光动力学疗法中血卟啉衍生物的研究进展.docx
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光动力学疗法中血卟啉衍生物的研究进展
光动力学疗法中血卟啉衍生物的研究进展
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动力学疗法中血卟啉衍生物的研究进展
瑚北省中医药研究院药理研究室（.D0堡坚
广州军区武祝总医院临床药理科f430070）t盎堕,R777,I尸
摘要光动力学疗法为目前临床诊治恶性肿瘤的一种可供选择的新型疗法,其首遗的光敏剂——
血卟啉奸生物,临床疗垃显着,蹙到目内外的普遍重视.此疗法与手术,放疗,化疗等联合应用是恶
性肿瘤有数的治疗手段之一.本文以血卟啉新生物为代表,从光源,药化,药理噩临床应用等方面作
了综合论述.
关睫词圭垄盎茔疽彗一圭:
盐煎生堑
光动力学疗法（photodynamictherapy,PDT）
是利用光敏物质与肿瘤细胞相亲合的特点,采用某一
波长的光激活光敏物质,经一系列生物学效应,产生
荧光及毒性中间产物,以此用于肿瘤定位及杀伤肿瘤
组织的一种新疗法.它为临床治疗多种恶性肿瘤开创
了一种新的独特的治疗途径,并受到国内外医药界的
重视.目前,已用于临床或正在研究的光敏剂均属卟
啉类化合物,其中血卧啉衍生物（hematoprophyrin
derivatiVe,HPD）研究最为普遍,是临床PDT
首选的卟啉类化合物.
1900年Rabb就发现某些染料（如吖啶橙）对生物
分于的光动力学效应u19B1年Lpson为了提高血
卟啉在肿瘤中的选择性摄入率,用冰醋酸一硫酸（19:
1J处理血卟啉二盐酸盐,从而导致I-tPD的诞生
1979年Dougherty等首先报道运用HPD的光动力学
疗法（HPD—PDT）治疗大鼠乳腺移植瘤,其中半
敷以上肿瘤消失,且90d内无复发1978年Doughertv
将HPD用于J临床,113个人类体表肿瘤或皮肤转移瘤
接受HPD—PDT治疗,其中111个肿瘤消失或缩
小,近期疗效显着.近20年来已有十几个国家对
HPD进行了广泛,深入的研究.本文将综述这方面
的研究.
I激活光蔼i
在HPD-pDT中激活HPD的光源选择是杀伤
肿瘤组织的主要环节.目前已有lO多种光源被采用,
基本可分普通光源和数光两类.普通光源因数活能量
不足,已趋于淘汰.但有报道.缗灯光敏治疗机的问
世为临床光敏诊治提供了新光源,经摅光可得到405nm
国蓟学杂志l9年第28蕃雨丁萌
左右诊断用紫光和630rim左右治疗用红光,穿遗组织
lcm左右,其光斑面积大,光谱范围广,翰出功率稳
定,较适用于治疗体积大的肿瘤.澈光已被普遍采用.
诊断用激光以氪离子激光器为佳,其波长为406.3～
415.4rim,功率为200mW”.可调谐的染料激光器
也常采用,如钕钇铝石榴石（Nd:
YAG）染料激光
器能产生265～420rim波长的可调单色光,临床应用裉
方便c7].
治疗用激光器中连续式与脉冲式疗效相当.常用
的氩离子泵捕染料激光器使甩一种由氲激光驱动的若
丹明（rhodamine）染料,波长在可见光范围内可调谐,
但功率最多仅为氩激光的25.近年金蒸气脉冲式激
光器已逐渐被采用,其发射波长627.8nm,发射功率
高达500mW/cm2,对动物肿瘤组织穿避力强,肿瘤
坏死明显.Hisazumi认为金蒸气激光比连续波染料
澈光能穿八更深组织,但波长固定不能激活其它光敏
剂.把金蒸气激光中的金属改为铜是容易的,而铜蒸
气激光则能驱动染料激光哺.
光导纤维的应用促进了PDT的发展,光纤末端
徽透镜的改进可用于不同部位的肿檀诊治如具圆柱
形顶端的弥散光纤能用于治疗支气管和食管的环状病
灶.石英光纤插入肿瘤组织内进行组织问照射可使有
效深度增加.
