结直肠癌腹膜转移预防和治疗腹腔用药中国专家共识最新版.docx

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结直肠癌腹膜转移预防和治疗腹腔用药中国专家共识最新版

结直肠癌腹膜转移预防和治疗腹腔用药中国专家共识（最新版）

摘要

我国结直肠癌发病率和死亡率均位于恶性肿瘤的前列，腹膜转移作为常见转移部位，是治疗失败的常见原因之一。

目前结直肠癌腹膜转移的腹腔预防和治疗性药物种类繁多，但作用剂量和时间尚未形成规范化的治疗模式。

因此为了规范术中预防和治疗性腹腔干预方法，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会组织国内相关领域权威专家，制定《结直肠癌腹膜转移预防和治疗腹腔用药中国专家共识》（以下简称《共识》），旨在提高我国结直肠肿瘤的整体诊治水平,延长结直肠癌患者生存时间并改善生活质量。

—、背景

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁舂人类的健康。

全世界每年约有120万新发病例,约60万人死于该疾病。

根据中国国家癌症中心发表的2015年中国癌症统计数据显示,我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居前列，其中新发病例37.6万,死亡病例19.1万[1]o肿瘤转移是治疗失败的主要原因，结直肠癌最容易发生转移的部位是肝、肺、腹膜。

有7%〜15%的患者在初始手术时便已发现存在腹腔种植转移，另有4%~19%的患者在根治术后出现腹膜转移，在复发转移的结直肠癌患者中腹膜转移发生率更高达25%~30%,还有3%的患者唯一的转移部位是腹膜转移[234]。

由于腹膜转移的诊断、治疗手段效果不理想,相比于没有腹膜转移的患者,存在腹膜转移者往往预后更差，无病生存期和总生存期都更短。

因此，对结直肠癌腹膜转移的高危患者进行预防，减少腹膜转移的发生是上策，也是提高结直肠癌治愈率的有效途径。

因为这种不同转移部位的异质性，第八版AJCC分期已将腹膜转移作为单独的M1c期，以区别于肝、肺等远处转移［5］。

二、临床特点

结直肠癌腹膜转移因早期腹膜转移结节较小，多无特异性临床表现,故患者往往迁延到出现严重症状才去就诊,比如顽固性腹痛，持续性肠梗阻及难治性腹腔积液，患者生活质量下降明显，所以给我们早期诊断和治疗提出了很高要求。

临床上通过典型征象确诊者多已属晚期，目前可供选择的主要影像学检查手段主要为CT、MRI及PET-CT,再结合肿瘤标志物CEA、CA125、CA19-9的联合检测来诊断腹膜转移［6］。

增强CT诊断结直肠癌腹膜转移的敏感度为25%〜100%,特异度为78%~100%［7］。

但对于体积较小的腹膜结节的诊断存在一定的局限性，对于直径小于1cm的腹膜转移结节，CT诊断的敏感度仅为25%~50%［8］。

除了常规CT检查夕卜还可以考虑进行PET-CT检查具敏感度和特异度分别为78%~97%和55%~90%［8］。

MRI特别是应用扩散加权功能成像（diffusionweightedimaging,DWI）以辅助小转移灶的检出，其敏感度及特异度分别为90%和95.5%［8,9］O对于无法明确性质的小病灶，可试行超声或CT引导下穿刺活检进行细胞学或组织学检测。

对于存在腹腔积液的患者,应进行腹腔积液细胞学检测。

此外,胃肠道造影检查可以观察肠管蠕动及造影剂通过的时间，判断胃肠动力、肠道是否梗阻及肠系膜是否挛缩,这是判断肿瘤细胞减灭术禁忌证的重要手段。

对于血液学及影像学怀疑的早期腹膜转移患者，可进行诊断性腹腔镜探查确定是否存在腹膜转移以及肿瘤负荷情况［10］。

对于已经明确存在腹膜转移的患者，腹腔镜探查可以明确PCI指数及转移灶的可切除性，据此制定临床治疗策略。

三、同时性和异时性腹膜转移的发生机制

按照结直肠癌原发灶和腹膜转移出现的时间,可分为"同时性腹膜转移

（synchronousperitonealmetastases）"和"异时性腹膜转移

（metachronousperitonealmetastases）"z参考最新的肝转移治疗指南⑴］，从指导治疗意义上，我们将同时性腹膜转移定义为"在结直肠癌确诊时即发现的腹膜转移"；将异时性腹膜转移定义为"结直肠癌根治术后发生的腹膜转移”。

