WHO验证指南.docx
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WHO验证指南
世界卫生组织
ORGANISATIONMONDIALEDELASANTE
优良制造规范（GMP）辅助指南:
验证
有关对本文件的第一份草案的建议在第一轮的商讨中接受了审核，根据这些建议，南非比勒陀利亚卫生部医药控制委员会的MsJoeyGouws又对此文件进行了重重新起草。
如果对此文件有任何建议和/或发现需要改正之处，请与DrS.Kopp联系,地址是QualityAssuranceandSafety:
Medicines,EssentialDrugsandMedicinesPolicy,
WorldHealthOrganization,1211Geneva27,Switzerland,fax:
（+4122）7914730
或电子邮件:
kopps@who.int,withacopytobonnyw@who.int,by15November2003.
©世界卫生组织2003
保留所有权.
本文件的提供是有限制的，例如，接受了此文件的个体或组织。
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.
如有任何许可的要求，请向DrSabineKopp提出，联系方式是DrSabineKopp,QualityAssurance&Safety:
Medicines（QSM）,DepartmentofEssentialDrugsandMedicinesPolicy（EDM）,WorldHealthOrganization,CH-1211Geneva27,Switzerland.
Fax:
（41-22）7914730;e-mails:
kopps@who.int;bonnyw@who.int
本文件中所指定的以及陈述的材料并不意味着WHO的任何表述都代表了其辖区的任何国家、区域、城市、或地区的界线的法定状况。
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文件中提到的特殊公司或产品并不意味着它们会比其它没有提及的具有类似条件的公司或产品被WHO优先推荐。
除去错误和遗漏，所有权产品的名字都由开头的大写字母区别。
WHO不能保证本文件中的信息完整性和正确性，并且对使用中造成的损失不负任何责任。
文件使用过程的时间安排
QAS/03.055:
GMP辅助指南:
验证
最终期限
文件初稿的制定和邮寄
2003年1月20日
文件接收的期限
2003年2月28日
文件的校勘
2003年3月
草案的修订
2003年7－8月
第二轮建议后文件的邮寄
2003年9月
接收的最后期限
2003年11月15日
文件的校勘
2003年12月
最后磋商和定稿
（如果可能）
2004年1月
第三十九次专家委员会对药物制备规格的陈述
2004年6月14-18日
优良制造规范辅助指南（GMP）:
验证
1
简介
5
2
术语表
6
3
文件的范围
8
4
验证
8
4.1
验证方法
8
4.2
验证范围
8
4.3
验证的益处
10
5
资格认证
10
6
校验和确认
10
7
验证组
11
8
验证管理计划（VMP）
12
8.1
总的要求
12
8.2
特定的要求
12
9
验证方案（VP）
13
10
验证报告（VR）
14
11
验证和资格认证的关系
14
11.1
前提
14
11.2
系统
15
11.2.1加热,通风和空调系统（HVAC）
16
11.2.2水系统
16
11.3
设备
17
11.4
工艺
17
11.5
规程
17
11.5.1分析方法
17
11.5.2包装构成
18
11.5.3清洁验证
18
11.6
计算机系统验证
18
12
资格认证阶段
19
12.1
设计资格认证（DQ）
19
12.2
安装资格认证（IQ）
19
12.3
操作资格认证（OQ）
20
12.4
执行资格认证（PQ）
20
12.5
再认证
21
12.6
认证报告
21
13
工艺验证
21
13.1
预期的验证
21
13.2
并发的验证
22
13.3
回顾性验证
23
14
计算机验证
24
14.1
综述
24
14.2
系统标准
24
14.3
功能标准
25
14.4
安全性
26
14.5
不间断性
26
14.6
验证
26
14.7
硬件和软件的验证
26
14.7.1硬件
27
14.7.2软件
28
15
分析验证
29
15.1
综述
29
15.2
药典方法
29
15.3
非药典方法
29
15.4
方法验证
30
15.5
验证报告
30
15.6
分析规程的特性
30
16
清洗验证
33
16.1
综述
33
16.2
取样
35
16.3
分析方法
37
16.4
评估
41
17
再验证
42
17.1
周期性再验证
43
17.2
变更后的再验证
43
18
变更控制
44
19
人员
44
参考
46
附录
安装资格认定的方案和报告的形式
47
简介
验证是GMP中的一个重要的组成部分。
所以，它是一种产品或工艺的质量保证程序的组成部分。
质量保证的基本原则可以作为产品生产的目标。
这些原则总结如下：
产品的质量、安全性和功效必须制定出来；
质量检查或检验不能作为成品的状况。
生产工艺的每一步必须控制好，以便使成品最大程度地符合设定的质量标准。
工艺和系统的验证是达到这些目标的基础。
通过对工艺和工艺控制的验证，生产者就会有信心生产出所有符合标准的连续批号的产品。
验证资料包括：
-质量手册
-标准操作程序（SOPs）
-标准
-验证管理方案（VMP）
-验证和资格认证方案
-验证和资格认证报告
验证工作的实施需要相当多的资源，如下:
-时间：
总的验证工作需要严格的时间安排；
-经费:
验证需要很多具有较高专业水平的人员和较高的技术；
-人员:
各专家的协作.。
一个优秀的验证队伍就是一个各种学问的集合队伍，包含了基于产品及其工艺的质量保证、工程学、生产，以及其他的学问。
本指南的目的就是，对根据验证的要求对生产设备进行检查的检查员进行指导，制定验证方案、记录验证数据。
系统的执行都要根据验证报告的结果。
2.术语表
以下的定义仅适用于本指南，在其他文件中它们可能具有不同的含意。
.
