2ml0266g葡醛酸钠注射液.docx

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2ml0266g葡醛酸钠注射液

受控号：

1.目的.............................................................................................................................................................4

2.范围.............................................................................................................................................................4

3.职责.............................................................................................................................................................4

4.内容.............................................................................................................................................................4

4.1产品概述..................................................................................................................................................4

4.2生产处方..................................................................................................................................................5

4.3产品生产工艺流程图及环境区域的划分...............................................................................................6

4.4生产操作要求....................................................................................................................................8

4.4.1生产场所和所用设备的说明...............................................................................................................8

4.4.2关键设备的准备...................................................................................................................................9

4.4.3生产步骤和工艺参数说明.................................................................................................................10

4.4.4中间控制方法及标准.........................................................................................................................13

4.4.5物料平衡及收率限度.........................................................................................................................13

4.4.6待包装产品的贮存要求.....................................................................................................................14

4.4.7需要说明的注意事项..........................................................................................................................14

4.5包装操作要求........................................................................................................................................14

4.5.1包装形式............................................................................................................................................15

4.5.2装材料清单........................................................................................................................................15

4.5.3印刷包装材料样品.............................................................................................................................15

4.5.4注意事项............................................................................................................................................15

4.5.5包装操作步骤的说明.........................................................................................................................16

4.5.6中间控制............................................................................................................................................16

4.5.7物料平衡及收率.................................................................................................................................16

4.6各工序关键控制点：

.............................................................................................................................17

4.7技术安全与劳动保护.............................................................................................................................17

4.8综合利用和环境保护.............................................................................................................................18

4.9劳动组织与岗位定员、生产周期.........................................................................................................18

4.10附录：

有关规定、理化常数及换算...................................................................................................18

4.11批生产记录、批包装记录...................................................................................................................21

4.12变更记载..............................................................................................................................................22

