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衰老与基因

衰老与复杂疾病

引言

多细胞生物中，衰老现象普遍存在，主要表现在分子、细胞、组织和器官水平上发生一系列功能的退化或丧失。

Hayflick等[1]于1961年首次描述了体外培养细胞的衰老现象，即体外培养正常二倍体细胞，经过特定分裂次数的快速增殖期后，细胞增殖活力逐步下降，停止有丝分裂，直到细胞死亡。

这一细胞分裂的限制被称为Hayflick界限，而这种细胞衰老方式被称为复制性衰老（replicativesenescence）。

随后发现，当细胞暴露于不同刺激时，如活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）、DNA损伤试剂和原癌基因的激活等，也可以诱发与衰老细胞相似的表型，即细胞会出现永久的和不可逆细胞增殖停滞，并把这一类细胞衰老叫作早衰（prematuresenescence）或者压力应激诱导的衰老（stressinducedprematuresenescence,SIPS）[2]。

这两类衰老的最大区别在于，复制性衰老随着细胞分裂次数的增加端粒逐渐缩短，而压力应激诱导的衰老则没有端粒的缩短。

肿瘤的发生同样与细胞衰老密切相关。

衰老会引起多器官功能衰减，导致各种衰老相关代谢、神经系统、心血管重大疾病发生和发展。

如糖尿病，骨质疏松症、心力衰竭、冠心病、阿尔茨海默症。

另外衰老与肿瘤的发生发展也密切相关。

自由基的变化是人类衰老过程中的重要表现。

自由基与人类衰老渐进性痴呆和大脑皮质萎缩为特征的老年性疾病如阿尔采默病（Alzheimersdisease，AD）和亨廷顿病（Huntingondisease，HD）等的发展均与mtDNA突变和OXPHOS缺失有关。

阿尔茨海默病是一种与多基因有关的中枢神经系统的退行性疾病,其病症特点包括认知障碍，进行性记忆力丧失，日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。

AD发病机制十分复杂，目前认为与遗传因素、细胞凋亡、自由基损伤等因素有关。

AD的神经系统退行性病变也与衰老密切相关。

大量研究提示,衰老相关基因与AD的发生、发展密切相关。

从遗传上来说，肿瘤细胞是随着细胞增殖次数的增加，原癌基因或抑癌基因的突变不断累积，是一类摆脱衰老束缚，突破Hayflick界限，能够无限增殖的细胞。

近年来，随着体内衰老标志物的发现，化疗药物治疗后的癌细胞中也发现了衰老细胞。

因此，通过外界药物或刺激的干预，诱导肿瘤细胞衰老，逆转肿瘤细胞不受衰老束缚的表型，可以抑制肿瘤尤其恶性肿瘤的增殖与转移，也是一种潜在的治疗癌症的手段。

在本文中，将从细胞衰老的分子标志物、信号通路，以及细胞衰老在癌症治疗中的潜在作用等方面，系统阐述促衰老在阿尔兹海默症与癌症治疗中的最新进展。

1.1.衰老相关基因的研究现状

1.1.1.衰老相关蛋白编码基因

现在普遍认为衰老过程存在着遗传程序控制，至于生物体内是否存在“衰老基因”或“长寿基因”，近年来在生命科学界也进行了一些探索。

随着人类细胞的不断衰老，mRNA和蛋白表达的差异也越来越大。

研究显示，mRNA和蛋白的这种表达不一致，与特定的转录调控子——RNA结合蛋白和microRNA有关。

受到这种转录后调控的基因形成了保守的表达模式，涉及了与衰老和寿命延长有关的重要生物学过程，比如mTOR信号传导、线粒体功能和神经退行性变。

目前。

学术界的研究表明，衰老过程会涉及到很多基因的参与。

关键基因如p16、p21、p27和SIRTI等作用不可或缺。

近几十年来，人们对转录调控进行了广泛的探讨，但近十几年来人们对转录调控的重视程度越来越高。

目前研究表明，除了p16，细胞衰老的过程中，p21、p27、PTEN、SIRTI、evclinA、evclinBl、c-fos基因等可被控制在mRNA的降解或翻译水平。

