年生产77亿片乙酰水杨酸片剂生产线设计说明书全解.docx

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年生产77亿片乙酰水杨酸片剂生产线设计说明书全解.docx

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年生产77亿片乙酰水杨酸片剂生产线设计说明书全解

摘要：

本设计是针对固体制剂的车间生产线设计，产品是乙酰水杨酸片剂。

生产规模为：

7.7亿片每年。

厂址设在福州市郊。

本次设计包含车间范围内的工艺设计，以及对辅助设施、公用工程等提出的要求。

具体有物料衡算、能量衡算、设备选型和公用系统消耗等。

关键词：

固体制剂；车间；乙酰水杨酸片；GMP

Abstract:

Thisprojectistheworkshopproductionlinedesignaimedatsolidpharmaceuticalpreparation.TheproductisAspirinTablets.Manufacturescale:

7.7hundredmilliontabletsannual.Location:

suburbofFuzhou.Theprojectincludescraftdesignintheshopaswellasrequirementsofsubsidiaryfacilities,publicwordsetc.Theparticularsconsistofmaterialbalancecosideration,energybalanceconsideration,deviceselectionandpublicsystemconsumptionetc.

Keywords:

solidpharmaceuticalpreparation,workshop,AspirinTablets,GMP

1设计依据与范围

1.1设计目的

（1）为满足药品的工业化生产要求，本设计从多方面综合考虑乙酰水杨酸片剂的处方组成和生产工艺，从而保证用药的安全性、稳定性和有效性。

（2）《药品生产质量管理规范》（GMP）是药品生产的质量管理的基本准则，其中心思想是：

任何药品质量的形成是生产出来的，而不是检验出来的。

因此车间设计的目的就是依据GMP的思想，为药品生产提供合理的布局、合理的生产场所。

本设计旨在设计一条符合GMP要求的制剂车间生产线，使能满足年生产7.7亿片乙酰水杨酸片剂的生产任务。

1.2设计依据

1.2.1设计任务书

课题名称：

年生产7.7亿片乙酰水杨酸片剂生产线设计

生产能力：

年生产7.7亿片

1.2.2设计规范和标准

（1）《中华人民共和国药典》（2005年版）；

（2）《医药工业洁净厂房设计规范》（2002年）；

（3）《洁净厂房设计规范》（GB50073-2001）；

（4）《药品生产质量管理规范》（1998年修订）；

（5）《药品生产管理规范实施指南》（2000年）；

（6）《建筑设计防火规范》（GB50016-2006）；

（7）《工业企业设计卫生标准》（GBZ1-2002）；

（8）《医药建设项目初步设计内容及深度的规定》（1995年）。

1.2.3其他设计内容

批准的可行性研究报告，厂址选择报告，环境影响报告书与批文以及有关协议书。

1.3设计范围

限于固体制剂车间范围内的工艺设计，及其辅助设施、公用工程等设计。

2设计原则及指导思想

2.1设计原则

《药品生产质量管理规范》（GoodManufacturingPracticesforDrugs,GMP）是从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。

在固体制剂车间设计中的工艺设计直接关系到药品生产企业的GMP验证和认证，在按GMP规范进行合理布置时，应遵循以下设计原则[1]：

（1）车间平面布置图在满足GMP、安全、防火等方面的有关标准和规范条件下尽可能做到人、物流分开，不返流。

并注意布置的合理性，运输方便、路线短捷。

（2）选用国内外先进的生产工艺和设备，提高产品质量和生产效率。

（3）严格遵循现行安全法规，采取各种切实可靠、行之有效的事故防范和处理措施。

2.2指导思想

2.2.1社会效益和经济效益

在现代药物中，大多数是制成以口服形式给药的固体制剂。

其主要的剂型有片剂、胶囊、微丸、颗粒剂和散剂等。

固体剂型在药物制剂中约占70%。

由于片剂的物理、化学稳定性好，服用与携带方便，制备过程的前处理经历相同的单元操作，生产制造成本较低，是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一。

片剂之所以应用广泛，主要因为它具有以下的一些优点：

（1）剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；

（2）化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素影响较少，必要时通过包衣加以保护；（3）携带、运输、服用均较方便；（4）生产的机械化、自动化程度高，产量大，成本及售价较低；（5）可以制成不同类型的各种片剂以满足不同的临床医疗的需要[2]。

