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卫生毒理学笔记

卫生毒理学重点

第1章

一，三个名词解释，注意其英文：

1毒理学（toxicology）：

研究外源化学物对生物体损害作用及其机制的科学。

2卫生毒理学（hygienictoxicology）：

卫生毒理学是利用毒理学的原理和方法，从预防医学的角度，研究人类生活和生产活动中可能接触的外源化合物对机体的生物学作用及其机理的科学。

3外源化学物（xenobiotics）：

是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。

二，毒理学的两个基本功能：

1检测理化因素产生有害作用的性质（危害性鉴定功能）

2评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）

三，毒理学研究的三个领域：

描述毒理学，机制毒理学，管理毒理学

四，毒理学研究方法：

1体内实验法（invivotest）:

多用于检测外源化学物的一般毒性。

急性毒性试验，亚急性毒性试验，亚慢性毒性试验，慢性毒性试验。

2体外实验法（invitrotest）：

利用游离器官、培养细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于对机体急性毒作用的初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究。

3人体观察（HumanToxicology）临床毒理学，通过中毒事故的处理和治疗，

人体志愿者试验：

低浓度、短时间、轻度、可逆

4流行病学研究（EpidemiologicalStudy）

描述性流行病学调查：

提出病因假设、已知病因了解严重程度

分析性流行病学调查：

验证假设，确定因果关系

毒理学第二章重点

1毒物（poison）:

在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生理生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（poison）.

2毒性（toxicity）:

一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性（toxicity）。

3化学物质的毒作用（toxiceffect）又称为毒效应:

是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。

是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。

4毒作用的分类：

1）速发或迟发性作用2）局部与全身作用3）可逆与不可逆作用

4）过敏性反应5）特异体质反应

5损害作用的特点（熟悉即可）：

1）机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。

2）机体功能容量降低。

3）机体对外加应激的代偿能力降低。

4）机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。

6靶器官（targetorgan）：

外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。

7剂量（dose）：

是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。

8接触剂量（exposuredose）又称外剂量（externaldose）是指外源化学物与机体（如人、指示生物、生态系统）的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。

9吸收剂量（absorbeddose）又称内剂量（internaldose），是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。

10到达剂量（delivereddose）又称靶剂量（targetdose）或生物有效剂量（biologicallyeffectivedose），是指吸收后到达靶器官（如组织、细胞）的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。

11反应（response）：

指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。

分为量反应和质反应两类。

12量反应（gradedresponse）：

通常表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。

属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。

这类效应称为量反应。

13质反应（quantalresponse）用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。

属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。

14剂量－量反应关系（gradeddose-responserelationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。

15剂量－质反应关系（quantaldose-responserelationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。

16剂量-反应曲线：

1）s型曲线2）直线3）抛物线4）全或无型

17半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）：

指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

18最大无作用剂量（maximalno-effectdose,ED0）：

指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。

19毒作用带（toxiceffectzone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。

20急性毒作用带（acutetoxiceffectzone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：

Zac=LD50/Limac

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

21慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone,Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：

Zch=Limac/Limch

Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

22每日容许摄人量（acceptabledailyintake，ADI）：

是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。

在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。

23最高容许浓度（maximalallowableconcentration，MAC）：

系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。

第2章外源化学物在体内的生物转运与生物转化

第一节：

1　ADME过程定义：

外源化学物和机体之间的相互作用从机体接触外源化学物开始，经过吸收（absorption）—分布（distribution）—生物转化即代谢（metabolism）—排泄（excretion）过程，即是机体对化学物进行一系列处置（disposition）的过程。

这一过程也称为ADME过程。

2　ADME的意义：

ａ．助于阐明外源化学物毒作用的机制，阐明对化学物处置的物种差异，可用于预测人类暴露化学物后的处置及其在毒性中的作用； 

ｂ．有助于阐明两种或两种以上外源化学物联合毒作用的机制，外源化学物可在ADME过程中交互作用，改变靶器官中外源化学物的浓度；

ｃ．过改变外源化学物ADME过程，以预防和治疗外源化学物中毒。

３生物转运（biotransportation）：

吸收，分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运。

４生物转化（biotransformation）：

代谢，是外源化学物转化为新的衍生物的过程，是外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，故称之为生物转化。