基因PTEN和p27表达在衰老细胞可以提高近一百倍，但其mRNA水平基本没有改变，在翻译和翻译水平的调控显然发挥更突出的作用。

衰老相关基因转录调节牵涉到HuR、AUFI、Ago2、CUBPI、CRT和其他RNA结合蛋白的作用。

López-Otín等[3]将生物体（特别是哺乳动物）衰老的特征归纳为9个特征：

基因组失稳，端粒损耗，表观遗传学改变，蛋白质稳态丧失，营养素感应失调，线粒体功能障碍，干细胞耗竭以及细胞间通讯改变等。

细胞衰老是生物体衰老的基础，因此单个细胞衰老大都也具有上述特征。

在应激条件下的衰老细胞和衰老的正常二倍体细胞，均表现出一系列衰老细胞形态学特征，如细胞形态大而扁平，失去规则形状，细胞表面布满颗粒，细胞界限变得不明显，生长速率减慢等。

除了形态学的改变，已经发现一系列细胞衰老的标志物。

衰老相关β-半乳糖苷酶（senescence-associatedβ-galactosidase,SA-β-Gal）活性的增加是衰老细胞和衰老组织的重要标志物之一，也是目前衰老研究最常用的标志物[4]。

SA-β-Gal活性增加，是由于衰老细胞中溶酶体累积所致还未发现与细胞信号调控途径有关。

衰老细胞的另一典型特征是发生异染色质凝集，凝集的异染色质在细胞核纤层区域形成衰老相关的异染色质焦点（senescence-associatedheterochromatinfoci,SAHF）[5,6]。

SAHF不仅可用于检测体外培养的衰老细胞，而且也可检测体内的衰老细胞，经DAPI（4',6-diamidino-2-phenylindole）染色后，在荧光显微镜下可观察到细胞核中出现点状的异染色质结构[7]。

衰老细胞的标志特征是广泛的染色质重构，最显著的是衰老相关异染色质簇集（SAHF）的形成。

这些兼性异染色质位点在促增殖基因沉默中发挥作用，包括E2F靶标基因如周期素A。

衰老细胞通常包含30-50SAHF，其特征为DAPI亮染以及macroH2A、异染色质蛋白1（HP1）和赖氨酸9二甲基化或三甲基化组蛋白H3（H3K9Me2/3）免疫反应性。

SAHF可以沉默或抑制转录因子E2F调控的相关基因表达，例如：

DNA复制准许因子MCM3（minichromosomemaintence3）、PCNA（proliferatingcellnuclear

antigen）或周期蛋白A（cyclinA）等，SAHF受到细胞衰老关键调控因子p16和p53的调节[8,9]。

核纤层蛋白B1（laminB1）丢失也是细胞衰老的一个分子标志[10,11]。

衰老细胞的特征是形态学和代谢变化、染色质重构、基因表达改变以及出现一种称为衰老相关分泌表型（SASP）的促炎症表型。

核纤层蛋白B1的丢失主要归因于mRNA稳定性的丧失，而与核纤层蛋白B1的翻译后修饰以及降解无关。

核纤层蛋白B1的丢失受细胞衰老调控因子p53以及pRB（retinoblastoma,RB）信号分子的调控，但不依赖于p38有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）、核转录因子NF-κB和毛细血管扩张性共济失调突变基因（ataxia-telangiectasiamutated,ATM）信号[10]。

衰老细胞的代谢模式已发生显著变化，但生理代谢仍然十分活跃。

相关报道表明，由药物毒副作用引发DNA损伤效应在临床治疗过程中引发体内细胞发生被动衰老，并在诱导衰老细胞出现一种强烈、持续和长期的分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP，衰老相关分泌表型）过程中的关键作用。

衰老细胞可以向胞外分泌数10种因子，维持细胞自身衰老表型，并影响周围细胞的生长，这种特性被称为衰老相关的分泌表型[12]。

这些因子包括，炎性细胞因子，例如白细胞介素（IL-6，IL-8，IL-1α和IL-1β等）；趋化细胞因子，例如类胰岛素生长因子结合蛋白7等；生长因子，例如GROα（growth-regulatedoncogeneα）、GM-CSF（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor）和VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）等；促进肿瘤细胞侵袭和转移的蛋白酶类，例如基质金属蛋白酶MMPs（matrixmetalloproteinases）等，例如MMP-2和MMP-9等可以水解细胞外基质，促进肿瘤细胞侵袭和转移；MMP-1和MMP-3可以断裂IL-8，IL-1和VEGF等因子，促进这些因子分泌。

