结晶（每克产物约需10~12mL水）。

测定产品的熔点、红外光谱（IR）

加入碳酸钠后有少量气泡产生。

淡黄色固体析出。

重结晶后得到淡黄色粉末结晶。

称重0.70g，熔点：

159—166℃

六、粗产物纯化流程

7．实验结果

产品性状：

微黄色粉末状固体

产量：

0.70g熔点：

159—166℃

8．问题与讨论

1.导致产率较低的原因：

在制备对乙酰氨基苯磺酰氯时，在水解一步中没有控制好水解的速率，导致水解太过剧烈，使对乙酰氨基苯磺酰氯水解，是产品收率降低的主要原因。

导致产品黄色的原因是在制备对氨基苯磺酰胺时，加入活性炭后，脱色时间不够，导致与脱色不完全。

2.红外光谱的测定：

3477.45cm-1、3384.87cm-1、3319.30cm-1峰为N—H的伸缩振动产生吸收峰，3242.15cm-1峰为Ar—H的伸缩振动产生的吸收峰，1625.89cm-1、1596.97cm-1、1504.39cm-1峰为苯环骨架伸缩振动产生的吸收峰；1311.52cm-1峰为O=S=O伸缩振动产生的吸收峰；1153.36cm-1、1093.57cm-1为Ar—H面内弯曲振动产生的吸收峰；892.99cm-1、825.48cm-1、752.19cm-1为Ar—H面外弯曲振动产生的吸收峰。

3.对乙酰氨基苯磺酰氯制备磺胺时，为何只水解乙酰氨基？

试解释乙酰氨基和磺酰胺基水解活性不同的原因？

答：

氨基本身是弱碱性的。

由于磺酰基的电负性比乙酰基的答，是S—H上的电子云偏向磺酰基，使氨基上的H容易电离而呈一定的弱酸性，所以在酸性条件下，磺酰基难以发生水解。

3.结论

总观本实验的整个过程，我严格按照实验的操作规范。

通过本次实验，我熟练掌握了水蒸气蒸馏、重结晶、回流、蒸馏等基本的实验操作技能。

同时也初步掌握了如何进行实验的改进、文献的查阅等技巧。

回顾本次实验，在控制实验反应时间、水解的速率上不能很好地控制，可能是因为我的从众心理和不够耐心的因素在内。

导致本次最终的产品质量跟纯度都不够理想的原因之一。

总的来说，本次实验在实验操作上是比较成功的一个实验。

参考文献：

[1]刘天穗,陈亿新编著.基础合成实验有机化学实验,广州大学2008（8）:

151—155.

[2]奚长根,赵长宏,高建宝编著.有机化学实验修订版，华东理工大学出版社2002（3）:

149—152，183—187。

[3]兰州大学,复旦大学化学系有机化学教研室编，王清廉、沈凤嘉修订.有机化学实验第二版，高等教育出版社1994（04:

186—187，223—229页.

[4]张键,粱柏宏.乙酰苯胺合成工艺的改进.应用化工,2007,3.36（3）:

298-301.

指导教师评语及评分：

签名：

年月日

致谢：

感谢广州大学化学化工学院有机实验室提供的环境跟仪器

感谢陈国术、刘天穗老师的悉心指导

感谢各位同学提供的帮助

附录：

磺胺的红外光谱图