本科毕业论文利用串联反应合成吡咯并香豆素衍生物论文.docx

本科毕业论文利用串联反应合成吡咯并香豆素衍生物论文.docx

《本科毕业论文利用串联反应合成吡咯并香豆素衍生物论文.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《本科毕业论文利用串联反应合成吡咯并香豆素衍生物论文.docx（26页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

本科毕业论文利用串联反应合成吡咯并香豆素衍生物论文

重庆大学本科学生毕业设计（论文）

利用串联反应合成吡咯并香豆素衍生物

学生

学号：

指导教师：

专业：

化学工程与工艺

重庆大学化学化工学院

2013年6月

GraduationDesign（Thesis）ofChongqingUniversity

SynthesisofPyrrolocoumarinDerivativesviaTandemreaction

Undergraduate:

Supervisor:

Major:

ChemicalEngineeringandTechnology

SchoolofChemistryandChemicalEngineering

ChongqingUniversity

June2013

目录

目录

摘要I

AbstractII

1前言1

1.1香豆素简介1

1.1.1香豆素的主要合成方法1

1.1.2香豆素的主要药理作用简介3

1.2串联反应简介4

1.2.1串联反应定义4

1.2.2串联反应机理简介5

1.3本论文的立题意义7

2实验部分10

2.1原料合成11

2.2偶联反应条件的筛选12

2.3吡咯并香豆素衍生物的合成17

3致谢24

摘要

香豆素类化合物是最常见的杂环结构之一，其作为一种广泛普遍的结构骨架化合物，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物中，香豆素类化合物具有良好的生物活性和药理作用，因此成为了科学家的研究重点。

此外过渡金属催化的交叉偶联反应是形成碳-碳键、碳-杂键等化学键最重要的方法之一。

该方法通常是以卤代物或三氟甲磺酸酯作为亲电试剂，和各种有机金属试剂在过渡金属催化剂的作用下发生偶联。

经过三十多年的发展，过渡金属催化的交叉偶联反应已经被广泛应用于天然产物和药物合成，功能材料的制备等领域。

本论文的主要研究目标是利用多样性导向的有机串联反应合成策略，构建吡咯并香豆素类化合物骨架，开展对它们的有机合成方法学的研究。

1）以4-羟基香豆素为原料，通过经卤化、酯化和偶联反应制得3-溴-4-炔基香豆素；

2）以3-溴-4-炔基香豆素与胺为原料，通过胺化——环化串联反应成功构建吡咯并香豆素类化合物骨架

关键词：

串联反应；香豆素；偶联反应。

Abstract

Coumarinisoneofthemostcommonheterocyclicstructureasthestructureoftheskeletonofageneralbroad,widelypresentinmanysignificantbiologicalactivityofnaturalproductsanddrugmolecules.Inaddition,transitionmetal-catalyzedcross-couplingreactionisoneofthechemicalbondsofthemostimportantmethodofformationofcarbon-carbonbonds,carbon-miscellaneouskey.Thismethodisusuallyhalidesortriflateestercouplingasanucleophile,andavarietyoforganometallicreagentsintheroleoftransitionmetalcatalysts.After30yearsofdevelopment,transitionmetalcatalyzedcross-couplingreactionhasbeenwidelyusedinthefieldofnaturalproductsanddrugsynthesis,functionalmaterialspreparation.

Themaingoalofthispaperistheuseofdiversity-orientedstrategyforthesynthesisoforganictandemreaction,buildtheskeletonofcoumarinandrelatedcycliccompounds,tocarryoutresearchonorganicsynthesismethodstolearn.

