Ⅲ类抗心律失常药物的评价和选用.docx
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Ⅲ类抗心律失常药物的评价和选用
【关键词】,心律失常;抗心律失常药;溴苄胺;胺碘酮【关键词】心律失常;抗心律失常药;溴苄胺;胺碘酮Ⅲ类抗心律失常药物是抗心律失常药物家族中新兴的成员,自20世纪80~90年代开始逐渐应用于临床。
这主要是由于CAST等一系列临床试验显示了Ⅰ类药物的弊端,Ⅰ类药物虽能抑制器质性心脏病患者的心律失常,但增高了死亡率;而Ⅲ类药物以胺碘酮为代表,对心功能无抑制作用,器质性心脏病、心力衰竭患者服用胺碘酮,在抑制心律失常的同时不增高死亡率。
因此Ⅲ类药物取代了Ⅰ类药物的地位,成为抗心律失常的药物的中流砥柱。
本文由教育大近年来一些新型Ⅲ类药物被开发和应用,其中伊布利特（Ibutilide）和多非利特（Dofetilide）已被ACC/AHA治疗指南批准为治疗持续性房颤的一线药物,Azimilide、Dronedarone等尚处于临床试验阶断。
Ⅲ类药物包括传统的和新型的药物,其共同的药理作用为阻滞K+通道,延长心脏所有组织的动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）。
除索他洛尔外,多数的Ⅲ类药物对心功能无抑制作用,故可用于器质性心脏病、心力衰竭患者合并的心律失常。
Ⅲ类药物除溴苄胺、胺碘酮外,共同的不良反应为促心律失常作用发生率较高,尖端扭转型室速（TdP）的发生率3%。
1传统的Ⅲ药物1.1溴苄胺溴苄胺是最早用于临床的Ⅲ类药物,近年来临床很少应用。
本品主要作用于浦肯野纤维和心室肌,延长其动作电位时程和有效不应期,故仅对室性心律失常有效。
1.1.1适应证:
①待续性室速:
20世纪80年代Castle报道,对利多卡因、普鲁卡因酰胺无效的顽固性持续性室速,溴苄胺的有效率为73%;②急性心梗患者应用溴苄胺预防室颤的发生,有效率达99%。
另外,对电除颤后反复发作室颤者,溴苄胺可作为辅助治疗措施。
1.1.2剂量及用法:
①心室颤动:
可用5mg/kg（不加稀释）直接静脉推注,注射前后进行心肺复苏;如室颤持续存在,每15min可静注5~10mg/kg,直至总量达30mg/kg;②室速:
5~10mg/kg溶于10%葡萄液50ml中静滴10~30min,维持量为1~3mg/min静滴或用5mg/kg静注,每6h1次。
1.1.3不良反应及禁忌证:
主要不良反应为低血压,有时可引起恶心、呕吐,偶可引起心动过缓、心脏停搏。
无特殊禁忌证,洋地黄中毒引起的室速应避免使用。
1.2胺碘酮（可达龙,Amiodarone,Cordarone）胺碘酮是当前临床应用最广的抗心律失常药物,是抗心律失常药物中疗效最高的,也是产生不良反应最多的药物。
故美国着名心脏病学家Prytowsky称它为“Thebestoftimesandtheworstoftioes”（时代最好的和时代最坏的）胺碘酮除抑制了3相K+外流外,还兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类药物的作用如阻滞Na+通道、Ca2+通道和非竞争性阻滞β受体作用。
1.2.1适应证1.2.1.1心房颤动:
对左室功能不全者合并的房颤,不论时间长短,胺碘酮为首选的复律药物。
对持续时间较长的房颤,如无特殊禁忌证,采用电复律疗效更佳。
①7d的房颤:
可打用胺碘酮静注及静滴,12h内转复律可达50%~60%。