1897年德国化学家费利克斯·霍夫曼博士首次合成出乙酰水杨酸。

除解热镇痛外，乙酰水杨酸主要用于血管性疾病的预防，其作用的主要环节是通过与血小板的环氧化酶活性位点丝氨酸产生共价键性乙酰化而使该酶受到抑制，从而阻断花生四烯酸通过环氧化酶途径转变为前列腺素内过氧化物，进而减少血栓素A2的形成，持续抑制血小板激活和血栓形成。

它作为血小板功能抑制剂而广泛用于防治心脑血管疾病[3]。

乙酰水杨酸（即阿司匹林）是疗效可靠、家喻户晓的解热镇痛药物和抗炎、抗风湿类药物，主要应用于治疗关节炎、感冒发热和风湿病等。

1970年前后，学者们发现它具有强大的抑制血小板凝集的作用，阻止血栓形成，防止血液凝固，对于预防冠状动脉和脑血管栓塞性疾病具有重要意义。

一个由英国牛津大学四位博士组成的小组的研究，成功地证实了乙酰水杨酸在阻止血小板凝结方面的作用，因此荣获了“国际阿司匹林成就奖”[4]。

从此，阿司匹林便日益广泛地应用于心脑血管疾病的预防和治疗，成了当今公认的抗血小板首选药物[5]。

阿司匹林虽然在世界上应用已经一百多年了，与人类同行一个多世纪，但它却毫无“龙钟”老态，依然在释放着青春的活力。

更让人感到欣喜的是随着人们对阿司匹林作用机理及药理学研究发展，不断发现新的用途：

治疗胆道蛔虫病、预防老年性白内障、治疗习惯性流产、治疗下肢动脉阻塞、预防糖尿病性白内障、预防药物性耳聋、预防肠癌、预防乳腺癌、降低消化道癌症的死亡率[6]。

对于我国这样中低收入、人口众多、医疗资源有限的国家，使用乙酰水杨酸这种事半功倍、经济有效的预防药物更有实际意义。

2.2.2物料来源

主要原材料及辅料：

乙酰水杨酸、淀粉（干燥）、淀粉浆15%、酒石酸、滑石粉。

本品乙酰水杨酸素片所用原料、辅料均可在国内厂家购得，成本较低。

2.2.3技术基础与依托

这些药物的生产技术和剂型已经比较成熟，需要新的技术与剂型开发时，可以依赖有许多药物研究技术及设备领先的科研与开发的场所。

2.2.4设备来源

全国各大型制药机械厂家购得。

2.2.5自动控制水平

根据所选设备情况，生产线自动控制能力已经基本确定下来；但在设备选型时应尽量采用那些自动化程度高的设备，以提高生产效率和质量。

2.2.6产品布点

产品拟在国内销售，主要采用在全国各地发展代理的方式进行产品布点，在一些重要的城市建办事处，以保证产品的销售和物流。

2.2.7交通运输

由于厂址设在福州市郊，各项交通运输手段都十分便利，考虑到运输费用和运输风险的问题，首选铁路运输，公路运输为辅。

3产品方案及建设规模

3.1产品名称

药物名：

乙酰水杨酸片

化学名：

2-（乙酰氧基）苯甲酸

英文名：

Aspirin

分子式：

C9H8O4

分子量：

180.16

3.2结构式

图1乙酰水杨酸结构式

3.3性质

本品为白色片，遇湿气易变质。

3.4产品作用

3.4.1镇痛作用

主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质的合成，属于外周性镇痛药。

但不能排除中枢镇痛的可能性。

3.4.2消炎作用

确切的机制尚不清楚，可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关。

3.4.3解热作用

可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素（prostaglandin,PG）在下视丘的合成受到抑制有关。

3.4.4抗风湿作用

本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用。

3.4.5抑制血小板聚集作用

通过抑制血小板的前列腺素环氧酶，从而防止血栓素A2的生成而起作用。

3.5质量标准

3.5.1性状

本品为白色片；遇湿气易变质。

3.5.2鉴别

（1）方法一：

取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林0.1g），加水10mL，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。

（2）方法二：

取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林0.5g），加碳酸钠试液10mL，振摇后，放置5分钟，滤过，滤液煮沸2分钟，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。