5简单扩散：

外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。

6易化扩散：

不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。

由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量。

7滤过：

滤过是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。

大量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入细胞。

外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。

8主动转运:

 外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。

9胞饮与吞噬：

液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。

机体内外来异物的消除，例如白细胞吞噬微生物，肝脏网状内皮细胞对有毒异物的消除都与此有关。

10吸收的四个途径：

（吸收是外源化合物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程。

）

1）经胃肠道吸收

2）经呼吸道吸收

3）经皮肤吸收

4）其他（如静脉，腹腔等）

11脂/水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficient）：

当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。

12毒物在组织中的贮存：

A血浆蛋白质作为贮存库B肝脏和肾脏作为贮存库

C脂肪组织作为贮存库D骨骼组织作为贮存库

13蓄积现象：

外源化学物以相对较高的浓度福给予某些组织器官的现象。

14排泄方式：

a经肾脏排泄b经粪便排泄c经肺排泄d其他（脑脊液，乳液，汗液和唾液，毛发和指甲）

第二节：

1生物转化（biotransformation）：

代谢，是外源化学物转化为新的衍生物的过程，是外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，故称之为生物转化。

2代谢活化（bioactivation）:

一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化。

3活性中心产物:

由于代谢活化的产物多数不够稳定，进在段时间内存在，过政委活性中间产物。

4I相反应：

包括氧化，还原和水解反应。

1）氧化反应：

细胞色素P450酶系

主要反应类型：

a脂肪族与芳香族羟化b环氧化c杂原子氧化和N-羟化c氧化基团转移d脂裂解e脱氢

黄素加单杨酶

2）还原反应：

主要反应类型：

a偶氮还原和硝基还原b羰基还原c醌基还原d脱卤反应

3）水解反应：

主要反应类型：

a醌酶和酰胺酶b肽酶c环氧化物水解酶

5II相反应：

又称为结合作用（conjugation）。

Ⅱ相反应中，毒物原有的功能基团或由Ⅰ相反应引入（暴露）的功能基团与内原辅因子反应。

除了甲基化和乙酰化结合反应外，其他Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。

主要反应：

　a葡糖醛酸结合b硫酸结合c乙酰化作用d甲基化作用e谷胱甘肽结合f氨基酸结合

6毒物代谢酶的诱导和阻遏：

　　有些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并伴活力增强，此种现象称为酶的诱导（induction）。

凡具有诱导效应的毒物称为诱导剂（inducer）。

诱导剂分为双功能和单功能诱导剂。

双功能诱导剂既能诱导Ⅰ相酶，又能诱导Ⅱ相酶。

毒物代谢酶的阻遏（enzymerepression）较酶诱导作用少见。

有时对某些毒物代谢酶的诱导的同时也阻遏了另一些毒物代谢酶的阻遏。

7毒物代谢酶的抑制和激活：

　　许多毒物对代谢酶产生抑制作用（inhibition）。

抑制作用可分为几种类型。

　　1．抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合

　　2．两种不同的毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制

　　3．破坏酶的结构和功能

　　4．减少酶的合成

　　5．变构作用

　　6．缺乏辅因子

8毒物代谢酶的激活（activation）是指外源化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加。

第4章毒作用机制

重要概念：

1终毒物（ultimatetoxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。

2终毒物可为机体所接触的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolicactivation）。

3毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。

4膜毒理学：

研究化学毒物对生物膜的组成成分、生物物理功能、膜上的酶或受体、信息的传递和物质的转运过程的影响和损伤。

5化学毒物对生物膜的组成成分的影响：

1）改变膜成分2）对酶活力的影响

6钙通道：

系指利用浓度梯度，使胞外高浓度的钙进入胞内的通道。

其本质是膜上的分子微孔，可允许大量的离子沿浓度梯度进入细胞。

在兴奋性细胞，钙浓度受动作电位影响，而在非兴奋性细胞，则不受动作电位影响。

7钙泵：

或称钙转位酶，Ca2+-，Mg2+-ATPase等，具有高亲和力，可通过消耗ATP，将胞内钙逆浓度梯度转移至胞外，以保持胞内钙浓度的低水平。

8铅中毒：

铅一方面与Ca2+及钙调蛋白（calmodulin,CaM）结合，激活Ca2+-CaM依赖酶系，另一方面高浓度时与细胞内巯基激活，可抑制Ca2+-CaM依赖酶系，并呈剂量依赖的双相效应。