Keywords:

tandemreaction;coumarin;cross-couplingreaction

1前言

1.1香豆素的简介

香豆素类化合物是最常见的杂环结构之一，其作为一种广泛普遍的结构骨架化合物，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物中，香豆素类化合物具有良好的生物活性和药理作用。

香豆素[1]又称邻羟基肉桂酸或者是被称为１，２－苯并吡喃酮，香豆素类化合物广泛分布于植物界中，香豆素类化合物广泛存在于瑞香科、伞形科菊科、茄科、豆科、芸香科、等高等植物中。

香豆素类化合物具有品种多、来源广、相对分子量小、合成较简单、生物利用度高等优点，因此近年来已成为国内外许多药学工作者的研究重点。

香豆素类化合物的生物活性良好，而且其具有很高的药用价值。

比如香豆素类化合物在抗炎降温镇痛、抗衰老、治疗HIV等方面都起到了良好的作用。

1.1.1香豆素的主要合成方法

香豆素具有良好的药理作用和较高的利用价值，因此化学家不断努力开发基于香豆素骨架的新型结构及其全新的合成方法。

传统合成香豆素衍生物可以通过Perkin、Knovega、Witting等反应实现，但由于传统方法合成香豆素要使用大量的酸做为催化剂，存在污染严重，难以重复利用，后处理过程复杂等缺点，所以下面本文重点介绍一下合成香豆素的新方法。

微波法合成香豆素

从80年代开始，在有机合成领域，利用微波辐射技术[2]合成具有生物活性和药理作用的化合物就得到了广泛的应用，而且取得了十分大的进展，而且前景非常的广阔。

在微波辐射的下的有机化合物的合成和传统的方法合成有机化合物相比有很多的优点，比如在微波辐射的下的有机合成反应速率的加热速率要比传统加热的速率要快很多，而且骑实验操作更简单，实验产物的产率和纯度明显提高。

在微波辐射的下的有机化合物的合成的反应时间由传统加热方法的几小时缩短到现在的几分钟，而且对环境污染小，后续处理方便，是一种绿色高效的合成方法。

在香豆素的合成过程中，Pas等利用CuPy2C12做催化剂采用微波法，催化乙酰乙酸乙酯与苯酚反应，让他们发生Pahenman反应。

该实验总的来说有以下两种实验反应方法：

第一种实验方法是在无溶剂状态下，反应的时间是12～15min，通过用乙酰乙酸乙酯与苯酚以及其取代物在微波辐射的条件下发生反应，反应结果为各种取代的香豆素的收率在65到93%之间。

第二种实验方法是在乙腈回流和微波辐射的条件下，反应的总时间为40min，通过用乙酰乙酸乙酯和苯酚以及其取代物发生反应，反应结果是产物的产率达到了70到90%，这个收率在其他方法合成该化合物是很少的。

更可贵的是这个方法可以在在没有溶剂的情况下，只要经过微波辐射和简单的加热就可以利用原料合成得到到相应的香豆素类产物，这个反应十分的简单、高效。

从上文中提到的两种实验方法对比可以看出，利用微波法合成香豆素类化合物时，反应时溶剂对反应的影响不是很大，甚至在没有没有溶剂的情况下也可以完成可以在不使用溶剂的条件下完成反应，反应条件更简单，而且收率更高。

利用离子液体法合成香豆素

离子液体[3]的定义是由有机阳离子和无机或有机阴离子构成的在室温或近室温下呈液态的盐类化合物。

离子液体在分离过程、化学反应、电化学中有着广泛的应用，离子液体常被认为是绿色溶剂和催化剂，其前景十分的被科学家看好。

MarersK.Patker等通过用离子液体[anemo]Cl2AElCl3为催化剂用乙酰乙酸乙酯和苯酚衍生物为原料，催化合成香豆素衍生物的反应。

反应在离子液体下进行，不仅具备反应时间短，反应产物的收率高，而且反应条件温和，反应产物的提纯简单等优点。

比如在离子液体下进行，利用乙酰乙酸乙酯和间苯二酚为原料，在35°C下反应，反应时间只需要10h，就可以得到95%的产率。

MabsheriPomatder等通过利用苯酚衍生物和乙酰乙酸乙酯为原料，在中性的离子液体[anemo]PF6和[anemo]BF4为催化剂的条件下，催化合成香豆素。

比如在30°C下，利用间苯二酚和乙酰乙酸乙酯为原料，反应时间为35min，就可分别获得95%和91%的产率。

离子液体[anemo]PF6,和[anemo]BF4与[anemo]Cl3AlCl3。

相比有很多的优点，比如显著的优点就是是产物易于回收，而且反应的时间短，产物的收率高，原料可重复利用，最后经过简单的减压蒸馏就可回收离子液体，节约能源，是一种绿色高效的方法。