这些SASP因子不仅是细胞衰老的标志物，同时也是维持衰老细胞存活所必须的[13]。

1.1.2.衰老相关ncRNA

ncRNA是非编码RNA，非编码RNA与衰老的关系有着直接或间接的关系。

，比如一些smallnon-codingRNAs的产生能够使转座子发挥一些功能，包括沉默通路，进而导致早衰。

像这样的，非编码RNA通过沉默或调控表达或内源竞争，导致衰老。

LiMingxun等揭示了一种命名为SENEBLOC的lncRNA的作用，它在体内稳态条件下由正常细胞和转化细胞表达。

SENEBLOC可以通过双重机制抑制p21的表达来阻止细胞衰老的诱导。

SENEBLOC通过促进p53转运和减少p21反式激活的支架，促进了p53与MDM2的联系。

另外，SENEBLOC被证明可以通过调节HDAC5影响p21基因启动子的表观沉默。

因此SENEBLOC既能驱动p53依赖的机制，也能驱动p53不依赖的机制，从而导致p21的抑制。

此外，SENEBLOC还参与了致瘤性和复制性衰老，从SENEBLOC的水解物的角度来看，我们发现雷帕霉素对衰老的拮抗作用依赖于SENEBLOC的表达。

IncRNA定义为一个产物可以是初级转录或转录剪接的执行功能，以RNA分子的形式存在，而不属于任何已知组的小RNA。

一些IncRNA只在某些衰老细胞和功能老化的影响,合成过程及其表达,提高和降低体内其他生物活性物质的表达。

IncRNA一些老化调整复杂的行动目标,身体调节IncRNA不仅通过其表达上调或下调来控制合成的数量,还通过化学改性效果IncRNA实现其在失活状态和状态之间的状态。

最后，IncRNA与基因组区域、功能蛋白相互作用起调节作用。

研究发现，衰老引起的原癌基因（在OIS中升高的癌基因诱导衰老，发现敲除MIR31HG基因可明显促进p16）中的IncRNAMIR31HC依赖于1的衰老表型。

p53-p21通路主要负责端粒缩短以及DNA损伤引起的衰老。

DNA双链断裂（double-strandbreaks,DSBs）会诱发DNA损伤反应（DNAdamageresponse,DDR），ATM激酶激活p53，引起细胞周期阻滞并导致衰老。

化疗药物可诱导细胞衰老，如博莱霉素、阿霉素和丝裂霉素等，从而提供了衰老始于DNA双链断裂的最直接证据。

缩短的端粒或功能失调的端粒，不能有效保护染色体，形成了类似DNA双链断裂的结构，并诱发p53依赖性的DNA损伤反应，导致ATM/ATR和Chk1/Chk2的激活，最终使G1检查点机制的激活[20,21]。

细胞对这种DNA损伤的反应是在断裂DNA周围聚集大量的蛋白质复合物，以稳定DNA结构并为后续修复做好准备。

pRB是细胞周期负调控因子，可将细胞周期阻滞在G1期。

人类细胞中，pRB的失活是避免衰老所必需的。

这表明，pRb在细胞衰老中发挥至关重要的作用。

细胞周期抑制因子p16是pRB的主要调控因子。

pRB主要通过抑癌基因p16途径使细胞发生衰老，因此这条通路也被称为p16-pRB途径[22]。

p16作为一种细胞周期依赖性激酶抑制因子（cyclin-dependentkinaseinhibitors,CDKI），可以特异性抑制cyclinD-CDK4/6-pRB的磷酸化过程，使pRB处于非磷酸化的活性状态[23]。

pRB蛋白以非磷酸化的活性形式与E2F蛋白结合，从而阻断靶蛋白质—细胞周期进展的效应因子的转录激活。

p16的功能是保持pRB处于活跃的生长抑制状态，从而阻断E2F转录因子调控的基因表达，造成G1期周期阻滞。

p16-pRB途径可能与衰老的致密异染色质形成有关[24]。

比较有趣的是，一旦衰老细胞中p16-pRB信号通路建立，衰老细胞生长停滞不能通过随后的p53失活、p16沉默或pRB失活来逆转[19]。

可能原因为，一旦pRB建立在E2F靶基因位点或可能的位点上形成高度压缩的异染色质，似乎维持异染色质不再需要p16或pRB活性。

因此，p16-pRB通路对于保证衰老生长停滞本质上是不可逆的，这些发现可能有助于解释衰老细胞显著稳定性的理论。

磷酸酶及张力蛋白同源基因是第1个被发现的具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶活性的抑癌基因，在很多的癌细胞中都存在表达缺失的现象。