校验
是检验和复检的程序，能够确保生产过程或分析过程（例如生产或质量控制）所用的计量仪器（如：
温度、重量、PH）在规定的限度内给出正确的测量结果。
计算机验证
能够很好的确保计算机处理系统数据记录的正确性和数据处理符合标准的证明文件
一致性的验证
在待售产品的常规生产过程中进行的验证。
清洁验证
能够确保清洁程序可以清除残留并达到预定标准的证明文件，要考虑到批量、定量给料、有毒物质、设备大小等。
设定资格认证（DQ）
能够说明前期设定、效用、设备以及工艺都是根据GMP的要求进行设定的证明文件。
安装的资格认证（IQ）
能够证实设备已经根据设计规格进行建立和安装的书面证明。
操作资格认证（OQ）
能够证实设备的操作员在预定的操作范围内按照设定规格进行正常的操作和运行的书面证明文件。
性能资格认定（PQ）
能够证实设备或系统的运行始终正常，在定义的数据和周期延长标准的范围具有重现性的证明文件。
（也可等同于“工艺验证”.）
工艺验证
能够很好地确保特定的工艺始终可以生产出符合预定规格和质量标准的产品的证明文件。
预期验证
根据生产工艺的风险分析，在开发阶段进行的验证。
并根据以前的经验来确定他们是否能够导致危急状况。
风险分析在个别的步骤中可以不进行。
资格认证
设备和系统验证的计划、执行和记录，是验证过程的一部分，用来确定验证将按照预定执行。
回顾性验证
包括对过去的生产经验的检查，生产是在假设组分、规程和设备保持不变的情况下进行的。
再验证
包括初始工艺验证的重复，以保证有意或无意的工艺和/或工艺环境的改变不会严重地影响工艺特性和产品质量。
验证的系列证明文件证明了所有的规程、工艺、设备、材料、操作或系统都能够充分并连续地执行操作，其连续批号的产品都能符合要求的标准和质量特性，达到预期效果。
验证方案（VP）
VP是总结统计验证是怎样进行的书面方案，包括化验参数，产品特性、生产设备和化验结果的关键点。
验证报告t（VR）
VR是报告验证操作，验证数据和结论的书面材料。
验证管理计划（VMP）
VMP是为整个项目以及总结生产者的全部的观点和方法而建立的保护性验证计划，是一份具有较高水平的文件，用来保证验证执行的充分性。
它提供了有关生产者验证工作程序的信息，并说明了验证工作执行的时间安排的细节，包括与计划相关的责任的统计。
最不利的因素
包括在SOPs之内提高或降低工艺限度和状况的条件或条件的设置，与标准的条件相比，这最有可能引起产品或工艺的失败，这些条件不包含产品或工艺的失败。
3.文件的范围
本指南主要针对验证的整体概念，并可作为GMP检查员的基础指南。
对特定的验证要求没有太多的说明，所以，很难定义和说明很多有关验证的详细类型的方面。
生产者应该实际地设立每项验证参数，观察并建立一项有效成本的工艺，能够符合所有的设置标准，保证产品的质量、安全性和一致性没有受损。
指南包括验证队伍、验证管理计划、验证类型和验证控制的变更等方面。
4.验证
4.1验证方法
验证有两个基本的方法–实验方法和分析历史数据的方法。
.