9拟除虫菊脂：

可使神经细胞内游离钙浓度增高，可能与其抑制Ca2+、CaM-ATPase、CaM和磷酸二酯酶有关。

10四氯化碳可抑制肝细胞微粒体Ca2+-ATPase，表现为肝内质网酶活性改变及钙的蓄积。

11钙稳态失调的机制

（一）对能量代谢的影响

胞浆高浓度Ca2+通过单转运器使线粒体Ca2+摄取增加，抑制ATP的合成，因为线粒体基质中Ca2+的累计可使线粒体膜势能减弱，ATP合成酶的驱动力降低，从而损害ATP的合成。

Ca2+摄入增加的第二个后果使线粒体呼吸（电子传递）加速，伴有氧自由基生成增加，又可使线粒体内膜脂质过氧化。

线粒体的ATP生成损害可累及细胞膜、内质网上的Ca2+-ATPase及细胞膜上的Na+-K+-ATPase的能量供给，造成细胞内Ca2+泵出减少或泵入内质网减少，进一步升高胞浆Ca2+浓度，最终可导致线粒体内膜的过氧化损伤及可能的水解性损害，后者受Ca2+激活的磷脂酶诱发。

（二）微管功能障碍

肌动蛋白丝的整个细胞通过骨架蛋白的微丝黏附于质膜中的肌动蛋白以维持细胞的正常形态。

胞浆Ca2+增加使肌动蛋白丝同α-辅肌动蛋白和胞衬蛋白分离，促使质膜大疱的形成，质膜变得易于破裂。

（三）水解酶激活

Ca2+对细胞损害机制的第三方面是激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶。

许多完整的膜蛋白是Ca2+激活的中性蛋白酶或需钙蛋白酶的靶位点。

12自由基（freeradicals）是指含有一个或多个不成对电子的分子或离子。

其共同特点是：

具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短。

13自由基在生物体内来源有二：

一是细胞正常生理过程产生；二是化学毒物在体内代谢过程产生。

14许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原反应（redoxcycling）

15机体对氧化损伤的防御系统：

一）非酶类抗氧化系统

在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而清除氧自由基。

例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。

二）酶类抗氧化系统

aSODb过氧化氢酶（CAT）cGSH-Px（GPO）d谷胱苷肽还原酶（GR）

第3章毒作用影响因素

1化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官，靶细胞，到达有效的剂量，浓度，持续足够的时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够产生毒作用。

2毒作用影响因素：

1）化学物因素：

（1）化学结构（取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响）

（2）理化性质（脂水分配系数；大小；挥发性；比重；电离度和荷电性）

（3）不纯物和化学物的稳定性

2）机体因素：

物种间遗传学差异（解剖、生理的差异；代谢的差异）

个体遗传学差异（性别；年龄；生理与病理；营养状态）

3）环境因素：

（1）气象条件

（2）季节或昼夜节律（3）动物笼养形式

（4）外源化学物的接触特征和赋形剂（接触途径；接触持续时间；接触频率；溶剂或助溶剂）

4）化学物的联合作用

３脂/水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficient）是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。

４粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。

颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。

５相对毒性：

将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。

相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。

化学物的联合作用

1两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。

有五种类型：

相加作用（additiveeffect）；独立作用（independenteffect）；协同作用（synergisticeffect）；加强作用（potentiation）；拮抗作用（antagonisticeffect）

2相加作用（additiveeffect）：

指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。

Eg:

甲拌磷+乙酰甲胺磷······乙酰甲胺磷······效应A+效应B

3独立作用（independenteffect）：

由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。

例如：

乙醇·······线粒体········脂质过氧化

氯乙烯·······微粒体·······微粒体脂质过氧化

4协同作用（synergisticeffect）：

多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。

例如：

四氯化碳与乙醇······肝脏·······效应C>效应A+效应B

5加强作用（potentiationeffect）：

指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。

例如：

异丙醇（无毒性）与四氯化碳（有毒性）·······肝脏······毒性Ｂ

６拮抗作用（antagonisticeffect）：

多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和。

例如：

阿托品和甲拌磷·······乙酰胆碱酯酶·······效应Ｂ＜效应Ａ

７化学物发生协同作用和增强作用的机理很复杂。

1）各化学物在机体内交互作用产生新的物质，使毒性增强。

例如亚硝酸盐和某些胺化合物

2）有的化学物的交互作用是引起化学物的代谢酶系发生变化。

例如马拉硫磷与苯硫磷

８联合作用的机制：

（1）生物转化的改变 

（二）受体作用 　（三）化学物间的化学反应 

（四）功能叠加或拮抗 （五）其他 

９毒物联合作用方式：

（一）外环境进行的联合作用：

几种化学物在环境中共存时发生相互作用而改变其理化性质，从而使毒性增强或减弱。

（二）体内进行的联合作用：

这是毒物在体内相互作用的主要方式。

环境或职业有害因素在体内的相互作用，多是间接的，常常是通过改变机体的功能状态或代谢能力而实现。

第5章外源化学物的一般毒性作用重点

1急性毒性：

是指机体一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

2国内多数规范规定24小时内一般不超过3次（选择题）。

3急性毒性试验的目的（了解）

4急性毒性试验的要点（要全面掌握，经常出大题）

5急性毒性分级

我国食品毒理急性毒性分级法（1994）

急性毒性分级大鼠经口LD50（mg/kg）大致相当于70kg人的致死量

6级（极毒）<1稍尝,<7滴

5级（剧毒）1~507滴~1茶匙

4级（中等毒）51~5001茶匙~35克

3级（低毒）501~500035~350克

2级（实际无毒）5001~15000350~1050克

1级（无毒）>15000>1050克

6蓄积作用：

当机体反复多次接触化学物，化学物进入机体的速度（或总量）超过其消除速度（或总量）时，化学物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用（accumulation）。

7亚慢性毒性（subchronictoxicity）是指人或实验动物连续接触较长时间、较大剂量的外源化合物所引起的毒性效应。

8慢性毒性（chronictoxicity）是指人或实验动物长期（甚至终生）反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。

9物质蓄积（materialaccumulation）当实验动物反复多次接触化学物后可以用分析方法在体内测出物质的原型或代谢产物时，称为~。

10功能蓄积（functionalaccumulation）有些化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用，称之为~。

11研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量—反应（效应）关系，确定其观察到有害作用的最低剂量（LOAEL）和未观察到有害作用的剂量（NOAEL），提出此受试物的安全限量参考值;

12实验动物选择

亚慢性毒性试验

年龄：

大鼠80~100狗8~12月小鼠10~15g

数量：

小动物≥20大动物≥6

性别：

雌雄各半

慢性毒性试验

年龄：

大鼠50~70g狗<8月小鼠初断乳

数量：

小动物≥40大动物≥8

性别：

雌雄各半

13试验分组和剂量设计

亚慢性毒性的剂量选择

阴性对照组

低剂量组

中剂量组

高剂量组

急性毒性的阈剂量1/20~1/5LD50

组距：

3~10倍，最低不小于2倍

慢性毒性的剂量选择

阴性对照组

低剂量组

中剂量组

高剂量组

亚慢性阈剂量或其1/5~1/10LD50

组距：

2~5倍，最低不小于2倍

14亚慢性和慢性试验的剂量设计一般有几种考虑：

1）以相同物种的短期毒性资料为依据。

2）对于人群主动摄入的食品和药品，课采用人体可能拟用的最高剂量为剂量设计依据。

（主要是要理解P130）

15观察指标（了解）

第7章外源化学物致突变作用重点

1变异（variation）：

在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，称为变异（variation）。

2突变（mutation）：

遗传结构本身的变化及其引起的变异。

分为诱发突变和自发突变。

3致突变作用（mutagenesis）：

外来因素引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。

4致突变性（mutagenicity）:

是精确的概念，指引起遗传物质发生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测。

5外源化学物致突变的类型：

基因突变，染色体畸变，非整倍体和多倍体

6基因突变：

基因中DNA序列的变化。

因基因突变限制在一特定的部位，故称为点突变（pointmutation）。

分为碱基置换和移码突变。

7碱基置换（basesubstitution）：

由错误配对（mispairing）导致原来的碱基对被错误碱基对所置换，称碱基置换。

8转换（transition）：

嘌呤置换另一嘌呤，或者是嘧啶置换另一嘧啶。

9颠换（transversion）：

嘧啶换成嘌呤，或者嘌呤换成嘧啶。

10移码突变（frameshiftmutation）发生一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成