新版GMP培训讲义.docx

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新版GMP培训讲义

《药品生产质量管理规范》（2010年修订）

培训讲义

《药品生产质量管理规范》（2010年修订）

一、《药品生产质量管理规范》（2010年修订），执行时间2011年3月1日。

新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。

新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。

新版药品GMP的主要特点：

第一，强化了管理方面的要求。

一是提高了对人员的要求。

“机构与人员”一章明确将企业负责人、质量受权人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。

二是明确要求企业建立药品质量管理体系。

质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。

新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。

三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。

为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，新版药品GMP分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。

第二，提高了部分硬件要求。

一是调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。

1998年修订的药品GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保障。

为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；

增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。

备注：

配合新版GMP的实施，国家质量监督检验检疫总局于2010年9月下发了新的洁净区环境测试方法，包括悬浮粒子、沉降菌、浮游菌等。

并于2011年2月1日正式实施。

（GBT16292-2010医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法、GBT16293-2010医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法、GBT16294-2010医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法）

二是增加了对设备设施的要求。

对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。

这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。

第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度。

质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度。

这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。

如：

供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等

第四，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。

药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。

新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。

如：

企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。

另外，新版药品GMP还注重了与《药品召回管理办法》的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。

新版GMP的“旧”

•GMP的控制目标未变

•GMP的控制范围未变

•GMP控制的原理未变

新版GMP的“新”

•GMP的实施方法的更新

•GMP的实施要求的更新

•GMP的控制结果的更新

二、第一章总则（4条）

1、新版GMP制定依据：

《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》。

2、企业建立质量管理体系及涵盖内容：

涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

3、新版GMP核心：

本规范是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

4、严格执行，诚实守信，禁止虚假欺骗。

三、第二章质量管理

1、第一节原则（3条）

①建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

②参与质量目标并承担各自责任的人员：

企业高层管理人员、不同层次的人员以及供应商、经销商。

③企业必须配备的条件：

足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备。

2、第二节质量保证（3条）

①质量保证是质量管理体系的一部分。

②从产品的设计与研发到产品的发运全过程中，质量保证系统确保符合本规范要求，并依据自检规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

③药品生产质量管理的基本要求（十项）

3、第三节质量控制（2条）

①质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。

②质量控制的基本要求：

七项

4、第四节风险管理（3条）

①风险构成因素：

危害发生的可能性、危害发生的严重性。

有效地管理风险就是对这两个因素的控制。

②质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

③应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

④质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

四、第三章机构与人员

1、第一节原则（4条）

①与药品生产相适应的管理机构，有组织机构图；保证质量管理部门的独立性。

②质量管理部门参与并审核所有与质量有关的活动，不得将职责委托其他人或部门。

③企业配备足够数量并具有适当资质的人员，规定各自职责并遵守。

④所有人员明确并熟悉各自职责，接受必要培训（包括上岗前培训和继续培训）。

⑤职责不得委托他人；确需委托则要求委托给有资质的指定人员。

2、第二节关键人员的资质和主要职责（6条）

①企业负责人：

药品质量主要负责人，提供资源，合理计划、组织协调。

②生产管理负责人：

至少3年药品生产和质量管理实践/至少1年药品生产管理经验。

③质量管理负责人：

至少5年药品生产和质量管理实践/至少1年药品质量管理经验。

④质量授权人：

至少5年药品生产和质量管理实践，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

3、第三节培训（3条）

①指定部门或专人负责培训；培训方案需生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准，并有培训记录。

