应用QbD的方法解决地塞米松磷酸钠注射液的有关物质问题.docx
《应用QbD的方法解决地塞米松磷酸钠注射液的有关物质问题.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《应用QbD的方法解决地塞米松磷酸钠注射液的有关物质问题.docx（56页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
应用QbD的方法解决地塞米松磷酸钠注射液的有关物质问题
摘要
地塞米松是肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，其磷酸钠注射剂临床上具有广泛应用。
2010年国家对药典进行了升级，升级后的2010版药典要求检测该注射液的有关物质并制定了接受标准。
我公司产品按照原工艺条件，已不能生产出符合新版药典的地塞米松注射液产品，因此需对产品的处方和/或工艺条件进行改进。
但是由于重新注册需要两至三年的时间，停止生产将对病人的需求产生一定的影响。
因此需要在不影响已批准的处方和工艺条件下，对生产工艺进行优化改进，以生产出合格的地塞米松磷酸钠注射液。
本论文应用QbD的理念，从原辅料来源，生产工艺，贮存条件等方面对地塞米松磷酸钠注射液进行了科学与系统的研究，在研究过程中充分考虑了该产品整个生命周期内的质量问题，成功地解决了地塞米松磷酸钠药典升级后的杂质不合格问题。
通过研究发现，原辅料来源，生产工艺，贮存条件等因素对地塞米松磷酸钠注射液中的有关物质有显著影响，尤其生产过程中的药液pH值，药液温度。
在理解了影响产品稳定性的关键工艺参数基础上，通过严格控制这些变异因素，使终产品的有关物质符合新版药典的规定。
此外，通过对地塞米松磷酸钠长期稳定性结果进行研究，提出了地塞米松磷酸钠合适的贮存条件应为阴凉、避光条件。
结果表明地塞米松磷酸钠注射液能够在已批准的生产工艺范围内进行优化，并且使用优化后的工艺生产出的注射剂符合2010年版中国药典的质量标准。
关键词：
地塞米松磷酸钠,注射液,有关物质,稳定性,QbD
StudiesonRelatedSubstanceof
DexamethasoneSodiumPhosphateInjectionUsingQbDApproach
Abstract
Dexamethasoneisacortiadrenalhormonedrugwhichhasbeenwidelyusedintreatmentofdiseasesassociatedwithinflammation,hyper-sensitivity,rheumatoid,and
immune-suppression.In2010,newversionofChinesePharmacopeia（CP）waspublishedinwhichadditionaltestonrelatedsubstancesforDexamethasoneSodiumPhosphateInjectionisrequired.OurproductmanufacturedbyoriginallyapprovedprocesscouldnotmeetacceptancecriteriaagainstnewCPstandards.Thus,formulationand/orprocessofdexamethasonesodiumphosphateshouldbeproperlyoptimized.However,a
post-approvalsupplementforchangeinformulationandprocessneeds2-3yearstoreceiveanapprovalfromSFDA,whichmaycauseanissueonmedicalneedsifsupplyoftheproductisinterrupted.Itisimportantthatoptimizationoftheproductshouldbewithinapprovedrangeofformulationandmanufacturingprocess.
ThisthesisistoexploreanimpactofsourceofAPI,manufacturingprocess,andstorageconditionsforqualityofdexamethasonesodiumphosphateusingQbDapproach.Causeofunacceptablelevelsofrelatedsubstanceswasinvestigatedsystematicallyandscientificallywithconsiderationofproductlife-cycle,sothattherelatedsubstancesoftheproductcanbecontrolledandmetthespecificationpernewChinesepharmacopeia.
ThedetailedstudiesrevealedthatqualityofAPI,manufacturingprocessandstorageconditionshavesignificantimpactonformationofrelatedsubstancesofdexamethasonesodiumphosphateinjection,especiallypHvalueofdrugsolutionanddrugsolutiontemperatureduringmanufacture.Upongoodunderstandingoffactorswhichimpactoncriticalqualityattributes,thesefactorsorvariableswerecontrolledandtheproductqualitywasassured.Moreover,storageconditionsoftheproductwereevaluatedandanewstoragecondition,i.e.,coolstorageconditionwithpreventionfromlighthasbeenproposed.Inconclusion,manufacturingprocessofdexamethasonesodiumphosphateinjectionhasbeenoptimizedwithinapprovedprocesslimitsandthequalityoftheproductmanufacturedbyoptimizedprocesscanmeettheproductspecificationpernewChinesePharmacopeia.