结直肠癌腹膜转移发生的主要因素是游离癌细胞（freecancercell,FCC）的存在。

在肿瘤的生长过程中，原发灶可以穿透肠壁浆膜层向周围组织或脏器漫润性生长,造成癌细胞的脱落，可能在实施手术前,T4期的患者腹腔内就已经存在游离癌细胞的种植转移,同时性腹膜转移正是由于这种自然因素的存在而形成的。

异时性腹膜转移的发生除了上述由于肿瘤自身的因素造成腹腔游离癌细胞的存在，另一个主要原因是在术中由医源性因素导致,指在实施手术治疗过程中,术者未严格遵循无瘤原则,挤压肿瘤造成侵及浆膜层的癌细胞脱落,或癌细胞自切断的淋巴管、血管或肠腔内随淋巴液、血液或肠液溢出到腹腔。

此外，手术导致患者的腹膜损伤，患者自身的抵抗能力下降等,也使得癌细胞种植和生长的速度加快。

"种子土壤”学说是目前学术界认可度较高的腹膜转移的理论机制,该理论认为腹膜转移的发生取决于肿瘤细胞和腹膜的微环境［12］。

肿瘤细胞分泌的一系列细胞因子参与细胞夕卜基质的生成与成熟,最终促使游离癌细胞的浚润及黏附［13,14］。

因此，防止游离癌细胞腹腔种植的最佳时间应是术中或手术后早期。

四、腹腔治疗的分类和优势

目前认为，腹腔治疗手段主要包括手术、腹腔用药、物理方法（高温）、放射性粒子植入等。

以腹腔化疗为代表的腹腔用药可以有效清除腹腔游离癌细胞。

这适用于结直肠癌根治术中或术后早期使用以预防异时性腹膜转移的发生，或在彻底的肿瘤细胞减灭术（cytoreductivesurgery,CRS）后配合使用以达到细胞学减灭的目的。

腹腔化疗又包括腹腔热灌注化疗（hyperthermicintraperitonealchemotherapy,HIPEC）和腹腔灌注化疗（intraperitonealchemoperfusion,ICP）以及腹腔缓释剂的应用。

由于腹腔化疗为一种高选择的区域化疗，与全身静脉化疗相比，腹腔化疗有明显的药代动力学优势：

（1）能够促使药物与腹腔游离癌细胞直接接触，起到直接杀灭肿瘤的作用；

（2）药物通过腹膜及肠系膜吸收，经门静脉系统直接汇入肝脏，因此对于肝脏的微小转移灶具有杀灭作用；（3）腹膜-血浆屏障的存在能够延缓药物的吸收，使腹腔维持长时间高水平的药物浓度，更由于肝脏首剂效应，化疗药物进入到体循环的药量有限，减少了药物的全身毒副作用，可产生最大限度药物剂量耐受性［15］;（4）术中和术后早期腹腔化疗时，腹腔内尚未形成粘连，药物可以均匀有效到达腹腔内各个间隙，与潜在病灶充分接触，且根治性手术或减瘤术创造了化疗干预腹腔残留癌细胞的最佳机会窗,此时患者体内的癌细胞负荷小，化疗药物可达到较好效果。

在此基础上,HIPEC更可通过热效应，造成癌细胞的不可逆损伤，増加化疗药物的渗透深度,并产生热协同效应，增强化疗药物的抗癌活性［16,17］。

五、预防腹膜转移的机制.措施、适应证

预防腹膜转移主要是预防异时性腹膜转移的发生，也就是在结直肠癌根治术中或术后早期采取一系列措施防止游离癌细胞向腹腔播散，并杀灭腹腔已经存在的游离癌细胞。

硏究发现,结直肠癌根治术后发生异时性腹膜转移的高危因素包括：

（1）结直肠癌原发灶穿孔或破溃；

（2）伴有同时性卵巢转移；（3）T4期肿瘤；（4）原发灶非R0切除；（5）腹腔游离癌细胞阳性；（6）黏液腺癌或EI3戒细胞癌；（7）淋巴结转移或淋巴结清扫不彻底等［18］。

除这些客观因素（患者因素）以夕卜，如前所述的医源性因素也是导致术后出现腹膜转移的重要原因。

我们希望采取一系列的预防措施，降低腹膜转移的发生率，包括：

（1）在手术过程中严格按照规范的术式如TME、CME等操作，严格遵守无瘤规范如整块切除、不接触肿瘤、优先结扎离断血管、锐性解剖分离等操作，取出标本时注意使用标本袋及切口保护器,解除气腹压力后再取出Trocar,杜绝医源性因素造成游离癌细胞的生成和种植；

