固体制剂仿制药开发标准程序_精品文档.docx
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制剂室固体制剂仿制药开发标准程序
一、课题的立项
1、项目风险评估
立项后一周内课题负责人所立项的项目的开发进行风险评估，主要包括以下内容。
序号
项目
内容
1
专利情况
评估该产品的开发不会产生侵权，或有实力能够绕开专利
2
国家政策
该产品的开发是否会开发违反国家的相关政策
3
市场前景
同类产品的优势，估计投产后的价格与现有原研产品（落实该产品商品名和厂家）的优势。
4
产品开发成功的评估
通过文献检索，找出该产品的难点和突破点，总结出该产品开发的难易程度，根据公司现有的研发实力，综合评估开发该产品成品的可能性
5
物料、仪器、设备符合性
评估该产品开发过程中所用的到仪器、设备、物料。
6
大生产交接
所交接的车间有生产该产品的能力，或与车间沟通后能够进行该产品的生产。
并且该产品的生产不会影响所交接车间其他产品的正常生产。
要求车间有该产品与车间共线生产的产品的风险评估。
2、项目整体计划表
项目风险评估完成后，该项目的课题负责人要根据项目情况制订详细的计划表。
主要包括以下时间节点
序号
项目
时间节点
1
文献检索并汇总
2
材料的准备
3
原料的理化性质研究
4
原研样品的研究
5
制剂的小试研究
6
小试工艺优化
7
优化后小试样品的稳定性考察
8
分析方法学预验证
9
工艺确认
10
三批工艺放大
11
三批稳定性考察与分析方法学验证
12
工艺验证
13
资料汇总
14
资料上报
15
现场核查
二、研发的主要内容
序号
项目
内容
1
文献检索并汇总
a.通过、原研药品的说明书、专利或其他途径找到该产品的处方；
b通过www.drugbank.ca或merck索引等数据库检索其如溶解度、晶型、引湿性等理化性质。
c检索该产品的酸、碱、氧、热、光、湿、加工过程的稳定性。
d原料BCS系统的分类
e通过FDA非活性成份数据库：
查得辅料的最大用量。
2
材料的准备
a原料（考虑小试与中试用量最好一次性采购到位）、辅料（可检索完相关文献后再定）、原研样品、试剂（可采购到质量标准后再定）、标准品、质量标准、检测相关仪器、制剂相关仪器或设备。
要注意原料最好要采购两家以上。
b要将所有用到的物料清单（与分析方面沟通一起采购）列清楚
c逐一落实到位时间，并跟踪到位时间，每周汇报。
3
原料的理化性质研究（该项应在原料采购到位后进行）
a试验原料在四种介质中的溶解度和溶出性（要与原研样品进行对比），如果四种介质不包括溶出标准中的介质，溶出标准中的介质也要研究。
b原料药的引湿性，以确定生产环境和包装形式。
c原料药的粒度和形态：
粒度分布和型态，主要考虑后期对制粒压片的影响。
如果该产品在溶出度标准中的介质溶解性较差，要重点研究。
d原料的酸、碱、氧、热和光的稳定性研究。
e原料药的晶型和溶剂化物，是否存在多晶型，并考虑氧、热、光、压力对晶型的影响。
f原料药的杂质谱分析
g原料药的稳定性数据
h
4
原研样品的研究
a片重、外观（是否刻字）、包装形式。
根据原研样品确定好片重、片模和铝塑模具类型（与车间沟通如无合适模具要提前请示报计划采购）
b溶出曲线和溶解度的考察。
c含量和有关物质测定
d酸、碱、氧、热和光的稳定性研究。
5
制剂的小试研究
根据原料的理化性质设计小试研究的考察目的及进行的试验设计，考察的项目主要为溶出曲线、溶解度和生产的难易（如粘冲、外观差）：
a根据原研片重和文献检索到的物料，初步确定制剂的处方，根据物料在制剂中所起的作用，利用正交设计表筛选关键物料的用量。
c崩解有问题主要优化崩解剂的类型和用量;粘合剂的种类和用量。
d溶出有问题除优化崩解剂外，筛选表面活性剂、原料微粉化、制剂技术（固体分散体、微粒系统）以及粘合剂的种类和用量
e包衣剂要优选水性包衣剂。
f最终确定好小试处方，并进行三批小试的重复试制，检测所有相关指标，并检测溶出曲线。
6
小试样品的稳定性考察
a影响因素试验：
高温、高温和强光试验，确定包装形式和稳定性。
b影响因素无问题后优选最好的处方进行辅料相容性试验。
如发现稳定性问题重新进行小试研究。
7
工艺放大及验证
a原辅料的确定:
小试确定好后，根据批量采购相关的原料、辅料和包材等
b确保所有的原辅料相关的资质合法、标准和报告齐全。
并已制订好半成品和成品的标准，与车间确认无误。
c先进行一批样品的放大，基本确定好所有相关的参数。
根据中试结果，确定下一步是否继续优化或进行工艺验证。
d确定好工艺验证时间，质量评价中心、车间沟通好，保证中试时所有的相关工作准备齐全。
e试验完成后与车间和质量评价中心及时汇总好相关的记录和最后的成品数量，确保数据真实，以备后续与现场核查数据能够一致，也好更好的指导生产。
f确保样品真实并与文件相符，入库数量准确。
g完成工艺验证批次的所有相关检测，尤其是溶出曲线和稳定性考察。
8
资料汇总
a车间资料的确认：
生产记录、工艺验证方案与报告、工艺规程SOP、清洁验证、多品种共用风险评估。
b质评中心分析资料确认：
批检测记录、分析方法学验证、工艺验证检测原始记录、稳定性研究资料。
c质量部：
所有原辅料合法资质的确认
d仓库：
物料收付存记录
d制剂室：
研发原始记录、相关的设备运行记录、检测记录、CTD资料以及其他相关的资料
9
资料上报
a新产品申请表的填写和确认：
车间填写好后要进和确认。
B接到上报通知后，制剂室要组织同车间和相关部门对相关的文件资料进行审核。
文件包括项“8”中所有的资料，确认文件的一致性。
b资料上报后要积极准备核查用物料和文件。
并根据核查品种列出所需要的详细清单。
与车间和分析保持沟通协调。
10
现场核查
a制剂室内部要根据品种要求，全面准备好现场卫生、原始记录、本品种的设备清单、本产品的物料清单等工作
b根据核查计划，制剂室相关课题负责人全面配合车间全程作好技术支持。
c核查结束后，该品种的课题负责人要关注稳定性考察数据。
三、注意事项
1、紧扣“项目总计划表”：
每周制订周计划，每周六下午召开协调会，每天向制剂室负责人以邮件的形式汇报项目进展和下一步计划。
2、注重部门间协调，如协调不了一定及时向制剂室负责人反馈，并跟踪协调进展。
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