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口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
口服定位释药系统是指利用物理化学原理，以及胃肠道局部pH、胃肠道酶、制
剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，使药物在胃肠道特定部位释放的给药系统。
口服缓释、控释制剂由于受到胃排空和肠道转运的影响，在胃肠道吸收部位滞留时间有限，不能充分发挥缓释、控释制剂的优点。
目前缓释、控释制剂的研究热点正从传统的一级或零级释药系统向更具针对性的定时、定位释药系统转变，从而达到高效、低毒、不良反应少的目的。
口服给药定位释药系统根据其在胃肠道释药的位置不同分为：
1.胃定位释药系统；
2.小肠定位释药系统；
3.结肠定位释药系统。
中国药典将后二者定义为迟释制剂，其中小肠定位释药系统比较常见，如肠溶衣片剂与肠溶衣胶囊，通常是为了避免药物在胃内灭活或对胃黏膜的刺激性，减轻胃部的不适而延迟到小肠内释放的制剂，其制备技术也比较成熟，本文不再赘述。
口服定位释药系统是近几年比较引人注目的一类新型释药系统，其特点是将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位后，以速释或缓释的形式释放药物。
将口服药物设计成口服定位释药系统的目的有：
1.改善药物在胃肠道的吸收，改善因受胃肠道运动的影响而造成的药物吸收不完全，生物利用度低的现象；
2.避免某些药物在胃肠生理环境下的灭活，尤其是某些在胃肠道有特定吸收位置的药物，或者是一些大分子量生物制品药物，如蛋白质与多肽，制成结肠定位释药系统，使其有可能成为口服吸收药物；
3.提高胃肠道局部疾病的治疗效果，例如药物在胃肠道局部炎症或溃疡部位的定位释放，可以提高疗效，减少药物用量以及降低全身吸收的毒副作用。
口服用于治疗胃肠道局部病变的药物，除胃肠道难以吸收的药物外，大部分剂量通过小肠吸收进人血液循环，再由血液循环将药物分布到全身各部位，也包括胃肠道局部病变部位。
对胃肠道病变部位治疗的药物通常是分布在该部位的药物。
因此若通过口服给药定位释药系统将药物直接定位释放于病变部位，其局部药物浓度高于体循环的浓度，还可以延长持续作用时间，显著提高治疗效果，也可降低药物因分布于全身而产生的毒副作用。
第二节
口服给药胃部定位控制释药系统
一、胃部定位控制释药系统的概念、分类与特点
1．胃部定位控制释药系统的概念
胃部定位控制释药系统是通过黏附、漂浮或膨胀等作用定位（滞留）于胃中释放药物的
口服定位释药系统。
又称胃内滞留给药系统。
胃部定位控制释药系统在提高药物疗效以及降低药物毒性方面的优势已经引起国内外学者越来越多的关注。
尽管口服固体药物传递系统具有很好的体外释放模型，但是药物的吸收与体外实验所获得的数据往往不具良好的相关性，其主要原因是胃肠道体系的复杂性和生物间的个体差异，这种差异主要表现在生理过程方面。
例如，胃肠道的转运和胃滞留时间，后者与胃排空密切相关，并在整个制剂转运过程中起到至关重要的作用。
胃排空是一个可变性大的复杂过程，这就使得药物在体内的转运行为具有不确定性。
为了避免这种可变因素对药物释放的影响，可以控制药物在胃内的滞留时间，使释药环境和吸收环境不变，达到吸收可控和良好的局部治疗目的。
胃部定位控制释药系统的设计与开发正是基于这种考虑。
2．胃部定位控制释药系统的分类
按照定位原理，胃部定位控制释药系统可
分为如下几类：
1.胃内生物黏附型给药系统（intragastric
bioadhesivedrugdeliverysystem）；
2.胃内漂浮型给药系统（intragastric
floatingdrugdeliverysystem）；
3.胃内膨胀型滞留系统（intragastric
swellingandexpandingdrugdelivery
system）等
3．胃部定位控制释药系统的特点
（1）改善药物的吸收，提高生物利用度对于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药