（2）对于非医源性因素造成的腹腔游离癌细胞的存在,或医源性因素造成游离癌细胞的播散，可以考虑标本取出后应用蒸馅水腹腔灌洗,因低渗导致游离癌细胞的膨胀、破裂,然后再进行预防性腹腔化疗进一步清除FCC。

建议预防性腹腔化疗应用于如下情况＜1）同时性卵巢转移,已与原发灶同时完全切除；

（2）原发灶穿孔;（3）T4期肿瘤；（4）术中腹腔内游离癌细胞检测阳性；（5）原发灶非R0切除。

虽然目前腹腔化疗作为预防性手段的临床证据尚不充足，对于有HIPEC治疗经验的中心，可通过临床硏究进一步探讨术中或术后早期预防性HIPEC治疗的作用。

对于没有HIPEC治疗经验的中心，或术前MDT团队评估腹膜转移风险较低的患者，或术中有经验的术者评估腹腔游离癌细胞播散可能较小的患者，可通过各种干预手段并注重临床试验硏究以获取更多证据。

六、腹膜转移治疗的机制、措施、适应证

对于已经存在同时性或异时性腹膜转移的结直肠癌患者，需经过MDT讨论决定,对合适的患者首先进行肿瘤细胞减灭术（cytoreductivesurgeryzCRS）以清除腹膜及腹盆腔肉眼可见癌组织,彻底的CRS手术要求达到CC0-1的减瘤程度（即无腹膜残余瘤或残余瘤直径＜2.5mm）,即组织学根治。

然后再辅助以各种腹腔治疗手段，包括治疗性的HIPEC,最大程度清除游离癌细胞、残余癌组织和亚临床病灶，达到细胞学根治，大量文献报道CRS+HIPEC可以明显提高结直肠癌腹膜转移患者的总生存期和无病生存期［19,20］。

若在有经验的治疗中心评估原发灶及转移灶能进行R0切除或最大程度细胞减灭（CC0-1）,且无远处广泛转移,下列情况可行治疗性HIPEC:

①年龄20~80岁，根据临床情况具体评估;②KPS评分＞70分；③术中腹腔内游离癌细胞检测阳性；④非广泛性腹膜转移（PCI＜20）。

禁忌证:

①年龄＞80岁或＜20岁；②术前常规检查发现远处器官（肝脏、肺、脑或全身骨）多处转移或腹膜后淋巴结转移；③小肠系膜中-重度挛缩；④常规手术有明确禁忌证［21］。

术后辅助HIPEC首次治疗应在CRS后立即进行,先用温热蒸懒水冲洗腹盆腔，置管完成后采用闭合式或开放式HIPEC,将化疗药加入2L/m2生理盐水或葡萄糖蒸f留水混合液（根据采用的化疗药物决定），加热至44-45°C后，开始腹腔灌注，灌注速度为400-600mL/min,并维持腹腔内化疗药液恒温在43°C,持续60-120min[22]o间隔24-48h后重复HIPEC,共3~5次,所使用的药物方案可见第七章节。

七、腹腔用药的种类、机制与应用

迄今为止，腹腔用药的药物、剂量、时间、药物组合等各种方案种类繁多，尚无统一标准规范[22],这在腹腔用药的临床应用已成为一个关键问题，对标准化的要求迫在眉睫，因此,目前对腹腔用药的各种治疗方案有必要进行重新评估，对其有更全面的认识，并形成更规范化的治疗模式。

目前腹腔用药的种类主要包括化疗药物、靶向药物和生物反应调节剂。

（一）化疗药物

针对结直肠癌预防及治疗性腹腔化疗的药物选择需满足如下特点：

其—,结直肠癌全身化疗的有效药物；其二,符合腹腔化疗的药物特点。

理想的腹腔化疗药物应具有如下特点,药物必须能通过自身或其代谢产物有效杀死肿瘤细胞、较高的腹腔浓度、较低的腹腔通透性、较小的腹膜刺激性、较强的肿瘤组织穿透能力[23]。

其他需要考虑的因素还有使用单药还是联合化疗药物，以及化疗药物的敏感性。

腹腔（IP）/静脉（IV）的曲线下面积（AUC）t匕是一个重要指标，它量化了治疗过程中预期的剂量强度,比值越高，药物在腹腔的生物利用度越高。

结直肠常用的腹腔化疗药物如5-FU的IP/IV的AUC比高达250,丝裂霉素（mitomycinC,M