1.目的

为了保证葡醛酸钠注射液生产过程中完全符合注册工艺，生产出高质量的产品，特制订本工艺规程。

2.范围

本工艺规程适用于葡醛酸钠注射液生产全过程。

3.职责

生产部、小容量注射液车间负责本工艺规程实施，质量部负责监督本工艺规程的实施。

4.内容

4.1产品概述

4.1.1标准来源：

“葡醛酸钠注射液”标准来源于WS-10001-（HD-0764）-2002。

4.1.2性状：

本品为无色的澄明液体。

4.1.3适应症：

用于急慢性肝炎和肝硬化的辅助治疗。

对食物和药物中毒时的保肝及解毒有辅助作用。

4.1.4规格：

2ml：

0.266g。

4.1.5用法用量：

4.1.5.1肌内注射。

一次0.133～0.266g，一日1～2次。

4.1.5.2静脉注射。

每次0.133～0.266g，一日1～2次。

4.1.6注意事项：

请在医生指导下使用本品。

4.1.7贮存：

遮光，密闭保存。

4.1.8有效期：

24个月

4.1.9产品批文号：

国药准字H42023011

4.2生产处方

4.2.1产品名称和产品代码4.2.1.1【产品名称】通用名称：

葡醛酸钠注射液商品名称：

无

汉语拼音：

PuquansuannaZhusheye英文名称：

SodiumGlucuronicAcidInjection4.2.1.2【产品代码】XXX4.2.2产品剂型、规格和批量4.2.2.1【产品剂型】小容量注射剂。

4.2.2.2【规格】2ml：

0.266g。

4.2.2.3【批量】4.2.2.3.1法定处方

4.2.2.3.2生产处方（按法定处方扩大350倍）

4.2.3原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的所有物料。

）

原料批用量为折干折纯用量，计算公式为：

折合量=批用量÷原料纯含量

4.3产品生产工艺流程图及环境区域的划分

4.3.1工艺流程图基本符号

4.3.2车间生产工艺流程图：

4.4生产操作要求

4.4.1生产场所和所用设备的说明

4.4.4.1.1主要生产场所说明

4.4.4.1.2所用主要设备的说明

4.4.2关键设备的准备

4.4.2.1配液系统准备：

确认设备处于待用和已清洁状态（整个配液系统已完成CIP、SIP）→确认滤芯已安装到位→确认水、电、气正常→准备配液。

具体见《配液系统标准操作规程》文件编码×××和《配液岗位标准操作规程》文件编码×××。

4.4.2.2立式洗瓶机和隧道式灭菌干燥机准备：

确认设备处于待用和已清洁状态→确认滤芯已安装到位→确认水、电、气正常（正常下开启隧道式灭菌干燥机设定好参数升温）→水箱注满水打循环5分钟→观察所有喷针位置及是否有堵塞→一切就绪准备洗瓶。

具

体见《立式洗瓶机标准操作规程》文件编码×××、《隧道式灭菌干燥机标准操作规程》文件编码×××和《洗、烘瓶岗位标准操作规程》文件编码×××。

4.4.2.3拉丝灌封机准备：

设备处于待用和已清洁、已灭菌状态（设备已完成在线CIP、SIP）→滤芯已完成完整性测试→环境符合A/B级→电气正常开机→开启氢氧气调整拉丝→药液供到后开始灌封。

具体见《拉丝灌封机标准操作规程》文件编码×××和《灌封岗位标准操作规程》文件编码×××。

4.4.3生产步骤和工艺参数说明

4.4.3.1安瓿领取、拆包、上瓶、洗烘瓶

4.4.3.1.1安瓿领取、拆包、上瓶

根据生产指令开具领料单经相关人员签字确认后，到库房领取安瓿。

经检验合格的安瓿方可使用。

使用前应仔细核对产地、批号、检验单号。

领取所需安瓿，在理瓶间先清洁外表面，再除去外包，把安瓿整齐有序地放到网带上瓶口中，经输送轨道送入洗烘瓶间，选出外观不合格及破损的安瓿并记录。

4.4.3.1.2洗、烘瓶

4.4.3.1.2.1确认设备准备就序，打开注射用水，压缩空气。

4.4.3.1.2.2检查机器针头是否完好。

4.4.3.1.2.3开启总电源开关，设置超声波频率为700HZ，安瓿灭菌温度启动杀菌干燥机,（通知灌封岗位同时开启灌封百级层流）。

设置温度280℃（保证最冷点温度不低于276℃），启动杀菌干燥机,（通知灌封岗位同时开启灌封百级层流）。

控制高温段灭菌时间不少于15分钟。

4.4.3.1.3开机

启动洗瓶机；导入2ml安瓿瓶配方，点动检查各转动部位的运转情况，如有震动过大，异常响声，应立即停车，检查并排除故障。

试机正常后，确认网带安瓿瓶已经到位，试洗安瓿。

试洗安瓿：

检查喷头有无损坏、歪头、冲洗水是否对准安瓿中心，并及时调整更换。

将洗好的安瓿，抽取50支，检查可见异物合格（合格标准为抽取50支中不合格数量不得超过1）后，正式开机洗涤。

机器运转中，应随时注意观察水压（注射用水进水压力：

0.25Mpa～0.35Mpa；循环水压力：

0.15Mpa～0.25Mpa；）、气压0.25Mpa～0.35Mpa，水温控制：

40℃-60℃，超声波频率：

600HZ-800HZ；检查针头情况，如不正常或损坏，需立即停机处理、更换，严禁用手、刷子清理安瓿瓶口。

如因故障自动停机，应根据故障屏上显示的故障部位，迅速排除故障，重新开机运转。

清洗合格的安瓿送入隧道式灭菌干燥机，放置防倒装置，确认联动灭菌正常。

设备运行过程中，操作人员不得擅自离岗。

4.4.3.1.4停机

4.4.3.1.4.1停止进安瓿。

4.4.3.1.4.2待灭菌隧道烘箱上的安瓿全部送到出瓿口，关闭加热系统及输送轨道。

4.4.3.1.4.3关闭注射用水、压缩空气过滤开关。

4.4.3.1.4.4放掉循环水箱和超声波水箱内的水。

4.4.3.1.4.5清除废安瓿、玻璃，并冲净，清洁环境至洁净。

4.4.3.1.4.6检查针头完好情况，如有损坏，立即更换。

4.4.3.1.5注意事项

4.4.3.1.5.1注射用水过滤器材质确认：

筒式滤芯材质为聚醚砜，规格0.22um，10英寸，226型；更换周期：

筒式滤芯:

一年或污染时更换。

4.4.3.1.5.2循环水过滤器材质确认：

筒式滤芯材质为聚丙烯，规格3um+0.45um，10英寸，226型；更换周期：

筒式滤芯:

一年或污染时更换。

4.4.3.1.5.3压缩空气滤芯材质聚四氟乙烯，规格0.22um,10英寸，226型；更换周期：

一年或发生异常污染时更换。

4.4.3.2配制

4.4.3.2.1称量：

按《称量标准操作规程》编号：

××××，根据批生产指令称取葡醛内酯（70.00kg）、亚硫酸氢钠（2.10kg）、EDTA-2Na（0.28kg）、药用炭（0.35kg）、氢氧化钠（14.96kg-15.34kg）。

4.4.3.2.2浓配：

在浓配罐中加入575.54L的注射用水，将氢氧化钠在搅拌下缓慢加入使完全溶解，再加入葡醛内酯搅拌反应1小时，调PH值（6.5-6.8），再加入配制总量0.05%（g/ml）的药用炭，搅拌15分钟，脱碳洗炭至稀配罐中。

4.4.3.2.3稀配：

稀配罐中依次加入处方量亚硫酸氢钠、依地酸二钠，搅拌使溶解，加注射用水至全量，调pH值，搅拌5-10分钟，取样测pH值（应为5.5～6.0）和含量（应为95.0%～105.0%），合格后用无菌压空Φ0.45µm→Φ0.22µm的过滤装置过滤至无菌储罐→Φ0.22µm→灌装。

4.4.3.3灌封:

按《拉丝灌封机安全操作程序》进行操作，在氮气保护下将药液灌封于2ml安瓿中，首次灌装应检查装量及可见异物合格后才能开始正式灌装，正式灌装后每隔30分钟检测一次装量及可见异物，装量检查按灌针头逐个进行，确保每个灌针头的装量均符合要求。

以确保灭菌后产品的无菌保障水平。

药液从灌封结束到灭菌不宜超过15小时。

4.4.3.4下瓶

将灌装好的药液装入不锈钢盘子内，每盘放入标签。

每盘松紧一致，再将装好药液的不锈钢盘子放入灭菌车上。

4.4.3.5灭菌

按《灭菌柜安全操作程序》进行操作，保持灭菌温度105℃，灭菌时间30分钟。

灭菌操作人员要随时观察各种仪表的数据，发现异常及时报告。

灭菌后的半成品放在指定位置，挂好已灭菌状态标志，并标明品名、规格、批号、柜号。

4.4.3.6灯检

按《可见异物检查法》进行灯检操作,光照强度应为1500lx。

操作员远距离和近距离视力测验均应为4.9或4.9以上,无色盲。

供试品至人眼的距离为25㎝左右,手持供试品轻轻旋转和翻转药瓶（注意不得使药液产生气泡）用目检视。

剔出有色点、色斑、纤维、

脱落物、沉淀物、玻屑等异物的不合格产品，并剔出装量不足、焦头、平头等不合格产品。

合格品、不合格品要分开定点存放，并设明显的状态标志。

或按《自动灯检机标准操作程序》操作。

4.4.4中间控制方法及标准

4.4.5物料平衡及收率限度

4.4.6待包装产品的贮存要求

待包装的药支松紧适宜的装入托盘中，每个托盘必须有盒签，同一批次的产品整齐码放在一起，暂存在暂存间中，室温即可，与其他批次有明显的隔离，并放上醒目的状态标志。

登入暂存间的台账中，暂存间实行上锁管理并有。

4.4.7需要说明的注意事项

4.4.7.1各工序开始前必须对状态标志、清场认真确认。

4.4.7.2各工序领料、称量、参数建立必须双人复核。

4.4.7.3所有操作及时真实的记录。

4.4.7.4所有物料、设备悬挂正确的状态标志。

4.4.7.5各工序操作过程中有任何偏离本工艺的地方要及时汇报。

4.4.7.6清洗灭菌烘干后的安瓿放置时间超过24小时须重新洗烘灭；4.4.7.7配料结束到灌封开始不宜超过8小时；4.4.7.8灌封开始到灌封结束不超过15小时。