实验方法适用于预期和一致性验证，包括扩大的产品试验，可能包含扩大的样品试验，与单个结果的限度和批的同质性的预算有关。
模仿工艺试验,包括在微生物的增长率不超过0.1%的污染水平下进行的无菌杀菌。
疑点/不利情况试验,能够确定工艺的耐用性，并且，能够控制在正常的生产中工艺参数在被控下，来获得工艺的可靠性的附加信息。
此方法基于历史数据的分析，适用于回顾性验证，与多批产品的结果的所有可用的历史数据有关。
能够指示出工艺是否在控制中。
不用进行试验。
回顾性验证不适用于消毒产品。
4.2.验证范围
不能把验证看作一个脱离工艺的过程。
.
验证需要小心准备并认真计划各个步骤。
其中的所有的工作应该根据文件规程以立体方法执行，来确保达到目标。
每种产品都应该有根据验证方案完成的与工艺，仪器项目，或设备有关的证明文件，详细说明验证的执行，并对不符合标准的数据进行统计和审核。
新工艺和新设备都要进行验证，当有较大的变更或运用前提条件，系统，设备，材料和/或工艺时都要进行验证。
当新的生产规则或制备方法被采用时，应该证明其适合常规的工艺。
使用特定的材料和设备的工艺，应该证明其能够连续生产出符合标准的产品。
在这阶段中，所选的工艺参数的偏差能够影响产品的质量，也应该进行评估。
总的说来，最终的批量应该不超过代表批量的10倍。
生产中的验证主要包含应用于扩大批量的工艺参数的测定和评估。
所有关键工艺参数的控制，中间工艺结果的控制，最终控制，稳定性测验都应该证明过程关键步骤的适用性。
应该验证最少三批（包括最后批量的最少两批）,以证明连续性。
还应该考虑最坏的情况。
开发阶段确定的工艺或规程经过验证后，当使用相同的设备或生产相同的产品时，对整个工艺或生产的再验证通常是不必要的，要提供成品符合过程控制和成品标准的资料。
过程控制和验证之间应该有一个明显的区别。
过程验证要根据开发阶段设定的标准和方法，批对批每次都要进行验证。
目的就是要控制过程的连续性。
验证可能具有预期性，一致性，或回顾性，根据验证的时间而定。
验证完毕后要有适用的书面验证报告，应该对结果进行评估，分析并与标准进行比较。
如果必要，可以进行进一步的研究。
如果可行，报告应经过审核和当局的批准（签名并注明日期）。
应该建立必须要执行的验证和资格认证的水平，根据验证的产品的类型，确定验证的程度。
通常液体的配置（溶液）最少，注射用药物的配置较多，对固体试剂要根据药品对病人的危险程度。
4.3验证的益处
始终经过控制的工艺需要较少的工艺支持，较少的时间，并产生较少的失败，操作更有效，产量更大。
另外，及时的合适的验证将保证产品的质量，有利于预批准的检查，加速市场的认可。
成功的工艺验证会减少对中间过程的依赖性，完成产品的化验。
5资格认证
验证和资格认证本质上具有相同的概念。
资格认证是对设备检验进行计划，执行，和结果记录，以证明其可以正常运行。
资格认证应该在工艺验证之前进行，资格认证的过程是合理的系统性的，并应该以建筑，设备和仪器的设定阶段开始，设备的资格认证应该有一个特定的程序。
系统和设备的执行资格认证与验证通常是同义的，根据一些设备的功能和操作，只有安装和操作的资格认证是需要的，设备的正常操作可以充分指示其功能的好坏。
（见IQ,OQ和PQ的第12部分）.（根据正常的安排，其功能应该被控制和校验）
主要设备和关键系统仍然需要进行IQ,OQ和PQ。
6.校验和查证
所有设备，仪器和其它器具的正常的校验、验证和查证通常是测定它们的物理特性，根据SOPs，这些必须定期进行（考虑他们的验证范围）.举例如下：
天平;
红外分光光度计
HPLC.
校验的程序必须是可利用的。
.
设备应该与下面的设备每一部分的信息一起列表出来，包括：
校验标准和限度，执行校验的责任，校验的时间间隔，记录保持的要求和日志，发现问题后的措施。
在化验室的控制下按照校验要求对设备、仪器和其它器具的各部分校验完毕之后，应该贴上标签，编号或其它显示出来的校验状况，以及再验证的日期。
当设备，仪器或其它器具一段时间在化验室的直接控制之外时，化验室应该确保对其功能和校验状况进行查证，并在下一次的维护之前显示完好。
设备校验和预防性的保养之间有一定的联系。
保养是确保设备在校验的间隔期间工作条件完好。
.