Keywords:
DexamethasoneSodiumPhosphate,Injectables,Stability,QbD.
目录
前言1
第一章文献综述及背景介绍2
1.1激素类药物市场情况介绍2
1.2选题背景3
1.3研究意义4
第二章研究方法5
第三章产品关键质量属性及关键步骤的确定6
3.1产品关键质量属性的确定6
3.2确定影响CQAs的关键步骤6
3.2.1影响地塞米松磷酸钠注射液CQAs的关键步骤的预确定6
3.2.2影响地塞米松磷酸钠注射液CQAs的关键步骤的确认8
第四章实验设计12
4.1原辅料来源研究及试验设计12
4.2地塞米松磷酸钠注射液生产工艺14
4.3地塞米松磷酸钠注射液贮存条件18
第五章实验内容20
5.1原辅料及仪器20
5.2地塞米松磷酸钠注射液的制备20
5.3有关物质检测方法20
5.4地塞米松磷酸钠注射液的稳定性考察21
第六章试验结果和结论24
6.1原料来源研究24
6.2处方辅料对地塞米松磷酸钠注射液有关物质影响的研究26
6.3生产工艺对地塞米松磷酸钠注射液有关物质的影响27
6.4贮存条件对产品质量的影响32
6.5制定原辅料及产品内控质量标准35
第七章工艺验证38
7.1修订后的生产工艺与质量标准38
7.2工艺验证38
7.3小结40
第八章结论42
第九章讨论43
参考文献44
致谢45
III
前言
地塞米松磷酸钠是皮质激素类药物，与众多糖皮质激素一样，在临床上具有非常重要的地位，具有疗效高、副作用小、临床用途广泛等特点。
主要用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病、活动性风湿病、红斑狼疮、严重支气管哮喘、术后呕吐、眼部疾病、关节紊乱等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗，曾被誉为“皮质激素药物之王”。
地塞米松磷酸钠注射液更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品。
近十几年来，临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症，使地塞米松需求量逐年增加，临床应用更为广泛。
目前，地塞米松磷酸钠为国家基本药物，为适应临床使用，使药品易于贮藏、方便运输，临床上地塞米松磷酸钠多以小容量注射剂为常用。
近年来，为提高国家药品质量标准，国家相关部门做了大量的调研工作，并于2010年正式颁布了中国药典2010版。
2010年新药典标准更新了地塞米松磷酸钠注射液的质量标准，明确规定要检测产品的有关物质。
地塞米松磷酸钠注射液中的主要有关物质为地塞米松，杂质I，其它单个杂质。
通过研究发现，地塞米松磷酸钠原料药本身是比较稳定的，但是制成注射液后会水解为地塞米松，杂质I与其它单个杂质也会发生变化，如果地塞米松磷酸钠生产工艺不合理，则不能生产出合格的产品或是在效期内产品即质量发生不合格。
本文在地塞米松磷酸钠整个生命周期内应用QbD（Qualitybydesign）的方法对产品质量发生的变化进行研究，考察影响地塞米松质量属性的有关因素，从原辅料来源、辅料的相容性，工艺过程（如配制温度，调节溶液的pH，以及调节速度），贮存条件等进行研究，发现了影响地塞米松磷酸钠产品质量的主要因素并对其制定控制策略，以保证了市场产品的有效性和安全性，满足了该产品的市场需求，在不影响已批准的处方和工艺条件下生产出了合格的产品。
第一章文献综述及背景介绍
1.1激素类药物市场情况介绍
激素（Hormone，旧时译作“荷尔蒙”）是由人体内分泌腺分泌出的一种化学物质。
它直接进入血液，影响人体的新陈代谢，使组织、器官生长发育，使人体的生理功能发生变化【1】。