利用催化法合成香豆素

在香豆素类化合物的合成研究中，新型催化剂[4]的研究与探索一直受到了科学家的广泛关注，而且现在已成为了热点研究方向。

谢小杰等为了通过在催化的条件下，将间苯二酚与乙酰乙酸乙酯合成7-羟基-4-甲基香豆素。

而制备了SO42-/Fe2O3SO42-/ZrO2、SO42-/TO2等几种固体超强酸催化剂，通过实验比较发现这几种催化剂都有较高的催化活性，但是其中的SO42-/ZrO2这种催化剂的催化性能明显要优于其它的几种催化剂，固体超强酸SO42-/ZrO2的优点是产物的收率高、反应时间短、后续处理简便、使用寿命长、对环境的污染小。

但是固体超强酸SO42-/ZrO2也有显著的缺点，SO42-/ZrO2的催化作用虽然很好，但是容易失活，所以现在对SO42-/ZrO2改性，并能更好的用于香豆素的合成中就受到人们关注。

Damorhiy等实验条件为一氧化碳气体（一个标准大气压）存在的情况下,利用催化反应，将内炔烃与邻碘苯酚和一氧化碳（一个标准大气压）反应，反应产物为一系列的香豆素类化合物。

但这个反应和以往的炔碳基化反应有很大的区别，因为这个反应不仅反应产物的收率高、反应条件温和，反应时间短。

并且不论是取代的邻碘苯酚、还是取代的内炔烃都能反应合成生物活性的、带有多功能基团的香豆素。

而且反应时间只需要24小时，但是产物的收率就能达到60到70%。

这种方法将成为合成3’，4’，6’，7-位取代香豆素的一个很好的选择。

1.1.2香豆素的主要药理作用简介

香豆素类化合物的生理活性多种多样，药用价值也非常高，近年来已成为国内外医学研究者的研究重点，香豆素的主要药理作用可以从以下几个方面看出：

抗炎降温镇痛作用

经研究发现香豆素类化合物对抗炎降温镇痛有良好的作用。

实验表明，香豆素类化合物可作为抗凝剂，抑制抗炎降温镇痛，对治疗抗炎降温镇痛有良好的作用，但是该实验还处于起步阶段，其的作用机理还不清楚，还有待于更一步研究。

对心血管系统作用

经研究发现香豆素类化合物对心血管系统有良好的作用。

实验表明，香豆素类化合物可作为抗凝剂，对心血管系统有良好的作用，通过实验组和对照组的比较，发现喂养香豆素类化合物的小白鼠的胰岛素的水平明显降低，而没有为香豆素类化合物的小白鼠的血糖则明显偏高，这说明香豆素类化合物可以降低血糖，对心血管系统有明显的作用，但是该实验还处于起步阶段，其的作用机理还不清楚，还有待于更一步研究。

抗肿瘤作用

经研究发现香豆素类化合物对抗肿瘤有良好的作用。

实验表明，香豆素类化合物可作为抗凝剂，抑制肿瘤的生长和迁移，对治疗肿瘤有良好的作用，但是该实验还处于起步阶段，其的作用机理还不清楚，还有待于更一步研究。

杀菌作用

8-羟基香豆素是一种新型高效、低毒的杀菌剂，因性能稳定安全低毒而被广泛使用。

它可以用于药物中间体，是氯磺喹啉，双碘喹啉等的原料。

其硫酸盐和铜盐络合物是良好的杀菌剂，杀虫剂，也是蔬菜，水果等抗病虫害的喷洒剂。

总之，香豆素类药物的作用是抑制凝血因子在肝脏的合成。

香豆素类化合物具有良好的药用价值和生物活性，而且取材方面，合成方法相对简单，所以成为了医学研究者的重点研究对象，而且也是今后的重点研究领域，我们相信在不远的将来，香豆素类化合物一定会成为人们日常生活中不可或缺的药品的。