进行校验和保养的人员需要接受适当的培训。
7.验证团队
根据优良验证规范的要求，应该指出，验证团队和验证筹划委员会哪一个分别对法规和验证操作负责。
验证团队最少应该由公司的以下部分组成：
规章部门;
质保;
财务,
验证团队应有规律地根据时间表来讨论验证事务和估计进度，并符合验证方案和时间安排。
验证团队应该保留记录并通知验证计划和时间安排方面的进度管理的信息。
验证团队应该对与第三参与者的联系，方案和报告的批准及拒绝负责，应该对有关验证的执行，验证类型，和报告的接受做最后的建议，并且要由验证筹划委员会做出建议。
验证筹划委员会应由负责不同部分的验证操作的成员组成。
还应定期.向验证团队报告验证执行的进度。
8.验证管理计划（VMP）
8.1总的要求
验证管理计划（VMP）补充了生产场地管理档案，并是当局检查时审核的第一份文件。
VMP增加了公司对GMP的责任，它是一份描述了公司所有有关验证的观点的文件，并描述了验证程序，验证组织结构，时间安排和责任等关键部分，就是它说明了“为什么，干什么，在哪里，谁，怎样做，和什么时间的问题”。
VMP应注意更多诸如方案，报告，文件准备及其控制，SOPs和人员培训记录等方面的明确的，详细的文件。
VMP应该确定验证主要针对于系统，设备和工艺的哪一个，并确定此类检验的本质和程度，适用的验证和资格认证的方案和程序。
应该概括出检验的程序和方案以便根据其完成验证。
它应该被作为验证团队、验证筹划委员会、对执行验证方案负责的人员的指南，并且是确定任务和责任的源文件，能够帮助检查员了解生产者的验证方法以及验证的组织和管理。
能够帮助管理者了解验证程序涉及到时间、人员或资金的哪一方面，并了解程序的必要性。
特定的要求
VMP应简明并包含以下主要方面：
:
目录表;
简介，规则和目标;
设备描述，包含计划;
验证委员会的章程
术语表;
设备历史的描述
方案描述及列表;
预防保养程序;
人员培训程序;
工艺和清洁验证;
化验室仪器的资格认证;
分析方法的验证;
效用资格认证;
计算机系统验证；
下次验证的间隔时间;
新工艺的周期验证;
意外事件（不利因素）,例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过虑器的完整性检验失败；
关键可接受的标准；
确保系统布局方法的文件，例如：
培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等；
相关的SOPs列表
计划和日程（什么时间?
）;
验证的场地（在哪里?
）;
计划中描述的完成验证的人员的估计（谁?
）;
项目的时间计划，详细说明下一个项目的计划（什么时间?
）;
变更控制确定了公司控制关键变更的责任；
批准.
9.验证方案
验证方案（VP）应该能够清楚地描述出验证程序。
VP最少应该包括重要的背景信息，验证目的，资格认证研究，研究地点，负责人，SOPs的描述，设备（包括验证前后的校验），相关产品和工艺的标准，验证类型和频率。
需要验证的工艺和/或参数（例如，混合时间，干燥温度，粒度，物理性质，一致性等）都应该清楚地确定出来。
应该提供出绘图结论的标准，以及对结果分析的描述。
10.验证报告
验证后的书面报告（VR）应该适当。
报告应该包括研究的标题和目的，并应涉及到方案，材料的详细资料，设备，程序及其循环应用，规程和化验方法。
对以后的所有批次的限度和标准的建议，应该是生产文件的一部分，也要包含在报告中。
结果应该经过评估，分析并符合标准，所有的结果应该符合标准并达到一定的目标，如果必要，可进行进一步的研究。
如果报告可以接受，然后则要经过批准。
（签名和日期）.