3.5.3检查

应符合片剂项下有关的各项规定。

详见生产控制分析部分。

3.6辅料的主要物理性质

3.6.1淀粉

淀粉（干燥）是一种经典的崩解剂，在100～105℃下干燥1h，含水量在8%以下。

干淀粉的吸水性较强，其吸水膨胀率为186%左右[2]。

15%淀粉浆是淀粉在水中受热后糊化而得，常用浓度是8%～15%，若物料的可压性较差，其浓度可提高到20%。

由于淀粉价廉易得，且粘合性良好，因此是制粒中首选的粘合剂[2]。

3.6.2酒石酸

酒石酸（2,3-二羟基丁二酸；分子式：

HOOCCHOHCHOHCOOH，即二羟基琥珀酸）是一种羧酸，存在于多种植物中，如葡萄，也是葡萄酒中主要的有机酸之一。

本品中加入相当于乙酰水杨酸量0.5%的酒石酸，可在湿法混合制粒过程中有效减少乙酰水杨酸的水解。

3.6.3滑石粉

白色或类白色、微细、无砂性的粉末，手摸有滑腻感。

无臭，无味，在水、稀盐酸或稀氢氧化钠溶液中均不溶解。

滑石粉的主要成分是含水的矽酸镁。

滑石粉具有润滑性、耐火性、抗酸性、绝缘性、熔点高、化学性不活泼、遮盖力良好、柔软、光泽好、吸附力强等优良的物理、化学特性。

本品中滑石粉作为润滑剂。

3.7产品规格和产量

表1产品规格和产量

产品名称

剂型

主药含量

片重

产量

乙酰水杨酸片

素片

300mg/片

350mg/片

7.7亿片/年

3.8产品的包装方式

表2产品的包装方式

包装方式

单位

比例

铝塑包装

塑瓶包装

20片/板

40片/瓶

2板/小盒

—

20小盒/中盒

20瓶/中盒

30盒/箱

50%

4工艺流程图

4.1生产工艺流程框图（附录1）

5物料衡算

5.1物料衡算基准

5.1.1生产工艺流程图（见附录1）

5.1.2基本数据

年产量：

7.7×108片/年

生产制度：

年工作日：

250天/年

生产班制：

每天1班，每班8小时

生产方式：

间歇式

干燥后含水率=0.3%，其他基本数据见表1，表2，表3，表4。

表3产品处方

品名

单量/mg

乙酰水杨酸

淀粉（干燥）

酒石酸

淀粉浆（15%）

滑石粉

单片总重

300

17.5

1.5

13.5

17.5

350

表4乙酰水杨酸片生产参数

项目

参数

成品率

损失

润滑剂/总混量

去离子水/浆料

包材损失

98%

粉碎、过筛各1%

0.85

0.10%

5.2物料衡算过程

（1）日产量：

7.7×108/250=0.0308×108片/天

（2）成品主药含量：

0.0308×108×300×10-6=924kg/d

（3）成品辅药含量：

0.0308×108×（350－300）×10-6=154kg/d

（4）成品总重量：

924+154=1078kg/d

（5）滑石粉投入量：

1078×5%=53.90kg/d

（6）整粒前（干燥后）总重：

1078－53.90=1024.10kg/d

（7）酒石酸投入量：

0.0308×108×1.5×10-6=4.62kg/d

（8）粘合剂投入量：

0.0308×108×13.5×10-6=41.58kg/d

（9）投入淀粉浆重量：

41.58×（1－0.3%）/15%=268.88kg/d

（10）配粘合剂需要的去离子水重量：

268.88－41.58=227.30kg/d

（11）干燥前（制粒后）总重：