简单介绍

香豆素分为简单香豆素类、呋哺香豆素类、吡喃香豆素类、异香豆素类和其他香豆素类。

香豆素类化合物广泛分布于高等植物中，尤其以芸香科和伞形科为多，少数发现于动物和微生物中（在植物体内，它们往往以游离状态或与糖结合成苷的形式存在）。

香豆素类化合物的性质。

香豆素类化合物可与碱反应：

香豆素类及其苷因分子中具有内酯环，在热稀碱溶液中内酯环可以开环生成顺邻羟基桂皮酸盐，加酸又可重新闭环成为原来的内酯。

但长时间在碱中放置或UV光照射，则可转变为稳定的反邻羟基桂皮酸盐，再加酸就不能环合成内酯环；

香豆素类化合物的显色反应：

.异羟肟酸铁反应由于香豆素类具有内酯环，在碱性条件下可开环，与盐酸羟胺缩合成异羟肟酸，然后再在酸性条件下与三价铁离子络合成盐而显红色。

1.2串联反应简介

1.2.1串联反应定义

许多复杂分子的合成经常需要多步完成，其中涉及繁琐的分离和提纯。

从经济和环保的角度来看，有必要减少反应步骤，我们采用的办法就是最大化地避免中间体的分离与提纯，就是通常所说的串联反应，串联反应不是在一个反应器内简单地接连进行二步独立反应，而是第一反应生成的活泼中间体接着进行第二步、第三步的反应。

串联反应[11]的定义是：

在有机反应中，初始产物的结构特性使之在该反应条件下有利于进一步的转化。

当然，在第一个反应完成之前，第二个反应是不可能发生的。

由上文中提到的串联反应的定义可知，串联反应有很多的优点，下面我们就仔细的来说明一下串联反应在有机合成中的应用，及其在有机合成中的地位，以及串联反应的各种优点：

比如近年来，串联反应已经得到了很大的发展，一般而言，串联反应是指由两个或多个组份参与的连续多步化学反应，能够同时引入多个不同基团，不仅具有高“原子经济性”，而且具有高“反应过程经济性”。

与传统的多步合成相比，串联反应具有以下主要优点：

（1）键形成效率高——一步操作完成多个反应，形成多个共价键，而不用分离中间体和改变反应条件；

（2）在缩短合成步骤的同时废物的产生以及劳动力的付出也减少到最小；（3）允许由简单易得的原料出发快速构建分子的多样性和复杂性。

因而串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为我们提供了一条高效快速构建多官能团化、结构多样化的类天然小分子化合物库的优良途径。

串联反应在合成具有较复杂结构的环状化合物中的应用极为广泛。

按照串联反应的引发机制及典型特征，将其分为：

串联加成反应、串联取代反应、串联环化反应和串联重排反应。

1.2.2串联反应机理简介

串联加成反应

Kataoka[12]把BF3ETO2作为Lewis酸催化剂对反应进行催化反应，醛与1-（2-甲基硒苯基）-2-炔酮

（1）发生串联加成反应，反应时间为20min，生成了中间体2，经过去甲基化后得到产物3，最后产物的收率在60%至74%，该方法比传统的其他方法合成化合物3都要简洁，为这类具有潜在生物活性的化合物的合成提供了一条新的快捷的方法。

最后产物的收率在60%至74%，该方法比传统的其他方法合成化合物3都要简洁，为这类具有潜在生物活性的化合物的合成提供了一条新的快捷的方法。

串联加成反应原理1如图1-1所示：

图1-1串联加成反应

化合物4与硝基烯烃在一定的反应可条件下可以反应生成化合物8[16]，但其中的关键是，生成的中间产物5和6的结构异构体，产物6通过在特定的条件下生成中间产物7，中间产物7再经过脱水，还原，环化就可以得到最后的产物化合物8.串联加成反应原理2如图1-2所示：

图1-2串联加成反应

串联取代、环化反应

传统上的方法是通过Ritter反应，其以取代的苯乙烯或苄基原醇作为碳正离子源，合成3,4-二氢异喹啉的方法。

Skov[14]等则是通过酸催化芳香化合物的烷基化，从而形成所需的碳正离子，随后其亲电进攻相应的腈，反应生成的亚胺碳正离子中间体，最后通过关环即得到3,4-二氢异喹啉。