激素是调节机体正常活动的重要物质，对动物繁殖、生长发育以及适应内外环境的变化都有重要作用[２]。
激素类药品与抗菌药一样，是临床上使用非常广泛的一类药物，其临床用药历史悠久，如糖皮质激素用药历史达半个多世纪[３]，在治疗人类疾病中起着非常重要的作用。
据统计，目前临床中大约有150-170种原发性疾病和急难顽症[4]，如白血病、慢性肾炎、哮喘、糖尿病、红斑狼疮、骨质增生、更年期综合征、类风湿性关节炎等使用激素治疗。
激素类药物按化学本质可分为氨基酸衍生物类、多肽与蛋白质类、甾体类和脂肪酸衍生物类，它们可以通过天然提取、生物技术和化学合成技术获得。
肽与蛋白质激素通常由人体特殊的腺体合成和分泌，天然提取的激素不但来源困难，而且易受致病菌和病毒污染。
生物技术和化学合成技术使大量生产药用人体激素成为可能。
目前，国内外上市的肽与蛋白质激素药物已达几十种。
激素类药品按功能可分为以下五类：
（1）肾上腺皮质激素类：
促肾上腺皮质激素、糖皮质激素和盐皮质激素；
（2）性激素类：
包括雌激素类、孕激素类、雄激素类、同化激素类、促性腺激素类；（3）甲状腺激素类：
包括促甲状腺激素、甲状腺激素类；（4）胰岛素类：
包括长效胰岛素类、中效胰岛素类和短效胰岛素类；（5）垂体前叶激素类：
包括生长激素类、生产激素类、生长激素释放激素类和促肾上腺激素释放激素类等。
地塞米松又名氛美松、德萨美松等，自从1960年生产出地塞米松磷酸钠以来[5]，
至今已上市的地塞米松衍生物已达12种以上。
经过在临床医学上的长期应用，医学工作者掌握了地塞米松的一些特质。
地塞米松是一种长效糖皮质激素，其作用机理为：
⑴抗炎作用：
本品减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。
能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。
⑵免疫抑制作用：
包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、噬酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。
本品还降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。
肌注地塞米松磷酸钠于1小时达血药峰浓度。
地塞米松磷酸钠血浆蛋白结合率较其他皮质激素类药物低。
地塞米松磷酸钠注射液为国内已上市多年的品种，临床应用广泛。
其分子式如下：
由于注射剂起效迅速，因此临床使用非常普遍。
1.2选题背景
2010年新版中国药典发布，在新版中国药典中将地塞米松磷酸钠注射液质量标
准进行了升级，升级后的中国药典2010版与2005版药典对比见表1-1，从表中可以看出，2010版地塞米松磷酸钠注射液与2005版相比增加了有关物质的要求。
按照地塞米松磷酸钠注射液原工艺生产已不能生产出合格产品，因此有必要对地塞米松磷酸钠注射生产工艺等进行研究,以确保在目前的注册工艺条件下能成功生产出达到目标质量的产品，并确保产品在整个生命周期内均是稳定合格的。
表1-1：
中国药典2010版与2005版地塞米松磷酸钠注射液质量标准的对比
项目中国药典2005中国药典2010版
性状无色澄明液体无色的澄明液体
鉴别（HPLC）
供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致
供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致
pH值7.0-8.57.0~8.5
地塞米松N/A≤0.5%
杂质IN/A≤1.0%
其他单个杂质N/A≤0.5%
杂质I与其他杂质总
和
细菌内毒素
（EU/mg）
N/A≤2.0%
＜1.2＜1.2
可见异物应符合规定应符合规定