②与药品生产、质量有关的所有人员须经培训。

培训内容：

相适应的岗位职责、新版GMP理论和实践、相关法规、技能等，定期评估培训的实际效果。

③从事高风险作业的人员进行专门的培训。

4、第四节人员卫生（9条）

①所有人员接受卫生要求的培训，建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。

②人员卫生操作规程包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容，应当正确理解并遵守。

企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。

③对人员健康进行管理，并建档。

直接接触药品的生产人员上岗前接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。

④采取措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员不得直接接触药品。

⑤参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。

⑥任何进入生产区的人员均按照规定更衣。

工服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。

⑦生产区、仓储区禁止吸烟和饮食，禁止存放非生产用物品。

⑧操作人员不得裸手接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。

五、第四章厂房与设施

1、第一节原则（8条）

①厂房的选址、设计、布局、改造、维护必须符合药品生产要求，最大限度地避免污染、交叉污染、混淆、差错，便于清洁、操作和维护。

②厂房选址、厂房所处的环境要求：

最大限度地降低物料和产品遭受污染的风险。

③企业生产环境要求：

地面、路面、运输、生产区、生活区、辅助区、厂区和厂房内人流、物流的布局要合理，不得对药品生产造成污染，不得互相妨碍。

④厂房的维护、维修。

清洁或必要的消毒要详细的书面规定操作规程。

⑤厂房照度、湿度、温度和通风要求，确保生产区、贮存区的产品质量和相关设备性能不受影响。

⑥厂房、设施的设计与安装要防止昆虫或其它动物进入。

避免杀虫鼠药剂对设备、物料、产品造成污染。

⑦未经批准的人员不得入内。

⑧保存竣工图。

2、第二节生产区（11条）

①厂房、生产设施和设备按照药品特性、工艺流程和相适应洁净度级别设计、布局使用。

②生产区、贮存区足够空间，确保有序存放。

③与药品品种、生产及外部环境状况配置空调净化系统，保证生产环境符合要求。

压差要求，固体制剂按照“D级”洁净区设置并要求。

④洁净区内表面要求。

⑤管道、照明设施、风口及公用设施的设计安装要求。

⑥排水、称量间、产尘间要求。

⑦包装线要求。

3、第三节仓储区（6条）

第五十八条……仓储区应当能够安全贮存……

第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域

第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识……。

不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放

•温湿度控制

•中药材、中药饮片与原料药及产品

•中药材、中药饮片

药材与饮片

原药材与净药材

毒性药材的炮制品

4、第四节质量控制区（5条）

第六十三条……与生产区分开。

生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。

第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。

第六十七条实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。

5、第五节辅助区（3条）

第六十八条休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

第六十九条更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。

盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。

第七十条维修间应当尽可能远离生产区。

存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。

六、第五章设备

目的：

根据药品生产的不同要求和规模，选择、配备合理的生产设备，降低污染、交叉污染、混淆和差错的风险，并便于生产操作、清洁和维护

1、第一节原则（3条）

①设备的设计、选型、安装、改造和维护要求。

②建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存记录。

③建立设备的文件。

2、第二节设计和安装（5条）

①生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。

②配备适当的衡器、量具、仪器和仪表。

（量程和精度要求）

③合适的清洗。

④润滑剂、冷却剂要求。

⑤模具的管理。

3、第三节维护和维修（3条）

①设备的维护和维修不得影响产品质量。

②制定预防性维护计划和操作规程，并有记录。

③重大维修后要确认才能使用。

•维护和维修原则：

不得影响产品质量

•制定预防性维护计划和操作规程，有相应的记录

•改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产

4、第四节使用和清洁（8条）

①主要生产和检验设备要有明确操作规程。

②制定设备清洁操作规程。

③生产设备和检验仪器要有使用日志。

④生产设备状态标识。

⑤固定管道标识内容物和流向。

5、第五节校准（6条）

•校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围

•应当使用计量标准器具进行校准

•校准标准操作过程

•记录

•标识、有效期

6、第六节制药用水（6条）

①制药用水的质量标准。

②水处理的设计、安装、运行和维护的要求。

③水系统所用材质的要求。

④制药用水制备、贮存、分配的要求。

⑤定期检测原水。

⑥制药用水管道清洁的要求以及微生物污染限度要求。

七、第六章物料与产品

1、第一节原则（8条）

①原辅料、与药品直接接触的包材符合药用要求。

②建立物料与产品的接收、贮存、发放、使用和发运的操作规程。

③物料供应商确定和变更时的评估。

④运输要求。

⑤物料接收记录内容要求。

⑥物料和产品贮存、周转、发放、发运要求和原则。

2、第二节原辅料（8条）

①应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。

②一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行。

③仓储区内的原辅料应当有适当的标识，

④应当由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。

配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。

用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。

第116条　配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。

第117条　用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。

3、第三节中间产品和待包装产品（2条）

①贮存条件。

②中间产品和待包装产品标识。

4、第四节包装材料（8条）

①与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。

②专人保管、发放，并采取措施避免混淆和差错。

③企业应确保印刷包装材料与药品监督管理部门批准的一致，建立专门的文档并保存实样。

④版本变更收回旧模版并予以销毁。

⑤专门区域存放，有明显的识别标志，专人保管，按操作规程计数发放，。

⑥过期或废弃的印刷性包材或与药品直接接触的包材应当予以销毁并记录。

5、第五节成品（2条）

①成品放行前应当待验贮存。

②成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。

6、第六节特殊管理的物料和产品（1条）

麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。

7、第七节其他（7条）