2卟啉类化合物
临床常用的肿瘤光化学诊治剂,如血卟啉衍生物
（HPD）,光敏素Ⅱ（photofrinⅡ）,Y—HPD及癌
光啉（PsD一007）等都为组分复杂的混合物.Peter
等呻从HPD中分离出21种不同卟琳类化台物（不包
括光学异构体）,这些化合物是血卟啉双乙酰类衍生物
（附表）.
HPD的生物活性与脂水分配系数有关.实验证
明亲脂性强者光敏活性强,脂水分配系数在2～l0之
间者有效,而碱活化后的HPD抗肿瘤话性最强n0
PsD一00l和癌光啉（PsD一007）中低极性组分对动
物移植瘤的光动力学治疗技应远大于HPD亲水性组
分…
近年来国内外把发展光敏剂的注意力集中于分离
和合成结构确定的单一成分.采取保留母核骨架结构,
改造周围基团的合成方法,既保留血卟啉原有的光敏
效应,叉改变整体分子极性,从而增加组织摄入量,
提高对肿瘤的PDT疗效.黄素秋将胆甾醇以酯
的形式与卟啉相连合成了卟啉胆甾酯,对喉癌细胞
（HEP一2）的光敏致死率比合成的水溶性卟咻（TP
PSTAMP）高.张格等3J以氧化血红素为原
国药学杂志l9%年第鹩軎冒i了职
附表血卟啉双乙酰类衍生物
喜..
.
南,l如.a?
口岛丑p删,
料经HBr/HOAc加成得到3.8-二（卜溴乙基）攻卟
209
啉Ⅸ二氧溴酸盐,再与R—oH及R—SH反应制得半
合成血卧啉醚或硫醚衍生物.这种中间体与甲醇反应
即得血卟啉单甲醚（PSD一04d）,其光动力活性与国
外HPD（如photofrinⅡ）PsD007及Y—HPD
相当.
3卟啉类化台物作用机理
3.IHPD的药理作用机制
多数学者认为,HPD的作用机制在于单态氧
（02）和自由基的作用.浓度低时HPD以单分子存
在,主要作用因素是单态氧（O2）.光敏剂fHPD）,
光能（激光）和氧的同时存在才能产生单态氧（O2）.
单态氧（Oz）是存在百万分之一的高能电子激活态分
子氧,半衰期极短,具有强烈的氧化活性,是高度细
胞毒剂,能参与细胞内许多化学及生物氧化过程,以
致杀死肿瘤细胞.浓度较高时HPD以聚集态存在,
主要作用因素是自由基.中舟自由基（如超氧阴离子
自由基,o|,0H及水化电子e等）攻击生物分子,
引起～系列链锁反应,导致肿瘤细胞的坏死
据报道HPD对肿瘤细胞具有强烈的光敏杀伤作
用,其主要作用为:
3.f.f对细胞生物膜的影响¨:
以类脂双层分子为
骨架的生物膜受到PDT效应中产生的单态氧（Oz）
攻击,造成脂质过氧化,膜的脂质流动性发生变化,
极性基团松弛,在静电和疏水键作用下,结合在膜上
的蛋白质发生移位和脱落,膜结构紊乱,对葡萄糖,
一
亮氨酸甘油骑苷和尿苷的摄取受阻,从而破坏
细胞生长,分裂及代谢过程.电镜观察表明,HPD
光敏效应可引起线粒体皱缩,细胞膜凹陷及空泡形成,
膜通适性增加和细胞膜膨胀.
3.1.2对亚细胞结构和功能的影响¨:
亚细胞结构
是HPD光辐射杀伤作用的重要靶点,其中线粒体对
o2最为敏感.BPC—A6-7细胞株与HPD合并,照
光2minHp出现线粒体肿胀,蜡突减少或消失,照光10
min线粒体出现灶性空化或空洞状.内质网呈现肿胀,
质膜出现裂解,异染色质凝聚,附于核膜,膜浆内不
见核糖体.
3.I.3对细胞内酶释放及活性的影响Y—HPD
加光使溶酶体膜破坏致使溶酶体内的水解酶,RN,
DN…,组织蛋白酶及酸性磷酸脂酶被释放.由于水
解酶的释放,使自体细胞内的蛋白质,核酸,糖等水
解成肽,氨基酸,核苷酸,磷酸,单糖等,最终导致
细咆死亡.在肝癌细胞线粒体酶活性的光辐射效应实
验中发现,HPD能显着抑翻线粒体ATP酶和腺苷
酸激酶的活性,MDA太大增加I线粒体琥珀酸脱氢
酶（SDH批）活性随处理后时间延长而减弱,细胞
质膜5L棱苷酸酶（5L…）活性在处理后早期增强,
以后下降I对线粒体膜和细胞质膜上酶类活性的破坏
是HPD光敏杀伤人肝癌细胞的主要途径.抑制线粒
体中细胞色素氧化酶的活性,细胞呼吸减弱甚至消失,
从而使细胞死亡.