装量应符合规定应符合规定
无菌应符合规定应符合规定
不溶性微粒应符合规定应符合规定
含量（标示量%）
90.0~110.0
90.0~110.0
保存条件
遮光，密闭保存
遮光，密闭保存
1.3研究意义
地塞米松磷酸钠注射液为国内已上市临床常用的化学药品注射剂，临床需求量大且需求稳定，也是我公司的主要品种之一，重新注册需要2-3年的时间，因此在注册工艺范围内进行研究，以期能生产出符合新版药典规定的产品对医药市场的需求及患者的利益均具有重大意义。
第二章研究方法
应用QbD的方法来解决地塞米松磷酸钠注射液药典升级后的杂质问题，其流程如下：
确定产品的关键质量属性（CQAs）
确定影响CQAs的关键步骤
评估关键步骤的关键参数（CPPs）
制定控制策略
图2-1地塞米松磷酸钠研究方法流程图
第三章产品关键质量属性及关键步骤的确定
3.1产品关键质量属性的确定
从表1-1可以看出，2010版药典地塞米松磷酸钠注射液与2005版相比增加了有关物质的要求，因此围绕该产品的关键质量属性有关物质开展研究。
表3-1地塞米松磷酸钠关键质量属性（CQAs）
项目地塞米松磷酸钠关键质量属性要求
地塞米松≤0.5%
杂质I≤1.0%
其他单个杂质≤0.5%
杂质I与其他杂质总和≤2.0%
3.2确定影响CQAs的关键步骤
3.2.1影响地塞米松磷酸钠注射液CQAs的关键步骤的预确定
将地塞米松磷酸钠注射中所有步骤列出，逐一进行风险评估，以评价各步骤对药品关键质量属性—有关物质的影响程度。
评价结果和相应依据以概述的形式进行描述。
每个步骤均根据风险被分为高、中、低三个级别。
高风险的步骤应确保进一步研究，而低风险步骤则无需进一步研究。
中度风险在现有知识的基础上被认为是可以接受的。
为降低风险，可能还需要对中度风险做进一步研究。
该风险分级系统运用于整个药品开发过程上。
表3-2相对风险分别系统概览
低广泛接受的风险，无需进一步研究
中风险可接受。
可能需要进一步研究以降低风险
高风险不可接受，需要进一步研究以降低风险
为评估影响地塞米松磷酸钠注射关键质量属性（有关物质）的影响步骤，我们从人、机、料、法、环、测6个方面进行评估。
表3-3地塞米松磷酸钠注射液影响CQAs的关键步骤评估表
主项目子项目风险程度说明
人员人员操作低人员按照操作法进行操作，对成品关键质量属性的影响小。
机设备低设备按照SOP的要求配备，并经过确认和验证，符
合要求，对成品关键质量属性的影响小。
设施低设备经过确认和验证，符合要求，对成品关键质量属
性影响小。
物料原料高原料来源不同，杂质谱及杂质量均不同，对成品关键
质量属性影响大。
辅料中本产品开发早，尽管研发时对原料辅料的相容性做过
简单的研究，但当时因成品无有关物质的要求，且含量等其它指标相对较宽，未研究对有关物质的影响，因此从原理上讲，辅料对有成品的有关物质可能有一定的影响。
法生产工艺高因地塞米松磷酸钠在水中易水解为地塞米松，因此生
产工艺对成品关键质量属性有较大的影响。
分析方法低分析方法为药典方法，经过验证，对成品关键质量属
性影响小。
贮存条件高地塞米松磷酸钠在水中的水解速度与温度有关，温度
越高，水解越快，因此贮存条件对成品关键质量属性影响较大。
环境操作环境低操作环境为18-26℃，由空调进行控制，可变的范围
也较小，对成品关键质量属性影响较小。
测计量检测低所用计量检测仪器均经过校正，符合要求，对成品关
键质量属性影响小。
由以上分析可知：
原料、生产工艺、贮存条件为影响地塞米松磷酸钠注射液关键质量属性（有关物质）的主要步骤，而辅料对该产品关键质量属性有中度的影响。
因此应逐一进行研究。
3.2.2影响地塞米松磷酸钠注射液CQAs的关键步骤的确认
3.2.2.1影响地塞米松磷酸钠注射液CQAs的关键步骤确认一：
为确认影响地塞米松磷酸钠注射液CQAs的关键步骤，我们购买了不同厂家的效