物，其吸收和生物利用度可以得到改善和提高。
由于口服药物的吸收部位主要位于小肠，
普通口服制剂或缓释、控释制剂中药物，经胃排空后在小肠内的转运时间基本恒定，约为2－4小时，而胃部定位控制释药系统可在胃内持续释药5－6小时，释放的药物缓缓通过小肠，延长吸收时间，可提高生物利用度。
某些药物，如胆酸与维生素B2，在小肠的上部有特定的主动转运吸收部位，转运的速度与载体的量有关，属于非线性动力学过程。
如果制剂在胃内很快崩解释放，当大量的药物通过吸收部位时，载体被饱和导致吸收不完全。
将这些药物制成胃部定位缓释系统，可以明显地改善吸收效果。
对于在肠道环境内溶解度低或不稳定的药物，可滞留在胃内溶解、吸收或溶出的药物缓缓进入小肠得以充分吸收。
一些化学药物，如桂利嗪胃漂浮胶囊、氯氮平胃漂浮片和米卡霉素胃漂浮缓释片等胃部定位控制释药系统都是很好的例证。
（2）提高药物的局部治疗效果
对于在胃及十二指肠部位局部发挥药效的药物可以增加治疗作用。
胃部定位控制释药系统在胃内滞留可以延长药物与胃及十二指肠部位局部病变部位或受体的接触时间，提高局部药物浓度，因此而增强治疗作用。
例如市售硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片的应用，以及左金胃内漂浮制剂、元胡止痛胃漂浮型控释片等治疗胃及消化道局部病变的中药复方胃内滞留制剂是为达到此目的而设计研究的。
二、胃部定位控制释药系统
1．胃内黏附型
胃内黏附型释药系统属于生物黏附制剂，其设计原理主要是采用适宜的黏附材料作为辅
料，与药物制成固体制剂，如片剂，胶囊等，口服后黏附材料通过静电吸引或由于水化形成
氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的。
应该注意的是：
对胃
黏膜有刺激作用的药物不宜制成胃内黏附型滞留制剂；由于胃液流量、pH、黏度、电解质成分易变，以及胃黏膜较厚且处于不断更新之中，该系统给药存在一定的局限性。
设计生物黏附制剂的关键是选择适宜的黏附材料，用于口服的生物黏附材料应无毒、无吸收、
有良好的生物相容性、黏附力适宜、作用迅速、与药物易混合并不影响药物释放，价廉易得。
常用黏附材料有卡波姆（Carbopol）、羧甲基纤维素（CMC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、海藻酸钠、西黄蓍胶等。
研究表明阴离子型聚合物结合胃黏膜的能力高于中性及阳离子型聚合物，水不溶性聚合物优于水溶性聚合物。
聚合物材料的黏附强度与其分子式、分子构型。
溶解度、浓度有关。
此外聚合物表面极性、链的柔顺性、胃肠道pH、体内消化液多少也有一定影响。
通常根据主药的性质选择合适的黏附材料，为了取得理想效果。
常混合使用不同的黏附材料。
有几种方法可用来制备生物黏附型的缓释或控释系统。
例如，用水溶性聚合物将具有缓
释或控释特征的药芯全部包衣或部分包衣。
释药系统在胃黏膜组织表面滞留的时间取决于该聚合物的溶解度。
如果是交联的生物黏附性聚合物，则首先必须被水解才能产生有效的生物
黏附性。
在水解过程中，聚合物有可能与释药系统分离或提前释放药物，水溶性药物尤其可
能提前释放。
水溶性差的药物可直接分散于具有凝胶作用的聚合物中，以克服提前释药的现
象。
另一种方法是将药物直接分散在生物黏附性聚合物材料中，或将已制成的生物黏附型释
药系统再用黏附性聚合物包衣。
2．胃内漂浮型
胃内漂浮型释药系统是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，于胃液中呈漂浮状
态的胃部定位控制释药系统，又称胃漂浮型滞留制剂。
这种释药系统是根据流体动力学平衡
体系原理（hydrodynamicallybalanceddrugdeliverysystem，HBS）设计的胃内滞留制剂。
该制剂通常由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成，可以胶囊、片剂或其
他形式存在，口服后亲水胶体遇胃液产生水化作用，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层连