笔者多次对急性心肌梗死合并的房颤采用胺碘酮静注,1~2次剂量（150~300mg）即可复律。
②持续性房颤:
对不适于电复律的持续性房颤可采用胺碘酮复律,胺碘酮起效十分缓慢,常需数周才能复律,笔者观察到一些患者服用胺碘酮4周以上方恢复窦律。
③房颤复律后维持窦律:
多数的持续性房颤复律后需服用药物维持窦律,现有的药物疗效均不理想,各种药物在1年能维持窦律者为50%~70%。
其中以胺碘酮疗效相对较高。
新近文献报道,胺碘酮与厄贝沙坦或依那普利合用可增强维持窦律的疗效,维持窦律药物的选择可参考表1。
表1维持窦律药物的选择（略）1.2.1.2室性心动过速:
对急性心肌缺血、梗死及各种器质性心脏病特别是合并心力衰竭伴发的持续性室速,胺碘酮应作为首选药物。
先静注2~3次负荷量,然后持续静滴。
对反复发作的顽固性室速,应同时纠正可能存在的病因如心肌缺血、电解质紊乱、低氧血症及药物作用等。
对存在交感活性增高的情况,并用β阻滞剂十分有效。
急性心肌梗死、冠心病并发的多形性室速伴QT间期正常者胺碘酮常有满意的疗效。
1.2.1.3宽QRS心动过速:
对原因不明的宽QRS心动过速若血流动力学稳定,可考虑使用胺碘酮静注及静滴,因其对室速有效,对旁路性心动过速由于阻滞旁路传导也可能终止发作,对机率不大的室上速合并室内传导异常（约占宽QRS心动过速的5%~10%）疗效虽不满意,也无明显负面作用。
1.2.1.4预防心源性猝死:
一系列临床研究表明,心肌梗死或充血性心力衰竭患者应用胺碘酮可降低心律失常猝死率,也可能降低总病死率,但其疗效远不如ICD。
对心肌梗死后高危心律失常患者（LVEF≤30%,出现非持续性室速或心脏电刺激可诱发出室速/室颤）,安放ICD是首选的治疗措施,如无条件安放ICD,服用胺碘酮（可与β阻滞剂合用）也有相当的疗效且比较安全。
心力衰竭患者已服用ACEIR、β阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂者,无需加用胺碘酮预防心律失常性猝死,如伴有非持续性室速或房颤可考虑加用胺碘酮。
1.2.2剂量及用法:
①静脉用药:
对持续性室速、房颤伴快速心室率者,先用负荷量150mg静滴10min（如有心衰应减慢静滴速度）,必要时间隔10~15min后可再重复1~2次,然后用1~15mg/min,静滴6h,以后根据病情逐渐减慢至05mg/min,24h用量为1200~2000mg。
静注胺碘酮后即使不能立即终止心律失常发作,但可明显减慢心室率,从而改善血流动力学变化;若心律失常停止发作,可改用静滴（05mg/min）或口服胺碘酮巩固疗效预防复发。
对顽固性室速/室颤,常需静滴胺碘酮4~5d以上。
②口服胺碘酮对持续性房颤复律或预防室速复发,可用负荷量600~800mg/8~12d,最后用中间量400mg/10d,最后改为维持量200mg/d。
1.2.3不良反应及禁忌证:
①不良反应:
胺碘酮的不良反应较多,但均为心外性。
胺碘酮的促心律失常作用发生率很低,胺碘酮虽可引起QT间期延长,但反映心室复极均匀一致的延长,不增加跨室壁复极离散度（TDR）,故不易诱发折返激动及TdP。
据17组2878例（1982~1999年）荟萃分析,胺碘酮发生率为07%。
胺碘酮发生TdP者多并存其他危险因素如合并低钾血症、心动过缓或与其他可延长QT间期的药物合用。
胺碘酮的心外不良反应主要为肺纤维性变、甲状腺功能改变、肝硬化和皮肤改变等。
长期服用胺碘酮应定期拍摄胸片（第一年每3个月1次,第二年每6个月1次）、测定甲状腺功能、肝功能等。