1024.10+227.30=1251.40kg/d

（12）粉碎过筛后原辅料总重：

1251.40－268.88－4.62=977.90kg/d

（13）过筛前（粉碎后）总重：

977.90/99%=987.78kg/d

（14）粉碎前（称量后）总量：

987.78/99%=997.76kg/d

（15）粉碎前实际投入原料量：

924/99%/99%=942.76kg/d

（16）粉碎前实际投入辅料量：

997.76－942.76=55kg/d

表5物料衡算表

步骤

重量（kg/d）

粉碎前

粉碎后

过筛前

过筛后

混合制粒前

加浆料

加酒石酸

混合制粒后

干燥前

干燥后

整粒前

整粒后

总混前

加润滑剂

总混后

压片前

压片后

997.76

987.78

977.90

268.88

4.62

1251.40

1024.10

53.90

1078

5.3包装材料的计算

包材损失按0.10%计算。

铝塑包装：

片剂：

7.7×108/250/2=1540000片/天=3.85×108片/年

版：

1540000/20=77000版/天

耗材：

77000/（1－0.10%）=77077版/天损失：

77版/天

小盒：

77000/2=38500小盒/天

耗材：

38500/（1－0.10%）=38539小盒/天损失：

39小盒/天

中盒：

38500/20=1925中盒/天

耗材：

1925/（1－0.10%）=1927中盒/天损失：

2中盒/天

箱：

1925/30=64箱/天

耗材：

64/（1－0.10%）=64箱/天损失：

0箱/天

塑瓶包装：

片剂：

7.7×108/250/2=1540000片/天

瓶：

1540000/40=38500瓶/天

耗材：

77000/（1－0.10%）=77077瓶/天损失：

77瓶/天

中盒：

38500/20=1925中盒/天

耗材：

1925/（1－0.10%）=1927中盒/天损失：

2中盒/天

箱：

1925/30=64箱/天

耗材：

64/（1－0.10%）=64箱/天损失：

0箱/天

表6原材料及包装材料消耗量表

序号

原材料或包装名称

主要技术规格

日消耗量

乙酰水杨酸

淀粉（干燥）

淀粉浆15%

滑石粉

酒石酸

铝塑包装板

铝塑包装小盒

塑瓶包装塑料瓶

中盒

纸箱

符合2005版药典

942.76kg/d

55kg/d

268.88kg/d

53.90kg/d

4.62kg/d

77077板/天

38539小盒/天

77077瓶/天

3854中盒/天

128箱/天

5.4带投料的工艺流程图（见附录2）

6热量衡算

6.1热量衡算基准

饱和湿物料

蒸汽T1=15℃

P=4kg/cm2

预热器

干燥器

新鲜空气干燥空气干燥空气出口

t0=19.3℃φ=0.76t1=70℃t2=50℃

冷凝水干物料

T2=40℃

图2热量衡算示意图

热量衡算的技术要求数据如下：

新鲜空气进口温度及湿物料进口温度参考当地常年平均气温，新鲜空气进口相对湿度查阅当地具体数值，饱和蒸汽压力为4kg/cm2，湿物料进口量及干物料出口量根据物料衡算，湿物料进口温度以15℃计，干物料出口温度以40℃计，干空气出口温度为50℃，干燥后干物料含水率为0.3%，计算过程中散热量及热量损失取总热量的5%。