3.I.4对基因表达的影响”;HPD对细胞核转录
恬性有明显抑制作用,I{PD在3～7g/ml范围内随
浓度的增加,其抑制作用递增.HPD的光动力损伤
使染色质呈凝缩状态,基因转录活性受到抑制.单态
氧（Oz）的产生可加速RNA聚合酶的降解,使细胞
核酶活性降低,导致转录异常,从而影响细胞的正常
分化和生长.
3.1.5对肿瘤擞循环的影响
肿瘤组织内含有大量血管生成因子,其馓循环相
当丰富,细胞生长迅速研究表明,大量HPD贮存
于肿瘤血管基质内,其光敏作用破坏血管系,导致肿
瘤组织蚨血,缺氧而坏死.
3.2HPD的药代动力学
tiPD静脉蛤药后先与血清蛋白结合分布于各脏
器组织,后经过肝脏灭活,由肾排出.HPD在动物
组织内残留时间为24～72h.肿瘤组织排出比正常组织
晚72h臼一|-IPD10mg/kglv于荷瘤小鼠,lmin组
织内达高峰,lh后肿瘤组织选高峰,代谢3h后,体内
脏器中HPD含量肝>瘤≥肾>肺>窿肤>胃嚣肌8】.
HPD对肿瘤组织及正常组织的吸收比≥l0.
合成的血卟啉单甲醚（PsD一044）在S180内瘤
荷瘤小鼠20mg/kgiv后30min,不同组织中药浓均
达峰直,3h肿瘤/皮肤和肿稽骨骷肌分布此昂大,分
别为3和12.2,此时体内分布为:
肝≥肿瘤>肺>皮
肤>肾>脾=心肌=骨骼肌,未透过血一脑屏障9=.
4体外试验与临床应用
4.I临床诊断
用卟啉雾化吸入法对36倒肺癌患者进行支气管荧
光镜检,阳性荧光符合率为87.5,与常规纤维支气
管镜检阳性所见相符,并得到细胞涂片,活检的证
实...用该法诊断320倒肺癌患者,用性267倒,可
疑25侧,朋性28侧”.肿宿组织能选择性醋留HPD,
用波长为390450nm紫光照射,能发出6O0～700nm桔
红色荧光,这种荧光诊断技术能辅助恶性肿瘤的诊断
及手术前肿瘤定位.
4.2体外试验与临床治疔
HPD—P1]T对一般织学类型的肿瘤有良好的
治疗作用.抗瘤谱广.HP.D难以进入严重疤痕中的
中国每杂志.驰年第卷第期
肿瘤组织,对浅表型的局部肿瘤可根治,对深部厦浸
润性恶性病灶可作姑息疗法.liPDPDT平均有效
率为7O～80,早期患者有效率为80～90”..
4.2.IF1PD与单克隆抗体的联合应用:
以单克隆
抗体为特异性载体与HPD变联制备的免疫光敏剂具
有对肿瘤组织靶向的杀伤作用.周薇薇等将ttP）
与抗人T淋巴细胞McAb交联,体外杀伤效应提高9.5
倍.体外实验中,l{PDMcAb3G9交联物照光比
单用HPD对胃癌细胞株BGC823的细胞毒效应提
高l7倍,HPD—McAb3Hl1则提高8.6倍.交联物
I1PD—BBd.3体外对靶细胞的杀伤救应比HPD高
l5倍.肿瘤缩小4O以上i裸鼠移植瘤试验中,抑瘤
效应增强,能显着延长荷癌鼠的生存期,HPD用量
为常规用量的1/5～l/10”.单克隆抗体与HPD的
导向作用,提高了HPD的选择性杀伤作用,减少了
用量厦副作用.
4.2.2HPD与放疗的联合应用:
HPD具有良好
的放射增敏作用.动物实验表明,PsD一007合井线
疗效大于单纯X线照射的1.44倍刚;Hela细胞经
HPD处理后可提高辐射敏感性（SER）10～
67.7.对3l例肿瘤患者术前绐}lPD放疗组,15
倒照射后临床检查和术后病理检查肿瘤皆消失比.