肺纤维性变为最严重的不良反应,发生率1%~5%,与剂量相关,每日用量200mg者发生率甚低。
肺纤维性变患者可能无症状,也可能出现发热、干咳、呼吸困难等。
肺纤维性变胸片改变有时与肺淤血不易鉴别,必要时给予利尿剂、血管扩张剂试验治疗后再行观察。
对疑难病例可进行67镓扫描、肺CT检查及肺组织活检。
②禁忌证:
碘过敏、二度以上的房室传导阻滞、病窦综合征和低血压患者禁用。
束支传导阻滞、心力衰竭患者慎用。
1.2.4药物的相互作用:
胺碘酮可与肝脏细胞色素P450紧密结合,抑制肝酶活动,故可影响许多药物在肝脏代谢。
另外,胺碘酮清除半衰期特长（26~107d）,当其与某些药物发生相互作用,可产生长时间的影响。
胺碘酮可增高普鲁卡因酰胺、奎尼丁、地高辛的血浓度,增强华法林的抗凝作用。
当胺碘酮与上述药物合用,后者剂量应减少1/3~1/2,并应进行有关的实验室检测。
低血钾、低血镁可增加胺碘酮的促心律失常作用,用药前应注意补钾、补镁。
胺碘酮与一些可能延长QT间期的非心血管药物如大环内酯类抗生素、无镇静作用的抗组织胺、抗霉菌药、三环类抗抑郁药合用时,可能增高TdP发生率,应密切注意。
1.3索他洛尔（心得怡,Sotalol）索他洛尔为等克分子的右旋（d）和左旋
（1）同分异构体的消旋化合物。
1-索他洛尔具有β受体阻滞作用,为非选择性,无内在拟交感神经活性。
1-索他洛尔和d-索他洛尔均可抑制Ikr（延迟整流钾外流快速激活通道）,延长心肌组织的APD和ERP。
索他洛尔可延长QT间期,延长的程度与剂量、血浓度密切相关。
半衰期为10~20h,肾功能不全患者半衰期明显延长。
1.3.1适应证:
①房颤复律后维持窦律:
索他洛尔复律的疗效很差,但复律后维持窦律的疗效不亚于奎尼丁或普罗帕酮,其优于Ⅰ类药物之处在于即使房颤复发心室率缓慢而不引起症状。
另外,索他洛尔具有β受体阻滞作用,对冠心病患者较为适宜。
对不适宜或不能耐受胺碘酮患者,可采用索他洛尔维持窦律或防止阵发性房颤复发;②室性心律失常:
索他洛尔对室速常有明显的疗效,静注索他洛尔终止单形性持续性室速发作的疗效高于普鲁卡因酰胺,对急性心梗合并的室速也很有效。
口服索他洛尔可控制频发性室性早搏;③预防心源性猝死:
ESVEM显示,对症状性室速/室颤患者,索他洛尔的疗效明显高于Ⅰ类药物,索他洛尔组患者心律失常复发率仅为Ⅰ类药物组的1/2,心律失常性死亡和总病死率也明显低于Ⅰ类药物组,而且索他洛尔长期和短期服用均易耐受,但索他洛尔的疗效不如ICD。
1.3.2剂量及用法:
①静注:
（0.2~2）mg/kg（通常用1.5mg/kg）加入葡萄糖液中缓慢注射;②口服:
开始用80mg,每日2次,以后逐渐增量,以不超过320mg/d为宜。
索他洛尔的清除率与肾功能密切相关。
轻、中度肾功能减低者服药间隔应延长至24~48h。
用药监测血钾、血镁水平,将其调整至正常高限。
1.3.3不良反应与禁忌证:
①不良反应:
索他洛尔的心外不良反应明显低于胺碘酮,主要与β阻滞作用有关如心动过缓、血压过低、诱发支气管哮喘和房室传导阻滞,但较轻微;主要的不良反应为诱发TdP,其发生率与剂量密切相关,剂量在240~320mg/d时发生率为1%~2%,480mg/d时发生率5%。
TdP多发生于服药3d之内,开始服用或增加剂量时应住院观察,女性、心脏扩大、心功能不全、器质性心脏病患者、长QT间期和血清肌酐升高者较易发生TdP。
②禁忌证:
大体同β阻滞剂的禁忌证:
支气管哮喘、二度以上的房室传导阻滞患者禁用;
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