11.验证和资格认证之间的关系
验证和资格认证的概念本质上是相同的。
验证是证明任何规程，工艺，设备，材料，行为或系统能够达到预期结果的有文件的操作。
资格认证是对设备和系统检验的计划，执行和记录，是验证的一部分，用来指示操作正常。
所以，验证涉及到验证的全部概念，包含工艺验证，而资格认证涉及到部分设备和系统的验证，按这个意思，资格认证是验证的一部分。
资格认证结束后才能安排验证。
所以，验证是联系到各种方面的多面操作，其中的一些总结如下：
11.1前提
生产和包装的前提的确立应相应地根据资格认证。
在需要的范围内，对取样室和发放室等，要进行资格认证。
室内资格认证应考虑的标准包括如下内容：
建筑的完成及结构;
空气过虑;
空气变更速率或流动速率；
室压;
空气终端和流动的位置；
温度和湿度;
材料和人员流动；
设备移动；
11.2系统
污染和交叉污染的预防是生产的建筑设计应基本考虑的，并应该在建筑的设计阶段进行考虑。
.
建筑应与资格认证的不同阶段相适应，（例如，涉及资格认证（DQ）,安装资格认证（IQ）,操作资格认证（OQ）和性能资格认证（PQ）），并应该进行记录。
支撑的设备或系统包括废物系统，如，工艺排水系统，固体废物处理系统，空气处理系统如加热通风和空调系统（HVAC）,空气过虑，层流净化罩，水系统如RO水、气体系统如压缩空气，其它供应（氮气、氧气和其它气体）,电力系统如电紧急动力，动力.。
所有的支撑系统应该在特定的系统的PQ之前进行验证。
如，蒸汽系统应该在高压灭菌器验证之前进行验证。
应该应用区别关键与非关键参数的实际方法。
是非关键组分的系统和组分应该用优良工程规范（GEP）的审查，代替OQ和PQ.
设计条件，操作范围和验证接受的标准（操作限度和警戒限度）之间应该有联系。
在系统的OQ中所有的参数都应该在设定的条件范围内。
尽管在正常的操作过程中不在设定的条件内是可以接受的，但它们必须保持在操作范围之内。
参数应在一定的时间间隔后进行再认证，如，最少每年一次。
11.2.1加热，通风和空调系统（HVAC）
HVAC系统在产品、人员和环境保护占重要的位置。
所有HVAC安装组分，次系统或参数，关键参数和非关键参数应该进行测定。
如果组分与产品有直接的联系，或参数影响产品的质量，就应将其划分为关键参数。
一些典型的HVAC系统参数应该进行资格认证，包括：
室温和湿度；
进出的空气的量；
室压，空气变更速率，颗粒数量和清洁速率；
层流速率和HEPA过虑器的渗透检验。
11.2.2水系统
所有水处理系统都应根据计划进行维修、验证和控制。
.
水系统的验证最少应包含三个阶段；
阶段1：
调查阶段。
前2-4周是工厂试行阶段，要进行DQ,IQ和OQ的操作。
还要设立操作参数，并要确定清洁和卫生规程，包括清洁卫生的频率。
每一点都要进行取样。
本阶段结束后要制定好水系统的SOP。
阶段2：
短期控制
以后的4-5周，要验证系统在控制中，取样仍然要按照第一阶段的方法进行。
阶段3：
长期控制过程
以后的1年中要验证系统在长期的控制中。
取样可减少到每周一次，水质量指南中应该包含验证和再验证过程。
11.3设备
资格认证应应用于生产中的设备，并包括化验室的质量控制。
设计资格认证（DQ）应该定义仪器的功能和操作标准，并详细说明选择供应商的决定。
在使用和确保设备适用之前，要进行不同阶段的资格认证，例如，.IQ,OQ,和PQ（参见12部分的详细说明）.
另外，设备要很好地进行保养和常规的校验。
供应商或第三者可能确定了进行设备的资格认证的阶段。
设备的每一个重要的部分都应该有一个日志，上面最少要说明供应商的名字，模数，型号和系列号，安装的日期，所有执行的资格认证，保养，涉及到的记录，和常规事务。
11.4工艺
生产工艺应该进行验证，工艺验证要在资格认证之后进行。
工艺验证的组织和管理与资格认证一样。
并应该有书面的工艺验证方案，和对不符合标准的数据的总结和审核。
验证的水平应该反映工艺的完整性。
在进行工艺描述之前，药物开发和放大研究的过程中要定义好关键工艺参数，验证方案要能够对它们进行说明。
可以采用预期、一致性或回顾性的验证。
再验证要根据确定的时间和产品进行。
在某些情况下，工艺验证可与资格认证一起执行，例如，在同一类的设备指示出一种工艺生产一种产品的地方。
11.5规程
11.5.1分析方法
分析结果应该精确并具有可再生性。
.
应该验证的关键因子包括：
专属性;
准确性;
精密度;
恢复性
升级会员 