续的凝胶屏障，维持骨架的密度小于胃内容物（1．004～1．01）而漂浮于胃中，使其不受胃排空的影响。
凝胶层厚度随着在胃中滞留的时间延长而增加，可以控制胃液渗透进入释药系统的速度，
从而起到缓释或控释作用。
滞留期间，药物的溶出是以扩散和亲水胶体的溶蚀为主，能保持
零级释药模式均匀释放，释放出的药物在胃部或缓缓进入十二指肠而有充分的局部作用或吸
收时间。
这对于一些在胃及十二指肠吸收或产生局部作用的药物，更利于充分发挥药效，提
高生物利用度，所以有人也将其称为生物有效性制剂。
理想的胃内漂浮型释药系统应具有如下特
性：
1.在体温状态下，片剂接触胃液后，表面能水化形成凝胶屏障，并膨胀保持原有片剂形
状；2.片剂的组成利于在胃内滞留，保持漂浮状态，即片剂的密度小于1；3.药物的性质、用量、辅料的选择应符合胃内漂浮型给药系统要求的释药特性，缓慢溶解、扩散，并能维持胃内漂浮和持续释药时间通常达5～6小时。
胃内漂浮型释药系统设计成败的关键在于能否在胃内产生预期的漂浮效果，若不能漂浮，
则仅相当于普通的缓释制剂。
3．胃内膨胀型
胃内膨胀型释药系统是一种在胃内体积迅速膨胀，以至于无法通过幽门，滞留于胃中的
释药系统。
这种给药系统通常含有树脂或水凝胶材料，可在胃液内吸水膨胀至原体积的几倍
或几十倍。
无法通过幽门而滞留于胃中，药物释放完后，残留系统溶蚀或被降解成碎片而被
胃排空。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键[1]。
也有人尝试改变剂型的形状，如折叠或卷曲的方法制成胃内滞留释药系统，服药后折叠或卷
曲部分在胃内撑开，使其不能通过幽门。
Curatolo和Lo[2]提出一种螺旋式的膨胀释药系统
见图12－1。
这种释药系统的中心是个药物储存库，四周附有一个或几个维持滞留的滞留臂，这些滞留臂是由纤维类物质制成的，能够保持药物在胃中的滞留。
口服时，剂型呈圆柱形，进入胃后，滞留臂展开形成一个大于3cm的圆盘，药物释放后，滞留臂逐渐软化、降解，最后脱离药物储存库。
滞留臂的纤维材料应具柔韧性，以免戳伤胃肠道壁，但也应有足够的硬度，保证其不被胃排空。
在beagle犬动物试验中，带有4个滞留臂的药物释放系统在胃内的滞留时间为24小时左右，而带有一个滞留臂的释放系统却不能在胃内滞留。
由此可知药物在胃内的滞留和药物制剂的尺寸存在着一定关系。
图12－1胃内膨胀型滞留释药系统示意图
设计成胃内膨胀型释药系统的基本条件是系统本身在胃的生理条件下不能崩解。
另一方
面不能对胃肠道的正常转运造成障碍。
为了保证安全性，膨胀型制剂的临床试验前还要符合
如下条件：
1.膨胀型制剂进人体内后不受胃活动的影响；2.边缘必须是钝口，以免损伤胃黏
膜；3.通过胃肠道组织学检查，确定制剂在胃内的滞留；4.制剂的释药时滞具有良好的重现
性；5.下次给药前，制剂应通过溶蚀或降解被胃排空，以免积累在胃中。
目前，适合制备胃内漂浮型滞留制剂的药物主要有：
1.剂量小的药物，主药占全片的5%～50%；2.不影响整个制剂在胃内的滞留时间的药物；3.在酸性条件下稳定，且在酸性下易
被吸收的药物，特别是从胃部吸收的药物；4.胃酸分泌抑制剂，即某些药物通过与胃壁细胞
膜上的受体结合而抑制与胃酸分泌有关的腺苷酸环化酶的活性的药物；5.胃部治疗药物，如
某些药物通过抑制胃黏膜上的幽门螺杆菌而发挥治疗胃肠炎的作用，例如小柴碱；6.在小肠
上部特定部位最佳吸收的药物。
口服胃定位给药系统从出现至今已有多年，近年来这种制剂的发展不仅体现在新技术和新
材料的应用。
也体现了多种制剂技术的组合。
作为新一代的缓控释制剂，胃定位的技术可很好地起到胃靶向的作用。
但要实现这种给药系
统的临床应用，尤其是中药制剂，还有很多工作要做。
如体外质量标准的研究，体内外相关
性等等。
随着胃内滞留型制剂技术的进一步发展。
将有更多的药物可设计为胃定位释药制剂，
以达到提高生物利用度和疗效、降低毒性和不良反应的目的。
三、胃内漂浮型制剂的制备与质量评价
（一）胃内漂浮型制剂的制备
目前应用较多的胃内漂浮型制剂常为片剂和胶囊剂。
理想的胃内滞留漂浮制剂应符合如
下条件：
1.遇胃液表面快速形成水凝胶，防止体系崩解；2.保持制剂的相对密度＜1，确保体
系能在胃液中漂浮滞留；3.药物以一定速度经由凝胶屏障释放等。