PTEN可以通过其脂质磷酸酶活性使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（phosphoinositidetrisphosphate,PIP3）去磷酸化，从而抑制PI3K/AKT通路，因此PTEN被认为是PI3K/AKT通路的负调控因子[25]。

p27kip1是细胞周期依赖性激酶抑制物，能够广泛抑制多种细胞周期蛋白和激酶的活性。

p27在G0期和G1期早期高表达，抑制cyclinE-CDK2等激酶复合物的活性，阻止细胞进入S期[26]。

同时，p27也是一种抑癌基因，在正常组织中表达非常高，在恶性肿瘤中的表达显著下降，但很少出现突变。

在肿瘤细胞中，p27受到多条信号原癌基因信号通路的调控，其中PI3K/AKT信号通路是主要调控途径。

在癌细胞中，Pten基因往往发生突变，不能翻译PTEN蛋白，PIP3不能脱磷酸，在胞内积累较多的PIP3，导致下游的PI3K/AKT信号通路激活。

PTEN可以通过其脂质磷酸酶活性，上调p27的表达并通过其蛋白磷酸酶活性，下调cyclinD1的活性抑制细胞周期阻滞在G1期[27]。

1.2.衰老与复杂疾病

衰老是导致人类许多复杂疾病的主要因素。

在癌前肿瘤，例如肺腺瘤（lungadenomas）、胰腺导管内肿瘤（pancreaticintraductalneoplasias）、前列腺上皮内肿瘤（prostateintraepithelialneoplasias）和黑色素细胞痣（melanocyticnevi）等良性肿瘤中，都发现了衰老的肿瘤细胞。

但在相应的恶性阶段，例如肺腺癌、胰腺导管腺癌、前列腺腺癌和黑色素瘤等中，均未发现衰老肿瘤细胞[28,29]。

所有这些证据都有力地表明，衰老是肿瘤恶性发展的一个障碍，可以有效抑制肿瘤恶性转变。

特定癌基因的激活或抑癌基因的失活可以诱导衰老进程，以帮助细胞建立一个持久的细胞周期阻滞。

例如，在黑素细胞痣中，具有致癌BRAF突变的黑素细胞会衰老并保持良性[30,31]。

在早期前列腺瘤、结肠腺瘤、星形细胞瘤和神经纤维瘤中，也检出衰老标志物[32-34]。

同样，抑癌基因的失活，也可以诱导肿瘤衰老，如Pten，Csnk1a1及Pttg1的失活都可以诱发细胞衰老[35]。

这些结果表明，衰老与肿瘤恶性转变前阶段密切相关，但可能与恶性癌症无关。

诱导癌细胞衰老被认为是一种可靠的肿瘤治疗策略。

就体外培养的人类癌细胞而言，肿瘤细胞在致死剂量接受化疗或放疗后出现细胞死亡现象，但在亚致死剂量的情况下，往往会使细胞发生衰老[36]。

例如，阿霉素可以诱导DNA损伤和ROS产生，高剂量的阿霉素导致细胞凋亡，而低剂量阿霉素（约1/10）可通过细胞衰老进而抑制细胞增殖[37]。

诱导衰老的药物与经典的治疗药物结合，一方面可以减少化疗剂量，另一方面也可解决肿瘤细胞对死亡的抗性。

5-氟尿嘧啶和萝卜硫素共同作用乳腺癌细胞MDA-MB-231时，可通过自噬性细胞死亡和促衰老两种效应，协同增强抗肿瘤效应[38]。

随着衰老在肿瘤防治中发挥着越来越重要的作用，衰老诱导在甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、头颈癌等肿瘤中得到了广泛应用。

SASP具有一定的抑制肿瘤的作用。

衰老细胞分泌的SASP因子，例如IL-6、IL-8和IGFBP-7

（insulin-likegrowthfactor-bindingprotein7）等因子，以自分泌正反馈环路方式加强细胞衰老，降低癌基因RAS、BRAF等激活导致细胞转化和转移等风险[39,40]。

衰老细胞分泌的免疫调节因子，例如IL-1、MCP1（monocytechemotacticprotein1）和CTACK（cutaneousTcell-attractingchemokine）等可以激活免疫系统，清除衰老的细胞，在肿瘤的发生发展中发挥一定的预防作用[40,41]。