期内符合2005版的地塞米松磷酸钠注射液进行质量对比，以分析市场上同类产品的质量情况，并初步确定影响因素。
表3-4不同厂家地塞米松磷酸钠注射液检测结果
杂质I与其它
生产厂家
地塞米松（%）
≤0.5
杂质（I%）
≤1.0
其它单个最大杂
质（%）≤0.5
单个杂质总和（%）≤2.0
A厂家0.55未检出0.72.2
B厂家0.330.0130.491.5
C厂家0.51未检出0.461.6
D厂家0.500.320.441.9
本公司（原辅料来源1）0.47未检出0.471.29
本公司（原辅料来源2）0.660.010.521.35
从表中可以看出，不同厂家的地塞米松磷酸钠产品质量不同，五个生产厂家，6批效期内的产品仅有两批为合格，其它均不合格。
从结果及图谱杂质峰的结果推测：
A厂家，C厂家与我公司的地塞米松磷酸钠（原辅料来源1）基本一致，但也存在着我公司产品合格或其它产品不合格的现象，说明生产工艺对该产品关键质量属性（有关物质）是有影响的；而其它两厂家的结果与我公司的地塞米松磷酸钠（原辅料来源2）基本一致，说明不同的原辅料来源对产品的质量有一定的影响。
而从地塞米松的检测值看，B厂家的地塞米松磷酸钠注射液中的地塞米松含量较低，而其它厂家的地塞米松含量较高，说明不同的工艺对产品质量是有影响的，但也有可能是原料及辅料的影响。
3.2.2.2影响地塞米松磷酸钠注射液CQAs的关键步骤确认二：
由于中2005版药典对地塞米松磷酸钠原料药有关物质有要求，2010版药典仅对
地原料药的水份进行了修订：
由原先的16%降低为15%，其它没有发生变化，其修改前后的对比如下表：
表3-5中国药典2005版与2010版对地塞米松磷酸钠原料的标准要求
项目中国药典2005中国药典2010
白色至微黄色粉末；无臭，
性状
味微苦；有引湿性。
白色至微黄色粉末；无臭，味微苦；有引湿性。
鉴别应符合规定应符合规定
比旋度+72º至+80º+72º至+80º
碱度（pH）7.5～10.57.5～10.5
溶液澄清度与颜色应符合规定应符合规定
游离磷酸盐应符合规定应符合规定
地塞米松≤0.5≤0.5
其他单个杂质≤0.5≤0.5
其他总杂质≤2.0≤2.0
甲醇≤0.3≤0.3
乙醇≤0.5≤0.5
丙酮≤0.5≤0.5
水份（%）16.0≤15.0
含量（按无水、无溶剂物计算）（%）97.0～102.097.0～102.0
贮存遮光，密闭保存遮光，密闭保存
为确认地塞米松磷酸钠原料是否对成品的有关物质有影响，分析了表3-4中的一批成品（原辅料来源1）的原料地塞米松磷酸钠的有关物质情况，其对比情况如下：
表3-6地塞米松磷酸钠原料和成品中的杂质对比表
生产厂家
地塞米松（%）
≤0.5
其它单个杂质
（%）≤0.5
其它总杂质
（%）≤2.0
杂质I
（%）≤0.5
杂质I与其它杂质总和（%）
≤2.0
原料
0.05
0.25
0.77————
成品
0.47
0.47
——未检出1.29
从以上表格中可以看出，原料中的地塞米松原有含量为0.05%，而相对应的制剂成品的地塞米松杂质比原料中同一杂质增大了近50倍；其它单个杂质也增大约一倍，说明生产工艺对产品质量影响较大。
另一方面，由于本批产品生产已7.5个月，储存过程也可能会导致杂质的产生。
3.2.2.3影响地塞米松磷酸钠注射液CQAs的关键步骤确认三：
为考察贮存条件对该产品CQAs的影响情况，我们把现有产品在40±2℃，75%+5%的条件下加速考察两个月。
在试验时为考察杂质I是否与注射剂的生产工艺有关，我们使用了原辅料来源1的原料。
表3-6地塞米松磷酸钠加速稳定性试验结果
有关物质
起始点
1个月
2个月
地塞米松
杂质I
0.49
未检出
0.55
未检出
0.65
未检出
其他单个杂质
0.49
0.54
0.60
杂质I与其他杂质总和
1.8
1.
升级会员 