胃内漂浮制剂的制备工艺
基本上同普通缓释、控释制剂，但考虑到漂浮制剂应具有的漂浮作用，其制备与一般缓释、
控释制剂又有不同之处。
胃内漂浮型片剂制备尽量采用于法制粒压片或干粉末直接压片，湿法制粒压片不利于片剂应用时的水化滞留。
另外，压片力的大小也会对片剂的漂浮性能产生影响，压力增加，制
剂的密度增大，片剂的漂浮力降低。
另外，干燥时间的长短也会影响起漂的快慢和持续时间
的长短，通常HPMC必须干燥24h以上才能快速起浮而不沉降，并在胃内持续漂浮7～8h以上[3]。
胃漂浮胶囊剂的填充药料若为粉末，须固化处理，以达到控制药物释放的目的。
固化过
程中脂肪性辅料渗入胶囊填充物料中，冷却后将胶囊各组分固化在一起，使制剂具备一定的
强度，以抵抗胃蠕动而不致发生破碎并具有相应的持浮力。
如有人采取80℃加热10min[4]。
或70℃加热15min的方法进行固化处理[5]。
采用37%甲醛交联普通明胶胶囊壳的方法制备胃内滞留型控释胶囊，不仅达到使制剂漂浮的目的，
而且可有效地控制药物的释放[6]。
（二）胃内漂浮型制剂的质量评价
胃内漂浮型制剂作为新型药物给药系统，其质控方法还处在不断的发展和完善中。
胃内
漂浮型制剂除应满足普通制剂的质量要求外，还可采用如下方法评价。
1．体外漂浮性能测定
研究漂浮制剂体外漂浮性能对预测其体内
漂浮行为具有参考价值，但目前尚无统一的评价标准。
将漂浮片置人工胃液中直接观察系统
的漂浮性能，通常漂浮片在人工胃液中的漂浮可持续4h以上，而普通片剂立即沉入液底。
该法简单、直观，为大多数研究者所采用。
可以秒表测定胃内漂浮型缓释制剂完全漂浮于液面上的时间对其漂浮性进行评价，也可用石英弹簧秤测定制剂所受持浮力，评估漂浮片漂浮性能的优劣，比直接观察法更客观、准确[7]。
2．体外膨胀性能测定
采用自制注射器膨胀测定装置，先往注射器中加入一定体积的人工胃液，除去气泡后，
将漂浮片置于注射器中，记录初始刻度，每间隔一定时间观察体积膨胀的变化值，从而对不
同工艺制备的胃漂浮缓释片的膨胀性能进行量化评价，优选出膨胀性能较好的漂浮片[8]。
3．体外释放度的测定
胃漂浮制剂的体外释放研究方法，可以参照普通亲水凝胶骨架片的方法，一般采用经典
固体制剂的转篮法、桨法，也有采用连通池进行体外释放研究。
漂浮片的释药机制与一般缓
释制剂一致，有零级、一级或符合Higuchi方程规律释放的动力学过程。
有人认为除非漂浮片能够在溶剂中不断蚀解，否则所含药物很难达到完全释放，提示漂浮制剂亲水凝胶骨架的蚀解对于提高其中所含药物的最大累积溶出量起重要作用[9]。
4．体内漂浮性能试验
（l）X射线法
将硫酸钡掺入漂浮制剂中，服药后，通过X光透视可以观察体内漂浮制剂的动态变化过程。
但硫酸钡密度较大，用量过大会影响制剂的漂浮力。
（2）γ闪烁技术
采用同位素标记漂浮片，以普通片为对照，服药后用γ闪烁照相技术监测制剂在胃肠道的行踪。
其中以用γ闪烁照相技术监测同位素99m锝（99mTc）标记的胃漂浮制
剂最为常用。
99mTc具有半衰期短（6h）、辐射强度小的特点，受试者易于接受。
（3）内窥镜法
将胃镜直接插入胃内观察胃内漂浮片的残存状态，所获结果更为可靠，且不受其他因素影响。
（4）磁标记法
实验前将制剂进行磁标记，再用一个灵敏度高的生物磁性测定仪进行监测。
由于不需要进行射线照射，此法用于人体试验具有高度的安全性。
（5）超声波检查法
该法曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处具体位置、进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况。
5．药物动力学参数测定
关于胃内漂浮制剂药物动力学研究模型动物的选择颇具争议，由自制替硝唑胃滞留胶囊
的体外溶出数据得到的T50约为普通胶囊的12倍左右[5]，以普通胶囊为参比制剂的人体相对生物利用度为163．2%[10]，说明其缓释效果明显。
比较胃内漂浮片与普通片在家兔体内的动力学参数，发现两者之间无显著性差异，认为可能
是由于兔的体位与人不同所致[11]。
因为四足动物胃的位置与人有很大差异，漂浮制剂的体内药动学研究，选用人体为试验对象较为理想。