①不合格物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。

②不合格物料、中间产品、待包装产品和成品处理质量管理负责人批准，并有记录。

③制剂产品不得进行重新加工。

不合格物料、待包装产品和成品一般不得进行返工。

在不影响产品质量前提下，经过相关风险充分评估后，才允许返工处理并有相应记录。

④返工或回收合并后生产的成品，考虑额外项目的检验和稳定性考察

⑤建立退货规程并有记录。

同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放、处理。

不符合贮存和运输要求的退货药品应在质管部门监督下销毁

八、第七章确认与验证（12条）

①厂房、设施、设备和检验仪器确认。

②建立确认与验证的文件和记录，并证明设计、安装、运行、性能、工艺验证能达到预定要求。

③发生影响产品质量因素时，必须验证或确认。

④清洁方法的验证。

⑤确认和验证不是一次性的行为。

首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。

关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

⑥企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

⑦确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。

九、第八章文件管理

1、第一节原则（14条）

①建立文件管理的操作规程。

②与规范有关的每项活动均应当有记录，便于追溯。

③记录的填写规程。

④批记录包括的内容。

⑤批记录、质量标准、工艺规程、稳定性考察等重要文件保存时限。

2、第二节质量标准（4条）

物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。

3、第三节工艺规程（3条）

①不得任意更改。

②制剂工艺规程包括的内容（三大项）

（一）生产处方：

1.产品名称和产品代码；

2.产品剂型、规格和批量；

3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。

（二）生产操作要求：

1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；

2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；

3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；

4.所有中间控制方法及标准；

5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；

6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；

7.需要说明的注意事项。

（三）包装操作要求：

1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；

2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；

3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；

4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；

6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；

7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

4、第四节批生产记录（5条）

①批生产记录制定的内容。

②每批产品发放一份空白批生产记录的复制件。

③记录填写的及时性。

5、第五节批包装记录（5条）

①批包装记录制定的内容。

②每批产品发放一份空白批包装记录的复制件。

③记录填写的及时性和注意事项。

6、第六节操作规程和记录（3条）

①操作规程的内容。

②厂房、设备、物料、文件、记录编码（或代码）的唯一性，并建立操作规程。

③涉及记录的活动（11项）

十、第九章生产管理

1、第一节原则（13条）

①批次的划分原则。

②建立药品批号和确定生产日期的操作规程。

③产量和物料平衡。

④在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。

⑤状态标识

⑥清场操作规程

⑦偏差处理操作规程

2、第二节防止污染和交叉污染（2条）

①生产过程中防止污染和交叉污染的措施。

②对措施进行评估。

3、第三节生产操作（3条）

①生产前检查（操作间、设备、物品、文件、核对物料或中间产品等），并有记录。

②中间控制含环境监测，有记录。

③生产后清场要求，并纳入批生产记录。

4、第四节包装操作（15条）

①包装开始前检查（操作间、包装线、文件、物品、核对包材、待包装产品），并有记录。

②中间控制（三期的准确性、数量的准确性等）以及检查频次，有记录

③异常情况的处理。

④成品数量和物料平衡。

⑤已打印批号的剩余包材计数销毁；未打印批号的剩余印刷包材退库。

都要有记录。

十一、第十章质量控制与质量保证

1、第一节质量控制实验室管理（11条）

质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。

实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。

核心目标：

确保检验结果真实、准确地展现样品的质量属性

取样：

取样是质控过程中重要的一环。

如果样品没有代表性，其分析结果就不能得出整批产品质量的准确结论。

取样错误会导致质控后续过程处于可疑状态。

人员要求：

健康要求：

有传染性疾病和身体暴露部分有伤口的人员不宜进行取样操作

专业技术要求：

熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用，了解样品被污染的风险以及相应的安全防范措施。

取样器具要求：

表面光滑、易于清洁灭菌；清洁干燥状态下保存；无菌产品取样时先灭菌等

根据所取样品选择合适的取样器具：

取样勺、浸入试管、加重式容器、节点取样器、取样棒等。

取样间要求：

洁净级别等同生产区域、不能使用易产生颗粒物的材质、易于清洁和消毒等

取样品容器要求

易于装入、倒出样品，不吸附样品，易于密封和存贮等

取样计划：

中药材和中药饮片按照《中华人民共和国药典》2010年版一部附录要求进行取样

原辅料、包装材料按进货件数随机取样

成品取样通常为全检三倍量，其中包括检验、复验、留样量。

无菌检查的样品应包括微生物污染风险最大的产品

取样流程

制定取样方案→取样→标识→记录

↓

异常情况处理

留样：

原则：

有代表性；每批均应留样；成品为市售包装，原料可采用模拟包装

数量：

成品--全检样品量的两倍；物料--应至少足够进行鉴别检验

贮存条件：

成品—注册批准条件，效期后1年；物料—规定条件

使用：

主动使用和被动使用，均应经过公司授权部门批准

记录：

有记录；至少每年一次目检

试剂/试液的管理

实验室应有试剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。

实验室配制的试剂应有配制记录。

接收试剂时应贴标签，标签上注明接收日期和试剂失效日期。

实验室配制的试剂，标签上还应标明试剂名称、贮存条件以及试剂配制人和配制日期，滴定液还需要标明浓度、校正因子以及标定条件。

v试剂应按规定的条件贮存。

v试剂应有合理的有效期。

v剧毒或易制毒试剂的管理应符合国家相关法规的要求。

v使用试剂时，其名称或代号、生产商的名称、生产日期和有效期都应在质量控制测试过程中记录，以保证其可追溯性。

标准品/对照品的管理

（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；

（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；

（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。

标化的过程和结果应当有相应的记录。

2、第二节物料和产品放行（3条）

建立物料和产品批准放行的操作规程，应有批准放行的标准、职责、记录。

3、第三节持续性稳定考察（9条）

是上市产品的稳定性研究

产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性，商业化生产后需要继续证明产品有效期内的质量。

4、第四节变更控制（7条）

变更控制的目的：

保证产品生产的各个环节的相关变更被及时有效的运行、批准、回顾和记录，以确保：