但在肿瘤细胞中SASP的作用，更倾向于促进肿瘤的发生及转化。

主要体现在以下几个方面：

（1）SASP成分为肿瘤提供一个免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸。

例如，VEGF可以促进肿瘤的血管生成，TGF-β可以作为一种免疫抑制剂；

（2）SASP促进肿瘤的侵袭和转移。

SASP中的基质金属蛋白酶可降解细胞外基质，重塑肿瘤微环境结构，有助于肿瘤细胞运动、侵袭和转移。

1.2.1.衰老与阿尔兹海默症

阿尔兹海默症是一种普遍的老年性衰老疾病，2016年世界上有4000万人患病并且与细胞的衰老密切相关，其中中国有1000万人，平均每年增长30万例，预计在2050年将高达3000万人，因此，阿尔兹海默症的治疗刻不容缓。

AD症包括阿尔兹海默症（AD）、血管性痴呆（VD）、路易体痴呆（LBD）等，其中阿尔兹海默症占比最大，55%都是阿尔兹海默症。

该病是一种不可逆的慢性进行性中枢神经系统变性导致的痴呆，多发生于老年或老年前期，以痴呆为主要表现。

病程不等，平均为7年，多死于并发症。

主要表现为记忆力及生活能力下降，不爱与人交流等。

阿尔兹海默症最早由德国精神科医师及神经病理学家爱罗斯·阿尔茨海默于1906年描述记录，之后以他的名字命名此类病症。

它是一种不可逆的慢性进行性中枢神经系统变性导致的痴呆，是老年性痴呆的最常见病因。

多发生于老年或老年前期，85岁以上发病率最高，老人的身体内细胞的凋亡系数与衰老程度是正比例的，所以对于女性多于男性，北方多于南方，农村多于城市。

阿尔兹海默症以痴呆为主要表现，病程不等，平均为7年，多死于并发症。

2016年世界上有4000万人患有阿尔兹海默症，中国有1000万人，平均每年增长30万，预计到2050年世界上将有1亿5000万人，中国将有3000万人。

阿尔兹海默症的发病机制有以下几种，Aβ毒性学说（老年斑）、TAU蛋白代谢异常（NFTS）、神经炎症学说、心脑级联学说、胆碱能缺乏及兴奋性氨基酸毒性等。

阿尔兹海默症是多发于老年的一种神经系统衰老病，目前可以通过药物缓解，但不能根治。

随着老龄化越来越严重，阿尔兹海默症也会越来越多，因此，治疗阿尔兹海默症很重要。

本研究通过查阅文献的方式发现甘丙肽和吗啡都可以通过不同的机制降低由于Aβ蛋白的累积造成的神经元的死亡，从而减少阿尔兹海默症发病率，是否可以利用甘丙肽或吗啡作为药物来治疗阿尔兹海默症呢，该假设的实现仍需进一步实验的验证。

本来正常存在的一种蛋白——β淀粉样蛋白因为错误折叠，而在大脑中聚集成蛋白斑，导致神经元中Tau蛋白缠结，引发的一系列免疫炎性反应最终导致神经纤维损伤和神经细胞凋亡，使得一个人的认知能力大幅度衰退。

总之，β淀粉样蛋白一直被认为是操纵阿尔兹海默症的幕后黑手。

但是随着针对β淀粉样蛋白一再在临床实验中宣告无效，越来越多的研究认为，β淀粉样蛋白可能并非阿尔兹海默症的致病原因。

β淀粉样蛋白和身体先天免疫系统中的关键抗感染蛋白“抗菌肽“LL-37十分相似，而且β淀粉样蛋白的杀菌效果有的时候甚至好过青霉素。

原来，β淀粉样蛋白确实是一种抗菌肽，可以有效防止真菌和细菌感染线虫、实验室中的小鼠和人类神经元组织。

当小老鼠的大脑被沙门氏菌感染之后，β淀粉样蛋白会在细菌外部蛋白层层堆积来隔绝这个病原体，最终形成了一个明显的蛋白斑。

这就好像是细小的水珠吸附在灰尘颗粒上形成雨滴，或者河蚌里的碳酸钙依附沙粒形成珍珠一样。

于是科学家猜测，阿尔兹海默症有可能是微生物感染和基因易感性共同导致的结果。

当大脑被不明微生物感染，β淀粉样蛋白会聚集在微生物周围形成斑块。

β淀粉样蛋白斑块的中心也可能是因为基因变异形成的过长β淀粉样蛋白链（正常的β淀粉样蛋白是40个氨基酸构成的可溶性蛋白，而变异的β淀粉样蛋白则是42个氨基酸构成的不可溶性蛋白，导致蛋白沉积）。