厂址设在福建省福州市郊区，在计算过程中福州冬季温度取为4℃，相对湿度为64%。

各物性参数查自《制药化工原理》[7]和《制药工程学》[8]。

6.2热量恒算

干物料重量G2=1024.10kg/d（含水0.3%）

蒸发的水量W=227.30kg/d

C水=4.2kJ/（kg·℃）

Cm=0.2×4.2=0.84kJ/（kg·℃）

T1=15℃

T2=40℃

t0=4℃，为福州冬季温度

t1=70℃，为预热后的空气温度

t2=50℃，为干燥器出口空气温度

Ps=0.8200，为4℃时的饱和水蒸气压

Ф=0.64，为4℃时空气进入的相对湿度

设基准温度T0=0℃

Q1=LI0+G2×Cm×（T1－T0）+W×C水×（T1－T0）

=LI0+1024.10×（1－0.003）×0.84×（15－0）+（227.30+1024.10×0.003）×4.2×（15－0）

=LI0+27378kJ/d

Q4=LI2+G2×Cm×（T2－T0）+W×C水×（T2－T0）

=LI2+1024.10×（1－0.003）×0.84×（40－0）+1024.10×0.003×4.2×（40－0）

=LI2+34823kJ/d

H0=0.622×Ф×Ps∕（P－ФPs）

=0.622×0.64×0.8200∕（100－0.64×0.8200）

=0.0033kg水/kg干空气

I0=（1.01＋1.88H0）×t0＋2500H0

=（1.01＋1.88×0.0033）×19.3＋2500×0.0033

=27.86kJ/kg干空气

H1=H0

I1=（1.01＋1.88H1）×t1＋2500H1

=（1.01＋1.88×0.0033）×70＋2500×0.0033

=79.38kJ/kg干空气

由Q1＋Q2＋Q3=Q4＋Q5＋Q6，设Q5＋Q6=0.05Q2，Q3=0得

LI0+27378＋Q2=LI2+34823＋0.05Q2

0.95Q2=7445+L（I2－27.86）①

对水进行物料平衡计算得LH1＋W=LH2，

又因为H1=H0=0.0033kg水/kg干空气

故W=L（H2－H0）=L（H2－0.0033）=227.30②

对空气的加热量进行衡算得LI0＋Q2=LI1，

又因为I0=27.86kJ/kg干空气

I1=79.38kJ/kg干空气

Q2=L（I1－I0）=L（79.38－27.86）=51.52L③

列出出口空气的焓与湿度的关系

可得I2=（1.01＋1.88H2）×t2＋2500H2

即I2=（1.01＋1.88H2）×50＋2500H2

整理后可得I2=2594H2＋50.5④

联立方程组①②③④，解得

H2=0.0101kg水/kg干空气

I2=76.70kJ/kg干空气

L=33426.47kg/d

Q2=1.72×106kJ/d

从而可得

Q1=LI0+27378=33426.47×27.86＋27378=958639kJ/d

Q4=LI2+34823=33426.47×76.70＋34823=2598633kJ/d

加热蒸气的流量

D=Q2/[i－Cm（T－273）]/η

=1.72×106/[2138.5－4.2×（416.4－273）]/0.97

=1154.26kg/d

其中i=2138.5kJ/kg（4kg/cm2下的蒸汽汽化潜热）

η=0.97（热能利用度）

T=143.4℃=416.4K（0.4MPa下水蒸气的温度）

干燥器热损失、散热量：

Q5+Q6=0.05Q2=1.72×106×0.05=8.6×104kJ/d

预热量

Q’=L×（I1－I0）=33426.47×（79.38－27.86）=1.72×106kJ/d

上式中符号

Q1——物料进入设备带入的热量，kJ/d

Q2——由加热剂或冷却剂传给设备和物料的热量，kJ/d

Q3——过程热效应，kJ/d

Q4——物料离开设备带出的热量，kJ/d

Q5——消耗在加热设备各个部位上的热量，kJ/d

Q6——设备向四周散失的热量，kJ/d

C水——水的比热容，kJ/（kg·℃）

Cm——物料平均比热容，kJ/（kg·℃）

T1——进干燥器的物料温度，℃

T2——出干燥器的物料温度，℃

L——干空气的流量，kg/d

I0——19.3℃时空气的焓，kJ/kg

I1——70℃时空气的焓，kJ/kg

I2——50℃时空气的焓，kJ/kg

H0——19.3℃时空气的湿度，kg水/kg干空气

H1——70℃时空气的湿度，kg水/kg干空气

H2——50℃时空气的湿度，kg水/kg干空气

表7干燥设备能耗表

项目

日消耗量

干鲜空气流量L

加热蒸汽消耗量D

33426.47千克/天

1154.26千克/天

7主要工艺设备选型

7.1设备选型依据

设备的设计与选型，最终将体现在药厂具体生产中，因此，选型是否合理，是否符合企业工艺生产特点，便于操作、维修，特别是该设备是否符合GMP要求，将很大程度影响药厂的GMP认证以及今后的生产和进一步发展。

设备选型的主要依据有：

（1）该设备符合国家有关政策法规，可满足药品生产的要求，保证药品生产的质量，安全可靠，易操作、维修及清洁。

（2）该设备的性能参数符合国家、行业或企业标准，与国际先进制药设备相比具有可比性，与国内同类产品相比具有明显的技术优势。

（3）具有完整的、符合标准的技术文件[9]。

7.2主要设备选型

7.2.1称量机

每天需要称量的乙酰水杨酸942.76kg，淀粉（干燥）55.00kg，粘合剂干料41.58kg，去离子水227.30kg，酒石酸4.62kg，滑石粉53.90kg。

（1）选用1台深圳市海恒精密工具有限公司的工业电子台秤（W101）。

型号：

BCS-511-500

称量：

500kg

秤盘尺寸：

425×525mm

读数精度：

20g

（2）选用1台苏州鑫钟电子仪器有限公司的工业天平（W102）。

规格型号：

GP-100k

最大称量：

101kg

读数精度：

重量：

17kg

称盘尺寸：

386×346mm

尺寸大小：

370×550×585mm

7.2.2粉碎机

由物料衡算可知，整条生产线每天处理原辅料997.76kg，按每天工作1小时计算可选用2台常州市迅驰干燥设备有限公司的齿式高效粉碎机（M1031-2）。

型号：

GFSJ-32

生产能力：

100～500kg/h

配套电机：

11kw

主要材质：

不锈钢

粉碎细度：

12～120目

重量：

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