HPD的增敏作用是因为加强了生物瞳脂质过氧化作
用,从而使肿瘤组织中乏氧细胞对辐射的敏感性增加.
4.2.3HPD与化疗的联合应用:
HPD对肿瘤细
胞不同周期时相杀伤作用是不同的.ChristeflSefl0
用体外培养的NHIK3025,HeLas3,NHIK1922及
V79d种细胞系进行同步化处理,结果表明,S期细
胞对HPD敏感性最高,G期则最低.HPD与化疗药
对体外培养的MGc80—3细胞低剂量（5gg/m1）联合
应用实验中,选择化疗药羟基脲把细胞阻断在G/S
期之间,氟糖啶把细胞阻断在S期,绐药后5h,大部
分细胞进八S期.此时l_1PD—PDT显示明显的协同
光敏杀伤作用.
4.2.4HPD用于白血病的治疗;HPD对白血病
细胞也有选择性杀伤作用.实验表明,白血病细胞对
HPD光敏感性均比正常造血主细胞高,L12lO,
Hll6O及L615白血病细胞均比其相应的DBA/2小
鼠,人体及615系小鼠cFuGM的敏感性高4～5
倍门.临床上抽取患者骨髓或静脉血进行体外HPD
光敏处理,再输八患者体内,使患者得到净化处理.
用该法处理小鼠,使其生帝期延长30.用该浩对19
倒其它治疗无效的晚期白坤.病患者.进行自体骨髓净
化处理后,近期总有效率为78-9.”.
————————————————————————L——一
中国葑学杂志1993年第2B卷第4期
5问题与展望
目前,HPD中的活性成分和拘效关系还不明确,
因此制剂的质控标准较碓确定.由于激光和红光的穿
透力不足.临床上仅适于局限性肿瘤,对全身性及浸
润性肿瘤治疗尚有困难,远期疗效还有待于进一步研
究.
HPD结构上结合抗癌剂（如5一FLt）以致达到
l双重抗癌作用的研究和对卟吩衍生物,叶绿素降解产
物,以及其它光敏剂的研究使光动力学疗法走向新的
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27刘国靡t张建军.李希壳.血I1啉衍生物对x线照射的
HelJa细胞增戢技应.实口周围两大
腿内侧阴部肛周围前腹部及腋下均出现较严重
的充血性红斑,诊断为卡慢舒液过敏所致的药疹,即
刻停服卡慢舒液,外涂皮炎平霜,tid,肌注地塞米杜
4mg,qd口眼扑尔敏2mg,bid.治疗2d未见明显好
转,改用l0葡萄糖溶液400加I加入地塞米秘4mg
维生素c1.0g,10%氯化钾液3ml静脉点滴,qd.治疗
3d皮疹渐消退而脱皮,改口服泼尼松2.5rag,bid和扑
尔敏2mg,bid,7d后痊愈.
卡慢舒液引起药疹,笔者未见国内丈献报道.奉倒
在口眼卡慢舒液的同时未服其它任何药物和特殊食物,
赦可认为系卡慢舒液引起韵不良反应,值得临床重
视和探讨.
0-J
肌内注射青霉素钠盐格出现喷射状呕I例
解放军146医院（976003）王义存
患者,女,70岁,退休工人.有磺胺类药过敏史.
自述感冒咳嗽,服麦迪霉素片,棕色合剂等药物治疗,
无好转.经X光透视检查,诊为支气臂肺炎.经皮试
阴性后,于1991年l1月29日下午4时肌内注射青
霉紊钠盐80万u（山东省济宁抗生素厂产品,批一
号:
91oB09J.注射后约-岬枷,病人即感胃部不适,
约20miI1开始悉心呕吐,并逐渐加重,后为剧烈喷
射状呕吐.呕吐物为胃内存物和少量胆汁.出现不良反
应后,即肌注射甲氧氯普胺lOmg,爱茂尔2ml,针刺双
侧内关亢,症状有好转,同时瞢滴l0葡萄糖液5OOml,
加氟美松lOmg,约5时许挂j鞋消失,病人恢复正常.
该患者呕吐为崩青霉素局茸虫,可能为特异性反应.
褥{杂志Jg93年幕z8卷第4
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