4.4.7.9灌封结束到灭菌不宜超过4小时。

4.5包装操作要求4.5.1包装形式

包装形式：

安瓿

包装规格：

2ml/支×10支/盒×200盒/件。

4.5.2装材料清单

外包装材料清单表

4.5.3印刷包装材料样品

4.5.4注意事项

4.5.4.1包装各个环节开始包装前必须对状态标志、清场情况认真确认，确保无与本次包装操作无关的任何遗留物。

4.5.4.2任何印字开始前必须印出样张双人复核，该班组负责人在样张上签字，必要时请车间相关负责人签字确认。

4.5.4.3整个包装操作过程严防混淆、差错，缺支少签等事故。

4.5.5包装操作步骤的说明

4.5.5.1开始操作前，确认设备处于待用、已清洁状态，然后确认上次操作的清场。

4.5.5.2根据批包装指令领取塑托盘、说明书、小纸盒、大纸箱、和待包装产品。

必须认真核对批号、品名、物料编码等信息，采取双人复核制。

4.5.5.3油墨印字人员领取需使用的字丁，正确安装，预印与指令三期核对，并请该班组负责人复核。

4.5.5.4根据指令，设置自动装盒机的参数，重中之重是三期设置，需双人复核。

4.5.5.5电子监管码批任务建立，双人复核。

确认本批使用的条码已导入数据库。

4.5.5.6一切准备就绪开启自动分托机、印字机、自动装盒机，电子监管码系统、裹包机开始包装。

4.5.6中间控制

4.5.7物料平衡及收率

4.6各工序关键控制点：

4.7技术安全与劳动保护

4.7.1操作人员应穿连体式工作服，佩带口罩。

4.7.2操作人员不得用手直接接触原料、药液；不得直接接触设备、容器与药液接触的内表面。

4.7.3生产操作应符合GMP要求，防止发生污染及交叉污染。

4.7.4设备操作维修保养应严格按标准操作程序进行。

4.7.5称量、投料时应由第二人复核。

4.7.6领用各种包装材料、标签、说明书时应对照标准样张进行复核。

4.7.7生产操作过程中应及时、清晰、准确地填写批生产原始记录，并由操作者及复核者签名。

4.7.8灭菌注意事项：

灭菌结束必须使柜内压力下降至与开启柜门的设置压力相符、温度降至70℃后，才能打开灭菌柜门。

4.7.9从原料库、中间站领取原辅料、半成品时，必须复核品名、规格、批号、数量，确认符合要求，才能允许继续加工。

4.7.10生产过程中发现可能影响产品质量的任何情况都应立即向车间主任及QA人员报告。

4.8综合利用和环境保护

4.8.1综合利用

4.8.1.1制剂生产、定额包装所得的零头及尾料，按规定处理。

4.8.2环境保护

4.8.2.1废水的管理和处理

生产过程中产生的废水符合国家排放标准，直接从下水道排放。

4.8.2.2废渣的管理和处理

生产过程中生产的药渣运至垃圾转运站；其它固体废料转运至规定垃圾站倾倒。

4.8.2.3锅炉房及生产中产出的废气符合国家排放标准，直接排放于大气。

4.8.2.4对于粉尘较大的工序，车间须备有相应捕吸尘设施。

4.9劳动组织与岗位定员、生产周期

4.9.2岗位定员

4.9.3生产周期：

配液4小时；灌封20小时；灭菌灌封完延2小时；灯检25小时；包装10小时。

4.10附录：

有关规定、理化常数及换算

附录：

术语、名词解释：

物料：

原料、辅料、包装材料等。

物料平衡：

产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，