总之，β淀粉样蛋白在对抗病毒、细菌和真菌或者基因变异的过程中聚集成斑块，进而引发随后的一系列的大脑免疫反应。

1.2.2.衰老与痉症

临床上，糖皮质激素（皮质酮和皮质醇）已被用于治疗多种炎症性疾病。

最近研究证明，糖皮质激素可以抑制几种SASP因子的表达和分泌，有助于抑制SASP的促癌作用。

另外，mTOR是SASP的关键调控因子，雷帕霉素对mTOR的抑制可通过4EBP1调控MK2激酶的翻译，进而抑制SASP因子的表达来实现。

mTOR的抑制阻止了SASP的致瘤作用，但它也干扰了诱导旁分泌衰老和衰老监督，这是衰老的两个重要的肿瘤抑制武器。

此外，mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin），可通过降低IL-1的翻译和NF-B信号通路，来降低SASP（IL-6）和破坏衰老成纤维。

癌症与衰老是密切相关的，衰老是癌症的病因之一等。

1.3.衰老相关基因参与复杂疾病

衰老相关基因引起SASP或SAHF，或其他生物学功能，进而引起一些复杂疾病。

其中包括阿尔兹海默症和癌症。

衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype,SASP）是促炎因子、趋化因子和蛋白酶等一系列细胞因子的总称,是衰老细胞的关键特征。

SASP是一柄双刃剑,在正常细胞中能抵御外界有害环境,但随着身体机能下降,SASP大量分泌,在诱发机体炎症的同时,加速机体衰老,导致多种衰老相关疾病的产生。

本文概述了SASP的组成及其生理功能、SASP在衰老过程中的变化、调节途径以及调节SASP的抗衰老药物,旨在对SASP有一个更加全面深刻的认识,为基于SASP的抗衰老机制研究及相关药物新靶点的发现奠定基础。

衰老细胞分泌的SASP有助于肿瘤细胞逃避衰老治疗和免疫系统的监督，并促进邻近细胞的增殖或侵袭，导致癌症复发。

以SASP为靶点的治疗，主要集中在3个方面：

永久移除衰老细胞，免疫介导衰老细胞清除和SASP的中。

前两个方面主要涉及机体自身的免疫系统，但在临床方面的进展缓慢。

抑制SASP促癌成分，和其它的化疗协同治疗肿瘤是一种很有前景的肿瘤治疗或肿瘤放化疗后辅助治疗手段。

细胞膜上结合形式的细胞因子IL-1，可以通过近分泌机制，激活细胞膜上IL-1受体。

因此，阻断IL-1受体信号通路的化合物可能具有预防或抑制SASP的作用。

抑制p38MAPK信号通路，同时可以抑制SASP的表达。

因此，靶向p38MAPK的抑制剂在体内也可能是SASP的有效抑制因子。

肿瘤细胞衰老可由肿瘤内部和外界刺激等多种机制诱导，并可对肿瘤的发生、治疗效果和肿瘤预后产生有益和有害的影响。

由于缺乏深入的体内分析，这些不同的衰老细胞类型，以及它们对肿瘤细胞影响的详细分子机制，仍然未完全了解。

衰老细胞在不同肿瘤类型中的作用似乎是相对可变的，进一步了解这些差异是癌症和衰老治疗的一个重要考虑因素。

衰老细胞对癌症的有害影响，尤其是SASP，在某些情况下似乎超过了其有益影响。

因此，需要对来自不同衰老机制的衰老细胞SASP之间的差异进行深入研究，以及这些SASP成分如何促进免疫吸引和抑制，将会是促衰老治疗癌症的关键。

鉴于免疫监测在肿瘤发生和细胞衰老中的复杂作用，需要在具有免疫能力的动物模型中开展实验，才能得到有意义的结果。

1.3.1.衰老相关基因与阿尔兹海默症

AD主要病理学特征是大脑皮质萎缩、神经细胞减少、神经元纤维缠结（neurofibrillarytangles,NTFs）、细胞外淀粉样物质（又称老年斑,senileplaques,SP）沉积和脑血管淀粉样变。

AD发病机