固体口服制剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板_精品文档.docx
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固体口服制剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板
一、品种概述
1.1同品种上市背景信息：
包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。
1.2申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
1.3简述变更事项
简述变更事项。
若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
二、立题合理性
根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。
三、变更内容及变更理由
3.1处方变更
以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因，如下表。
范例
变更前处方
变更后处方
主要变更及原因
3.2工艺变更
以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。
范例
工序
变更前
变更后
主要变更及原因
原辅料加工
混合
制粒
总混
压片
对于工艺变更的补充申请，应同时提供处方，明确说明处方是否发生变更。
3.3关联变更
说明是否有关联变更以及关联变更的具体事项和理由。
四、变更研究
4.1变更的合理性评价和风险分析
根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。
分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性。
4.2处方变更研究
4.2.1原料药的主要理化性质
简述处方工艺变更相关的原料药理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等），影响制剂生产的物理形态（如多晶型、粒度、溶剂化物或水合物等），BCS分类情况等。
分析与变更相关的主要性质以及对后续制剂质量的影响。
4.2.2辅料的来源、级别、质量标准：
列出辅料来源、级别、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息。
对于特殊的辅料，应说明安全应用限度及其依据。
4.2.3处方筛选研究
简述对新处方所做的研究工作，包括辅料种类和用量的筛选工作等。
范例：
本品主成分对湿热不稳定，因此拟将原来的湿法制粒工艺变更为直接压片工艺，为了保证工艺的可行性，同时需要进行处方的调整。
本品原研品处方中的主要辅料包括XXX、XXX、XXX，因此参照原研品处方，以粉末流动性、可压性、堆密度、混合均匀性等为主要指标，进行了处方的筛选，并进行了高温（60℃）、高湿（RH92.5%）、光照条件下的影响因素试验。
结果显示处方X的各项指标良好，选择该处方继续进行研究。
4.3工艺变更
4.3.1生产工艺
完整描述变更后的生产工艺。
4.3.2工艺筛选研究
结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程。
列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。
4.3.3生产工艺验证
结合变更情况，简述生产工艺验证情况。
如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。
范例：
对变更后的处方和工艺进行了工艺验证，验证批量为XX万片，三批样品批号为XXXX、XXXX、XXXX，生产地点为XXX。
验证的关键工艺参数包括XX、XXX、XX；中间体控制包括XXX、XXX。
验证显示，目前的处方和工艺能够稳定持续的生产出符合质量标准的产品。
4.4质量研究
4.4.1质量标准
说明企业原执行标准和本次拟定的质量标准，说明此次有无因处方工艺变更所导致的关联变更项目。
说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原执行标准、现行版中国药典以及国外主流药典进行比较。
对原执行标准/拟定标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和标准修订。
范例：
检查项目
CP
USP
BP
原执行标准YBH***
拟定标准
性状
鉴别
有关物质
（方法，色谱条件，杂质定位定量方法，已知杂质、未知杂质、总杂质限度）
溶出度
（溶出装置、介质种类及体积、转速、溶出量检测方法，取样时间，限度）
含量
4.5.2方法学研究和验证
根据处方工艺变更及拟定的质量标准的变更情况对变更的项目进行相应的方法学研究和验证。
根据变更的情况对有关物质、溶出度、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要进行方法学验证。
应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。
应根据处方工艺的变更情况，评估溶出度方法的适用性。
如果方法无充分的依据或不能符合现行技术要求，应进行系统的溶出度方法的筛选研究，建立合理的方法并进行验证。
应在杂质谱分析的基础上评价有关物质方法的适用性，以列表的方式列明可能存在的杂质。
如涉及到方法学的变更，应提供方法学筛选和验证的总结信息。
范例：
4.5.2.1溶出度研究
本品未收入各国药典，原质量标准的溶出度方法为小杯法，不符合现行的技术要求，因此重新进行了溶出度方法的筛选研究。
本品主成分水溶性较好，对溶出介质pH、用量、转速进行了筛选，最终选择0.1N的盐酸1000ml作为溶出介质，转速50rpm，溶出定量方法采用HPLC法，色谱条件同含量测定。
对方法进行了验证，包括XXX、XXX、XXX。
最终限度定为XXmin，溶出量不得低于XX。
4.5.2.2有关物质研究
本品的杂质谱分析如下：
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否订入质量标准及依据
在上述杂质谱分析的基础上，采用XXX、XXX、XXX杂质对照品进行方法学的筛选，显示BP2014版XXX标准的有关物质方法对已知杂质的分离度良好，杂质检出量和检出个数较多，因此选择该方法作为本品的有关物质检测方法，并进一步进行验证如下：
项目
验证结果
专属性
系统适应性
已知杂质的线性和范围（校正因子）
已知杂质的定量限和检测限
准确度
精密度
溶液稳定性
耐用性
4.5.3质量对比研究
4.5.3.1质量对比样品
说明质量对比研究中所采用的参比样品（应为原研品），以及参比样品的生产商、批号、规格等信息，如参比样品非原研品，应说明参比样品的选择依据。
说明自制品的批次、批量、批号、生产地点等相关信息。
4.5.3.2质量对比研究
根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，选择适当的项目与参比样品进行质量比较研究。
溶出度对比研究：
应对变更后的样品与质量对比参比样品进行全面的溶出度比较研究，提供溶出度检查的条件，列出比较研究结果。
范例：
样品情况
平均溶出度
F2因子
时间点1
时间点2
时间点3
时间点4
PH1.2
自制
参照
PH4.0
自制
参照
PH6.8
自制
参照
水
自制
参照
杂质对比研究应列出杂质谱比较研究结果。
范例：
自制品
参比品
样品放置条件和时间
已知杂质1（％/RRT）
已知杂质2（％/RRT）
未知杂质1（％/RRT）
未知杂质2（％/RRT）
杂质个数
总杂质（％）
4.6批检验报告
提供三个连续批次（批号：
）的检验报告，应提供样品的生产时间、地点、批量等信息。
4.7稳定性对比研究
一般应对3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式与变更前的样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）进行比较。
应说明变更前后样品批号和批量。
对关键项目，如溶出度、有关物质等，应列出具体检测数据，比较关键指标的变化趋势。
根据已上市产品的保存条件和有效期，以及与变更前样品的对比研究结果，来拟定处方工艺产品的贮存条件和有效期。
范例：
以性状、有关物质（最大单个杂质，总杂质）、含量、溶出度为考察指标，并在试验的起始点增加对鉴别、微生物限度项目的考察。
取变更后生产的一批样品进行了高温（60℃）、高湿（RH92.5%）、光照（4500LX）条件下放置10天的影响因素试验，结果XXX。
对变更后三批样品进行了加速试验（40℃，RH75%）6个月和长期留样试验（25℃，RH60%）XX个月，结果显示各项考察指标均无明显变化，且与采用原处方工艺生产样品的稳定性数据基本一致。
以上试验结果显示新处方工艺生产的样品稳定性良好，有效期可参照原处方工艺样品定为XX个月。
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