考虑食物对漂浮行为的影响，受试者应先服用一定食物后再服用漂浮制剂。
四、中药胃内滞留制剂有关问题的讨论
（一）胃内滞留制剂在药物治疗方面的特点
胃内滞留制剂与一般的缓释、控释制剂相比有其特殊性。
在药物治疗方面有两个主要特
点，一是吸收部位主要在胃内及十二指肠的药物的吸收时间延长，吸收得以改善，生物利用
度提高。
中药制剂如要达到此目的，首先必须了解药效成分的吸收机制和体内过程和其稳定性，
例如，氧化苦参碱在胃及小肠前段的吸收良好，且在胃肠道下段会被代谢成与其药理活性和治疗作用有差异的苦参碱，因而设计制备了氧化苦参碱胃内滞留缓释片[12]。
这类胃内滞留制剂要用人体药物动力学参数说明其设计的合理性和必要性，最终还要用临床试验对其有效性加以证实。
如果药物在整个胃肠道均有吸收或在胃酸条件下药效成分不够稳定，则不必设计为胃内滞留制剂。
其二，胃内滞留制剂可以提高药物的局部治疗效果。
对于在胃及十二指肠部位起局部治
疗作用的药物可以增加疗效。
中药有许多治疗胃及十二指肠部位局部病变的有效方剂和药物，设计开发为胃内滞留制剂比较有利，例如左金胃内漂浮片、元胡止痛胃漂浮片的研究等。
若这类方药主要起局部治疗作用，且主要药效成分又难以在胃肠道吸收，就难以用体内药物动力学参数评价其体内过程。
因此认为在进行体外试验，以及安全性试验和药效学试验的基础上，建议允许直接进行人体胃内滞留试验，进而进行临床试验研究。
化学药物中一个典型的例子就是复方硫酸庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片的研究和上市。
（二）中药胃内滞留制剂当前存在的主要问题
中药缓释、控释制剂存在的问题，例如立题依据，药效物质基础、体外释放与体内过程、前
处理和成型工艺，以及质量评价等问题，中药胃内滞留制剂同样存在。
尤其是中药复方胃内滞留制剂的胃滞留时间是否能达到要求也是研究中药胃内滞留制剂的关键问题。
许多中药含有大量的多糖、黏液质，这类成分具有较大的黏性和吸湿性，而且密度也比较大，如果提取物不加以分离直接用浸膏制为胃内漂浮制剂，则难以达到持续漂浮的作用，而且其质量也难以控制。
因此中药胃内滞留制剂还有赖于药效物质基础和提取分离
技术的研究。
也有将中药复方中的药材直接粉碎后不加以提取分离，直接制为胃漂浮滞留制剂者，这
类制剂需要使用较多的辅料，否则其漂浮时间难以达到要求。
另外粉末入药其释放度的重现
性就会比较差。
第三节
口服结肠定位释药系统
口服结肠定位释药系统（oralcolon－specificdrugdelivery，OCDDS）是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，在到达回盲部后的结肠部位释放药物的一种新
型药物控释系统。
结肠定位释药系统的特点在于：
1.可将治疗结肠疾病的药物靶向输送至结肠病灶处，不仅降低了常规的口服或直肠给药
的毒副作用，可提高局部药物浓度，增强疗效，减少给药剂量,提高患者的顺应性；
2.结肠定位给药可以避免药物在胃肠道上端被胃肠道酶所降解，提高多肽、蛋白、疫苗类药物口服给药的生物利用度；
3.结肠定位给药属于迟释制剂，可用于时辰发作性疾病，如哮喘，心血管疾病
的预防、缓解和治疗。
结肠定位释药对于需经大肠给药来治疗疾病具有特殊的意义。
普通制剂口服后，有些药
物在到达结肠和直肠前就会被吸收或降解，因此经常采用直肠给药（栓剂或灌肠剂）将药物
直接施予结肠或直肠达到局部或全身治疗目的。
但直肠给药有很多缺陷，如灌肠法给药的缺陷是药物在结肠的分布不均匀，个体差异大，药
物只限于在直肠和乙状结肠，到达不了横结肠和升结肠，用药的顺应性也差；而栓剂的缺陷
是只能用于治疗直肠疾病或全身治疗，无法达到结肠定位释药的目的。
另外，直肠给药与口服给药相比，使用不方便、患者不易接受等问题。
而口服结肠定位
释药系统直接将药物输送至患处，且药物可以较高浓度分散于整个结肠，从而提高药效或降
低剂量，同时也可减小不良反应，用药方便，顺应性好，对便秘、溃疡性结肠炎、结肠癌、
结肠性寄生虫病等的治疗极有利。
一、结肠的生理解剖及吸收特点
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。
乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极受重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
固体
制剂在结肠中转运时间较长，如胶囊和片剂在结肠中可滞留20～30h，为药物在结肠中的吸收创造了良好的条件。
结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质，但其内容物在结肠内滞留的时间较长，一些药物也可通过被动扩散而吸收。
在结肠处大量的消化酶已失活，丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收提供了一条有效途径。
二、口服结肠释药制剂的设计原理
（一）利用时滞效应设计的OCDDS药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时间约6h的所谓时滞（lag－time）。
根据药物在胃肠道运行的时间效应，利用延迟释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放的释药系统称为时间依赖型结肠定位释药
系统。
例如可在制剂外包一层疏水性或亲水性的溶蚀层，控制溶蚀层辅料的配比和厚度，使
药物进入胃肠道6小时左右释放药物，即可以达到把药物传递到结肠的目的。
采用γ－闪烁技术观察一种特殊胶囊在胃肠的转运情况，发现药物通过小肠的时间较固
定，平均为（224±55）min。
而胃的排空时间和胃中食物的类型、药物微粒的大小有关，变异较大。
如空腹时药物胶囊在胃的排空时间为41±2O）min，在服用标准早餐后药物胶囊在胃的排空时间为（276±147）min，但考虑到结肠较长，对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞控制药物在结肠释放还是可能的[13]。
但必须控制食物的类型，个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以单独利用时滞效应设计口服结肠定位给药有一定难度。
（二）利用胃肠道pH差异而设计的OCDDS通常，消化道内从上到下pH依次升高，胃
的pH为0．9～1．5，小肠为6．0～6．8，在结肠为6．5～7．5。
结肠具有吸收和分泌的功能，使结肠腔内电解质的量和浓度保持稳定，pH维持在7左右，如果采用合适的pH敏感型材料制备给药系统，可以达到结肠定位释药的目的。
因此可以根据胃肠道的pH差异，设计所谓的pH依赖型结肠定位释药系统。
目前pH依赖型结肠定位释药系统主要是通过pH敏感材料包衣的方法实现的。
理想的包衣材料必须在胃液酸性条件下不溶，而在回盲结合部至结肠的近中性或弱碱性
条件下溶解而释放药物。
所以口服结肠定位的体外研究方法一般以0．lmol/L的HCl模拟OCDDS在胃中的情况，pH6·8的磷酸盐缓冲液（PBS）模拟OCDDS在小肠的情况，pH7．2的PBS模拟OCDDS在结肠的情况。
pH依赖型结肠定位释药系统也常常因为胃肠道pH或药物在胃肠道内的运行时间存在个体
差异，而引起定位和释放药物的不稳定。
（三）综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的OCDDS
药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异，但通过小肠的时间相
对稳定，平均约为4h。
另外胃肠的pH除在胃中pH较低外，在小肠和结肠的pH差异较小，由于结肠细菌的作用以及在病理情况下可能出现结肠pH比小肠还低的情况，所以单纯利用时滞效应或pH差异设计的OCDDS难以达到设计的目的，可能出现药物不能到达结肠或药物根本不能释放的情况。
为此，综合时滞效应和pH差异而设计的OCDDS为比较合理的构思。
综合时滞效应和pH值差异而设计的OCDDS克服了单一的时间依赖型或pH依赖型释药统可能受胃排空、pH等生理因素、个体差异的影响，只要求系统在胃的酸性环境中稳定，不释
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