串联取代反应原理如图1-3所示：

图1-3串联取代反应

串联重排反应

可能是由于它们各自与其的氮杂烯体和二硫杂硫烯存在平衡体，所以含硫三氮杂戊环和二氮杂戊环的化合物很容易发生重排，。

但是硫三氮杂戊烷化合物和硫二氮杂戊烷化合物在反应器中发生反应（反应条件一定），但是结果却没有得到预期产物，而是得到了另一种化合物，由产物可以推出该过程经历两次Cornforth重排反应[18]。

串联重排反应原理如图1-4所示：

图1-4串联重排反应

1.3本论文的立题意义

香豆素类化合物是最常见的杂环结构之一，其作为一种广泛普遍的结构骨架化合物，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物中，香豆素类化合物具有良好的生物活性和药理作用，因此成为了科学家的研究重点。

。

此外过渡金属催化的交叉偶联反应是形成碳-碳键、碳-杂键等化学键最重要的方法之一。

该方法通常是以卤代物或三氟甲磺酸酯作为亲电试剂，和各种有机金属试剂在过渡金属催化剂的作用下发生偶联。

经过三十多年的发展，过渡金属催化的交叉偶联反应已经被广泛应用于天然产物和药物合成，功能材料的制备等领域。

但是传统的方法有耗能高、反应时间长、产物的收率低、反应过程复杂，而且后续处理麻烦的缺点，然而串联反应就能很好的解决这些问题。

因为近年来，串联反应已经得到了很大的发展，一般而言，串联反应是指由两个或多个组份参与的连续多步化学反应，能够同时引入多个不同基团，不仅具有高“原子经济性”，而且具有高“反应过程经济性”。

而且从上文中可以看出串联反应在有机合成有许多的优点，与传统的多步合成相比，串联反应具有以下主要优点：

（1）键形成效率高——一步操作完成多个反应，形成多个共价键，而不用分离中间体和改变反应条件；

（2）在缩短合成步骤的同时废物的产生以及劳动力的付出也减少到最小；（3）允许由简单易得的原料出发快速构建分子的多样性和复杂性。

所以串联反应合成香豆素类化合物将为这类化合物的合成提供一条高效、清洁的途径。

我们设想通过3-溴4-炔基香豆素和炔在金属催化下，偶联-环化串联反应制备吡咯并香豆素衍生物，可以分为以下三步：

1）以4-羟基香豆素为原料，通过经卤化、酯化和偶联反应制得3-溴-4-炔基香豆素（如图1-5所示）；

2）以3-溴-4-炔基香豆素与炔烃为原料，进行偶联反应，并筛选出最佳的偶联反应条件（如图1-6所示）；

3）对偶联产物还原及环化生成香豆素并吡咯衍生物，并进行底物的拓展开发（如图1-7所示）。

图1-5原料的合成

图1-6偶联反应

图1-7串联反应合成香豆素化合物

2实验部分

实验通则：

实验过程中经常会需要将旋干的固体进行过柱分离。

过柱分离前，首先需要搭建硅胶柱。

搭建硅胶柱，首先要将玻璃柱中用漏斗加入约一半高度的柱层析硅胶，再加入比硅胶柱高约10㎝的石油醚，用循环水式真空泵上的抽滤管在玻璃柱下方的管口抽石油醚，使得石油醚完全淹没玻璃柱中的柱层析硅胶。

将柱层析硅胶中残留的一些较大的气泡用不断敲击玻璃柱的方法敲击出来，再将玻璃柱中的石油醚抽至和硅胶齐平即可留着备用。

实验器材

FA2004分析电子天平（重庆江北电器厂），DHG-9070A电热恒温鼓风干燥箱（上海数字实验设备有限公司），旋转蒸发器RE-5299（上海数字实验设备有限公司），SH2-D循环水式真空泵（重庆市川东仪器有限责任公司），SZCL-39型数显智能控温磁力搅拌器（重庆市川东仪器有限责任公司），手提式紫外分析仪（重庆市川东仪器有限责任公司），ZXZ-2D型旋片式真空泵（重庆市川东仪器有限责任公司），氮气减压仪（重庆精密科学仪器有限公司物理光学仪器厂），BCD-1967KD冰箱（重庆精密科学仪器有限公司物理光学仪器厂）。

JYT-5架盘药物天平（重庆医用激光仪器厂）；SZCL-A型恒温磁力搅拌电热套（重庆市川东仪器有限责任公司）；自耦调压变压器（湖北江北电器厂）；ZX-4型旋片式真空油泵（南京真空泵厂）；；红外光谱仪；干燥器；YHG-500型远红外快速恒温干燥箱（上海博泰实验设备有限公司），容声冰箱，WRS-1B数字熔点仪（上海精密科学仪器有限公司物理光学仪器厂）等。

实验试剂

二氯甲烷（DCM）（重庆市关西化工有限公司），乙酸乙酯（EtAc）（重庆山城化工有限公司），乙醇（EtOH）（重庆市化学试剂制造三厂），甲醇（CH3OH）（四川省伟达化工有限公司），石油醚（PE）（四川省伟达化工有限公司），蒸馏水（H2O）（实验室自制），以及其他固液相试剂。

试剂：

邻氯苯酚（西南医药集团化学试剂有限公司）；硫代氨基脲（西南医药集团化学试剂有限公司））；间氯苯酚（3-chlorophenol，99%,美国进口）；乙腈（天津市博迪化工有限公司）；二氯亚砜（西南医药集团化学试剂有限公司）；氯乙酸（西南医药集团化学试剂有限公司）；三氯氧磷（西南医药集团化学试剂有限公司）；二甲基甲酰胺（西南医药集团化学试剂有限公司）；无水乙醇（四川省伟达化工有限公司）；冰醋酸（重庆市中天如日化工有限责任公司）；硫氰酸钾（四川省伟达化工有限公司））；盐酸（重庆市川东化学试剂厂）；氢氧化钠（（西南医药集团化学试剂有限公司）；变色硅胶（西南医药集团化学试剂有限公司）；pH试纸（西南医药集团化学试剂有限公司）；定性滤纸（重庆亨达纸业有限公司）；无水氯化钙（重庆市市化学试剂厂）等，所用试剂均为市售分析纯或化学纯。

实验内容

2.1原料合成

以香豆素作为原料，合成3-溴-4-炔基香豆素（如图2-1所示），再用3-溴-4-炔基香豆素合成3-溴-4-三氟甲磺酸酯香豆素（如图2-2所示）（3-bromo-4-trifloxycoumarin）。

操作步骤：

将3mmol的高氯酸镁（669mg）和10mmol的4-羟基香豆素，溶于装有60mL的乙腈的试管中，振荡3分钟，静置，再向试管该溶液中加入1.957g的NBS（大概是11mmol）。

在室温的条件下，用搅拌器搅拌一小时，然后再做TLC检测。

等到反应完全结束后，向试管中加入50mL的蒸馏水，再用100mL乙酸乙酯萃取两次，萃取结束后，试管的有机层用饱和的食盐水洗涤一次，再进行分液，用无水硫酸钠把有机相干燥20min。

最后旋蒸除去溶剂得粗产物3-溴-4-羟基香豆素（不用提纯直接投入下一步使用）。

图2.1以香豆素为原料制取3-溴-4羟基香豆素

将上述得到的3-溴-4-羟基香豆素和三乙胺（2.03g,20mmol）溶于装有50mL二氯甲烷的烧杯中，向该溶液中加入分批加入对甲苯磺酰氯（2.09g,11mmol）。

在冰水浴下振荡3分钟，静置，再向试管该溶液中加入13mmol的三氟甲磺酸酐（3.67g）。

在室温的条件下，用搅拌器搅拌一小时，然后再做TLC检测。

等到反应完全结束后，向试管中加入50mL的蒸馏水，再用100mL乙酸乙酯萃取两次，萃取结束后，试管的有机层用饱和的食盐水洗涤一次，再进行分液，用无水硫酸钠把有机相干燥20min通过柱层析分离得到产物3-溴-4-三氟甲磺酸酯香豆素2.67g，收率72%。

1HNMR（400MHz,CDCl3）δ7.47-7.42（m,2H）,7.76-7.69（m,2H）.13CNMR（100